外照射技術(shù)下部分乳腺加速超分割放療在乳腺癌保乳術(shù)后的研究進(jìn)展

陳巧云，楊怡萍

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068;2. 陜西省腫瘤醫(yī)院，陜西 西安 710061)

0 引言

最新2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：女性乳腺癌已超過肺癌，成為最常見的確診癌癥，估計(jì)有230 萬例新病例(11.7%)[1]。隨著乳腺癌人群普查率不斷上升，越來越多的乳腺癌患者能在疾病早期被發(fā)現(xiàn)。自20 世紀(jì)80 年代早期，保乳手術(shù)(Breast-conserving surgery, BCS) 成為目前早期乳腺癌(Breast cancer, BC)標(biāo)準(zhǔn)治療。在局部控制率及長(zhǎng)期生存率方面，保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療(Radiation therapy, RT)與改良根治術(shù)相同，并且具有保留乳房外形完整、提高患者生活質(zhì)量的優(yōu)勢(shì)。保乳術(shù)后輔助放療主要采用常規(guī)分次全乳照射(Whole-breast irradiation , WBI)加或不加瘤床加量，照射劑量：45-50 Gy/4.5-5 周[2]。WBI 的基本原理是根治腫塊切除術(shù)后殘留的微小疾病。然而，WBI 會(huì)使皮膚、肺、胸壁和心臟暴露在高劑量的輻射下。許多研究表明，主要局部復(fù)發(fā)發(fā)生在乳腺切除瘤床及其附近1-2cm 的乳腺組織[3]。

APBI 是指保乳術(shù)后，采用更有針對(duì)性的僅照射瘤床及其瘤床外放1-2cm 乳腺組織，同時(shí)增加單次照射劑量、頻次的局部放療來代替常規(guī)全乳放療。APBI 以其總減少治療時(shí)間、獲得更好的長(zhǎng)期美容效果，以及由于乳房體積比WBI 的照射范圍要小，可降低心肺的劑量以更好的保護(hù)心、肺等重要器官的優(yōu)點(diǎn)，成為低危早期乳腺癌患者的治療選擇[4]。一些大型的III 期試驗(yàn)表明，在局部復(fù)發(fā)和毒性方面，APBI 與WBI 二者非劣效性[4-6]。因此，加速部分乳腺放療(accelerated partial-breast irradiation，APBI) 被 認(rèn) 為 是 部 分BCS 術(shù) 后 的一種有效和可接受的替代方案。最適人群的選擇：ESTRO 及ASTRO 建議在不參加臨床試驗(yàn)的情況下可行APBI 的“適合”人群：＞50 歲，腫瘤＜2cm，淋巴結(jié)陰性，手術(shù)切緣≥2mm，無脈管瘤栓，ER 陽性，低危DCIS[7,8]。國(guó)內(nèi)推薦適應(yīng)證如下：①年齡≥50 歲；②浸潤(rùn)性癌腫瘤大小≤3cm，陰性切緣≥2mm；③單純低-中級(jí)別DCIS，篩查發(fā)現(xiàn)、腫瘤大小≤2. 5cm、陰性切緣≥3mm;④前哨淋巴結(jié)活檢或腋窩淋巴結(jié)清掃證實(shí)為N0；⑤單中心病灶；⑥無淋巴血管侵及；⑦無廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分；⑧未接受新輔助化療；⑨最好是ER 陽性且排除浸潤(rùn)性小葉癌[2]。APBI 照射技術(shù)主要包括：近距離照射(組織間插植、單管球囊近距離治療)、術(shù)中放療和外部放療(external radiation therapy，EBRT)。其中，尤其以EBRT 技術(shù)在APBI 應(yīng)用最為廣泛，本文將對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外EBRT 技術(shù)在早期乳腺癌保乳術(shù)后APBI 應(yīng)用相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

