藥物性肝炎的診斷、治療研究進(jìn)展

王妮，劉凱歌

(西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710000)

肝臟因其對(duì)藥物的代謝功能使其成為最易出現(xiàn)藥物損害的器官，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，至少有500-1000 種藥物可導(dǎo)致肝損，幾乎涵蓋了各系統(tǒng)常見的藥物，其中最常見的是抗結(jié)核藥?？菇Y(jié)核藥物導(dǎo)致DILI 的發(fā)生率在全球范圍為2%~30%，其中我國(guó)約為8%~30%。眾多抗結(jié)核藥物中INH、RFP、PZA、PAS 出現(xiàn)DILI 的概率可高達(dá)17.2%~25.O%，而EMB 的發(fā)生率較低。這些藥物所致的DILI 可表現(xiàn)為多種類型，其中以急性肝損傷為主，約為90%以上，極個(gè)別患者則發(fā)生暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭[1]。同時(shí)有研究表明不同時(shí)期DILI 的發(fā)生率不同，強(qiáng)化期(3 個(gè)月)多種藥物聯(lián)合治療，毒性作用大，肝損程度嚴(yán)重，可達(dá)83.3%，鞏固期(9 個(gè)月)為16.7%[2]。而這些肝損情況在我國(guó)出現(xiàn)的平均時(shí)間為52.5d，國(guó)外則為20d，持續(xù)14d[3-4]。

近年來，中藥導(dǎo)致DILI 引起大家的關(guān)注，有學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生率正以146.7%的速度遞增[5]。但亦有研究認(rèn)為臨床醫(yī)師對(duì)中藥副作用較以往重視，增加了相關(guān)病例的報(bào)道，故造成中藥引起DILI 飛速增加的感覺[6]。其引起DILI 的機(jī)制尚不明確，可能與諸多因素有關(guān)，包括種類、農(nóng)藥污染、制作工藝、使用劑量、個(gè)人體質(zhì)等[7]。吳欣等在西藥與中藥導(dǎo)致DILI 的研究中認(rèn)為兩者在年齡大小、臨床分型、病程的急慢、肝酶數(shù)值等方面差別不大，不同處在于過敏反應(yīng)多出現(xiàn)在西藥，而高膽紅素血癥多出現(xiàn)在中藥[8]。但對(duì)于同一藥物導(dǎo)致DILI 卻存在明顯的年齡差別，DILI 發(fā)生在低齡兒童比高齡兒童嚴(yán)重，且預(yù)后差[9]，考慮低齡兒童肝功尚未發(fā)育完善所致。老年人亦比青年患DILI 嚴(yán)重，考慮老年人肝功衰退導(dǎo)致。最新研究則表明中藥引的藥物性肝炎比西藥引起的更嚴(yán)重[10]，故臨床醫(yī)師應(yīng)積極重視中藥導(dǎo)致的DILI。

目前診斷DILI 的標(biāo)準(zhǔn)包括：用藥與臨床表現(xiàn)出現(xiàn)的順序、除外其它病因(如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、阻塞性黃疸等)、肝外癥狀(如出疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少)、有意或無意再用藥出現(xiàn)癥狀、所用藥有致藥物性肝炎報(bào)告[11]。DILI 的臨床表現(xiàn)方面呈多樣性且無特異性，輕度可表現(xiàn)為無癥狀性肝酶升高，中度為肝炎樣表現(xiàn)，重度表現(xiàn)為肝衰竭[12]。輔助檢查方面既往指標(biāo)主要有AST、ALT、ALP、TBiL、DBiL，近年來隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了一些新的生物標(biāo)志物，如卟啉、mAST、HMGB1、keratin-18(cc)、keratin-18(FL)、miR-122、miR-192、GLDH、線粒體DNA、HLA 基因多態(tài)性等，但臨床還需繼續(xù)考證。排除其它疾病方面，有研究表明3 型固有淋巴細(xì)胞、ALT、AST、TBIL、ASMA、抗LKM-1、抗SLA、IgG、IgM 及IgA 可鑒別DILI 與自身免疫性肝炎[13-14]。同時(shí)對(duì)于極度可疑但找不到相關(guān)證據(jù)的病例，可行肝活檢，若出現(xiàn)藥物沉積、脂肪肝(小囊泡性)、小葉中央壞死等肝損傷，一般可確診為DILI，其中肝細(xì)胞損傷病理表現(xiàn)以老年人多見[15]。另外是否合并HBV 感染及HBV 含量高低是影響DILI 的高危因素[16]，有研究表明乙肝標(biāo)志物陽(yáng)性者或乙肝患者比其它肝病患者更易患DILI，HBsAg 陽(yáng)性者在抗結(jié)核治療中肝損率較HBsAg 陰性者高約26%，出現(xiàn)黃疸的機(jī)率、程度及導(dǎo)致重癥肝炎的比例及死亡率均高[17-18]。最后需要注意的是年齡、用藥時(shí)間的長(zhǎng)短與DILI 的發(fā)生率不成正比，DILI 服藥后3 天就可發(fā)生，多發(fā)生于10 天至1 個(gè)月。一般不超過3個(gè)月[19-20]。綜上所述，臨床醫(yī)師對(duì)于DILI 的診斷，首先密切觀察患者的臨床表現(xiàn)和詢問是否有HBV 感染史，警惕HBV感染下易患DILI 的情況，不可因?yàn)闊o癥狀性肝酶升高、只有肝外癥狀或認(rèn)為臨床表現(xiàn)為HBV 感染所致而忽略DILI 的可能。其次要仔細(xì)詢問患者是否有3 月內(nèi)用藥史，尤其是抗結(jié)核藥和中藥，如果患者的肝損情況與用藥與否存在明顯關(guān)系，應(yīng)立刻考慮DILI 的可能，切不可因?yàn)橛盟帟r(shí)間短而忽略。最后通過輔助檢查(實(shí)驗(yàn)室檢查、肝活檢等)排除其它的肝臟疾病從而進(jìn)一步確診DILI。

現(xiàn)在治療DILI 首先要停藥，防止再次給予肝損藥物，同時(shí)避免肝藥酶抑制劑(如西咪替丁、氟康唑、奧美拉唑、可待因、維拉帕米、葡萄柚)，盡量不聯(lián)合用藥，防止肝臟毒性疊加。然后通過保肝、退黃、降酶等手段改善癥狀。通常采用的藥物第一種為復(fù)方甘草酸類，其通過甘草酸單胺對(duì)肝臟類固醇代謝酶的親和性和促進(jìn)膽色素代謝的特性，進(jìn)而防止皮質(zhì)醇、醛固酮的失活及減少AST、ALT 的釋放，從而達(dá)到抗炎、抗過敏、保護(hù)細(xì)胞膜及預(yù)防進(jìn)一步肝損的作用[21-22]。有研究用甘草酸二銨治療DILI 后乏力和消化道癥狀緩解率為 100%，肝區(qū)不適為92.3%，平均16.5d 緩解[23]。另一研究應(yīng)用異甘草酸鎂治療DILI 有效率為97.14%[24]，證實(shí)了復(fù)方甘草酸類強(qiáng)大的改善肝功作用。同時(shí)復(fù)方甘草酸類在有效改善肝臟各項(xiàng)指標(biāo)的同時(shí)CD8+下降，CD4、CD4+/CD8+升高[25]，且目前報(bào)道的副作用僅有輕度水鈉潴留、面部水腫 、血壓增高，減量或停藥可消失，故廣泛應(yīng)用于臨床。缺點(diǎn)是不宜驟停，容易出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。第二種為乙酰半胱胺酸，雖然效果佳，但易出現(xiàn)不良反應(yīng)(如頭暈、惡心、嘔吐、心悸、過敏)，可適當(dāng)降低滴速[26]。第三種為硫普羅寧，劉英其等研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)DILI 的治療有效率為83.7%[27]，同時(shí)硫普羅寧對(duì)抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的DILI 患者治療效果尤其顯著，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[28]，提示臨床醫(yī)師在治療抗結(jié)核藥物性肝炎時(shí)可首選硫普羅寧。第四種為還原型谷胱甘肽，最新研究認(rèn)為治療DILI 的最佳藥物依次為復(fù)方甘草酸類、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧[29-30]。第五種為雙環(huán)醇片(商品名：百賽諾)，其通過抑制肝損誘導(dǎo)的多種炎性調(diào)控因子的表達(dá)及活性和ROS 及NO 的生成，從而保護(hù)肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，抑制肝細(xì)胞進(jìn)一步凋亡和壞死[31]。研究認(rèn)為其對(duì)DILI 的治療有效率達(dá)87.10%，若與還原型谷胱甘肽合用，可達(dá)97.5%[32-33]。通過上述藥物的使用，DILI 患者90%可達(dá)到痊愈，但仍有部分患者出現(xiàn)重度肝功衰竭且伴發(fā)并發(fā)癥(水電解質(zhì)紊亂、肝性腦病)，可行人工肝支持和肝移植[34]。

最后筆者認(rèn)為雖然臨床醫(yī)師已認(rèn)識(shí)到很多的肝損藥物并減少使用，但新藥物(如保健品、減肥藥)的不斷出現(xiàn)，造成DILI 的發(fā)病率不斷攀升，故仍需引起大家的重視，避免誤診。