1 不同外照射技術(shù)在早期乳腺癌保乳術(shù)后APBI 應(yīng)用

1.1 三維適形放療

根據(jù)既往報(bào)道的多個(gè)III 期臨床研究，三維適形放療(3-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT) 在 外 照 射 技術(shù)APBI 的臨床研究結(jié)果均不盡如人意。RAPID 研究[6]，將2135 名40 歲及以上的DCIS 或淋巴結(jié)陰性乳腺癌保乳術(shù)后患者，按1：1 隨機(jī)分配為接受APBI 組：38Gy/10f/5-8天，每天兩次，其中90% 3D-CRT，10% 調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiotherapy，IMRT)；接受WBI 組：42Gy/16f/21 天或50Gy/25f/35 天，每天一次。中位隨訪為8.6 年，APBI 組和WBI 組的8 年累積同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)(ipsilateral breast tumour recurrence，IBTR) 率 分 別 為3.0% 和2.8%，兩 組 的HR 值 為1.27(90%CI 0.84-1.91)；相 比WBI 組，APBI 組 的≥2 級(jí)急性放射毒性發(fā)生率明顯更低，分別為45% vs 28%，P＜0.0001。然而，APBI 組的晚期毒性反應(yīng)率偏高，≥2 級(jí)晚期毒性發(fā)生APBI 組和WBI 組：346 名(32%)vs 142 名(13%)，P＜0，0001，且與WBI 組相比，APBI 組的7 年不良美容事件與基線相比增加17.7%(95%CI 12.9-22.3)。該研究認(rèn)為外照射技術(shù)APBI 在預(yù)防IBTR 方面不低于WBI。雖然急性毒性較少，但晚期毒性和不良美容事件的增加卻明顯增加。而由Frank 等[6]發(fā)起一項(xiàng)3 期、隨機(jī)性非劣效性臨床試驗(yàn)-RTOG 0431，共納入4216 名早期乳腺癌患者接受APBI(外照射放療其中71% 3D-CRT 或近距離放療)或WBI±瘤床加量(外照射放療)。APBI 外照射放療劑量方案為38.5Gy/10f/5-8 天，WBI 組：50Gy/25f/35 天。研究觀察APBI 組和WBI 組的10年累計(jì)IBTR 率分別為4.6%和3.9%，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異意義，未能證實(shí)APBI 在局控方面的非劣效性。兩組之間的治療相關(guān)毒性均為相似性。以上研究都以三維適形放療作為主要的外照射技術(shù)，在特定低危早期乳腺癌人群中APBI 的局控療效和WBI 接近但并不完全等效，而不良反應(yīng)方面存在差異較大。

1.2 適形調(diào)強(qiáng)放療

與3DCRT 相比，IMRT 在靶區(qū)劑量的適形度以及優(yōu)化后的劑量分布中更占優(yōu)勢(shì)，能更好保護(hù)正常的組織。Lorenzo等[9]開展一項(xiàng)旨在探索40 歲以上腫瘤≤25mm 早期乳腺癌患者保乳術(shù)后應(yīng)用IMRT 技術(shù)的APBI 與傳統(tǒng)WBI 相比的局部復(fù)發(fā)和生存率的III 期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，260 名患者接受APBI 劑量：30Gy/5f；260 名患者接受WBI 劑量：50Gy/25f，序貫瘤床電子線補(bǔ)量：10Gy/5f。中位隨訪5 年，IBTR 的發(fā)生率非常低，APBI 組和WBI 組分別1.4% 和1.5%，兩組之間無顯著差異(P=0.86)。WBI 組的5 年總生存率為96.6%，APBI 組為99.4%，也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在急性放射毒性(P=0.0001)、晚期放射毒性(P=0.004)和美容結(jié)果(P=0.045)方面，APBI 組表現(xiàn)更好的結(jié)果。意大利弗洛倫薩大學(xué)最新公布關(guān)于IMRT技術(shù)實(shí)施APBI 的隨機(jī)對(duì)照III 期臨床研究(APBI-IMRTFlorence)的10 年隨訪結(jié)果[4]。共納入520 例患者(保乳術(shù)后、＜2.5cm、切緣≥5mm、＞40 歲)，隨機(jī)分為APBI 組和WBI組。APBI 組接受部分乳腺30Gy/5 次/ 隔天一次/2 周照射，WBI 組接受全乳50Gy/25 次照射序貫10Gy/5 次瘤床加量。APBI 組和WBI 組的10 年IBTR(3.9% vs 2.6%，P=0.39)及10 年OS(92.7% vs 93.3%，P=0.97) 均無明顯差異。安全性方面，APBI 組在早期急性和遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)明顯小于WBI組。美容方面，APBI 組分別有95.5% 和4.5% 的患者達(dá)到了優(yōu)和良的醫(yī)師評(píng)估美容效果，而WBI 組分別為76.% 和26.9%(P=0.0001)。因此，目前推薦符合適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)的低危人群可考慮應(yīng)用IMRT 技術(shù)及30Gy/5 次/隔天一次/2 周的劑量模式，APBI 的療效不劣于WBI，并可獲得較佳的安全性和美容效果，或可成為APBI 的主流技術(shù)。

1.3 立體體部定向放療

隨著圖像引導(dǎo)系統(tǒng)和高精度放射治療技術(shù)的發(fā)展，體部立體定向放療(stereotactic body radiotherapy，SBRT)以其精確性高、適形度高、分次劑量高及治療次數(shù)少的特點(diǎn)，越來越多地應(yīng)用在早期非小細(xì)胞肺癌、局部晚期胰腺癌、肝癌、前列腺癌以及寡轉(zhuǎn)移瘤等腫瘤治療中，并取得了顯著療效[10-13]。SBRT 在受呼吸運(yùn)動(dòng)影響的胸部腫瘤放療中應(yīng)用已被證明可以改善肺和心臟等危及器官的劑量學(xué)分布[14]。既往有多個(gè)以3D-CRT 或IMRT 為外照射技術(shù)施行APBI 的研究，結(jié)果顯示皮膚晚期毒性及美容效果不佳。Hepel 等[15]報(bào)道了在15個(gè)月的中位隨訪后8.3%患者出現(xiàn)3-4 級(jí)皮下纖維化。Shah等[16]在治療5 年后，患者3-4 級(jí)纖維化率為7.5%。由于計(jì)劃靶區(qū)體積(planning target volume，PTV) 在175-330cm3的范圍內(nèi)，皮膚毒性反應(yīng)較高可能與PTV 相關(guān)。SBRT 可依托于賽博刀(Cyber-Knife，CK)機(jī)，CK 是具有陡劑量梯度和更小靶區(qū)體積，與近距離放射治療相當(dāng)，一種無創(chuàng)治療方式。CK 同步呼吸跟蹤系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)不同呼吸時(shí)相影像跟蹤盡可能達(dá)到PTV 最小化[17]。近些年來，不少的國(guó)外研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)表明，SBRT 可作為APBI 的一種外照射方式，即立體定向APBI(stereotactic APBI，SPBI)，可減少照射誤差，同時(shí)降低照射正常乳房組織體積，在低危早期乳腺癌患者應(yīng)用具有安全性和可行性。關(guān)于CK-SPBI 已發(fā)表的I 或II 期前瞻性研究尚少。Lozza 等[18]在2018 年發(fā)表一項(xiàng)對(duì)20 例嚴(yán)格篩選后早期乳腺癌患者施行CK-SPBI，其中95%的PTV 接受處方劑量：30Gy/5f。中位隨訪2 年后，沒有發(fā)生復(fù)發(fā)，平均88.1 cm3的PTV 僅有輕度的急性和晚期治療反應(yīng)，優(yōu)異的美容效果超過80%。Norbert 等[17]開展一項(xiàng)II 期單臂前瞻性臨床研究，共納入27 例(50 歲或以上、腫瘤直徑小于3cm、腋窩淋巴結(jié)陰性、術(shù)后切緣至少2mm 陰性)早期乳腺癌患者。通過CKM6 機(jī)進(jìn)行SPBI，總劑量為25Gy，每次6.25Gy，共計(jì)4 次。通過實(shí)時(shí)影像跟蹤系統(tǒng)對(duì)患者在治療期間的位移和呼吸運(yùn)動(dòng)進(jìn)行糾正。PTV 的均值為75.7cm3( 范圍：40-135.4cm3)。PTV/全乳腺體積比的均值為0.09。在施行IMRT 技術(shù)APBI 的平均PTV 為152.6cm3，是使用CK-SPBI 的PTV 的兩倍[19]。未發(fā)生2 級(jí)以上的急性不良反應(yīng)。患者美容效果達(dá)到優(yōu)異為17 例(62.9%)，良好10 例(37.1%)。12 個(gè)月的中位隨訪后，尚無局部區(qū)域復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例報(bào)道。而Ciérvide 等[20]則是應(yīng)用Exac-Trac?自適應(yīng)門控系統(tǒng)聯(lián)合SPBI 在低危早期乳腺癌(病理分級(jí)1-2 級(jí)、Ki67 ＜25%、ER + / HER2-腫瘤、切緣陰性和腋窩清掃后證實(shí)腋窩淋巴結(jié)陰性)患者中開展一項(xiàng)II 期前瞻性研究。共納入23 名患者。腫瘤的中位大小為12mm?？倓┝浚?0Gy/5f，PTV 為CTV 邊界外擴(kuò)5mm，平均PTV 為114cm3。所有患者的急性皮膚毒性均為1 級(jí)，100%的良好/良好的乳房美容效果。中位隨訪為66 個(gè)月，局部無復(fù)發(fā)生存率及總生存率達(dá)到100%。研究認(rèn)為SPBI 聯(lián)合ExacTrac?自適應(yīng)門系統(tǒng)在早期乳腺癌患者應(yīng)用具有可行性，早期及晚期毒性反應(yīng)少，且美容效果好。雖然多篇關(guān)于SPBI研究證明其在經(jīng)謹(jǐn)慎篩選后早期乳腺癌患者應(yīng)用具有可行性，且在皮膚毒性反應(yīng)和美容效果可達(dá)到令人滿意的結(jié)果，但研究存在樣本量小，隨訪時(shí)間短，使用不同劑量及分割方式的存在差異等問題，需要開展更多大型的臨床隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步觀察研究。

2 總結(jié)與展望

在后疫情時(shí)代背景下，人們對(duì)于在不妥協(xié)療效基礎(chǔ)上，“更短療程，更小靶區(qū)”目標(biāo)的需求更為迫切。根據(jù)國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有研究報(bào)道，外照射技術(shù)下APBI 在謹(jǐn)慎選擇早期乳腺癌患者前提下，通過減少和優(yōu)化照射乳房組織的體積來改善長(zhǎng)期美容效果，同時(shí)縮短總治療時(shí)間，且兼顧局部控制和生存率。在精準(zhǔn)放療技術(shù)(IMRT，VMAT 及質(zhì)子放療等)支撐下，以保證療效與安全性的前提，APBI 的最佳的劑量分割方式仍在探索中。2020 年ASTRO 大會(huì)上發(fā)布一項(xiàng)3D-CRT 技術(shù)下的I-II期劑量遞增APBI 研究[21]，采用三種不同梯度劑量分別為32Gy(8×4Gy，bid)、36Gy(9×4Gy，bid)，40Gy(10×4Gy，bid)。經(jīng)過10 年隨訪結(jié)果顯示，三組間局控率無明顯差異，但32Gy組的中重度的乳房纖維化、乳房疼痛明顯減少，且美容效果最優(yōu)。在同等療效下要選擇最低劑量，可對(duì)毒副反應(yīng)和美容效果的影響降低。改變體位，尤其是對(duì)于下垂型的大乳房，采用俯臥位能夠?qū)⑿姆蔚恼丈鋭┝拷档浇咏?。一項(xiàng)II 期隨機(jī)對(duì)照非劣效性研究，將接受保乳手術(shù)的絕經(jīng)后pT1N0M0 和中高級(jí)別DCIS 患者隨機(jī)分成研究組(8Gy×3f，隔天1 次)和對(duì)照組(6Gy×5f，每天)，中位8 個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，采用俯臥位的情況下，接受3-5 次的APBI 皆獲得與常規(guī)全乳放療相似的療效，但急慢性不良反應(yīng)會(huì)更輕，療程也更輕松[22]。目前多基因組學(xué)等新技術(shù)蓬勃發(fā)展，是否可通過對(duì)APBI 后復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)明顯的人群進(jìn)行多基因組學(xué)研究，從基因組學(xué)層面，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的精準(zhǔn)篩選，逐漸邁入乳腺癌個(gè)體化放療時(shí)代。