腎性血小板減少(新疾病)及腎衰的出血傾向述評(píng)

張海鵬，王志湖，唐富龍，姜蘭葉，趙增喜，凌海濱

(1.涿鹿縣醫(yī)院泌尿外科ICU，河北 張家口 075600；2.涿鹿縣醫(yī)院放射醫(yī)學(xué)與應(yīng)用物理研究所，河北 張家口 075600；3.河北北方學(xué)院醫(yī)科中心第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 張家口 075100；4. 河北北方學(xué)院醫(yī)科中心第二附屬醫(yī)院泌尿外科，河北 張家口 075100；5.河北北方學(xué)院醫(yī)科中心第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河北 張家口 075000)

0 引言

探索腎臟疾病相關(guān)血小板減少及出血的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷與治療。

1 關(guān)于急慢性腎衰患者血小板減少、出血(傾向)的流行病學(xué)

急、慢性腎衰患者的出血傾向增高已被公認(rèn)，其臨床重要性在于其仍然是導(dǎo)致尿毒癥發(fā)病與死亡的主要因素[1]。出血最常見的臨床表現(xiàn)為粘膜出血，特別是胃腸道出血，還有瘀斑、鼻衄、出血性心包炎和硬腦膜下血腫[1]。約6%~16%的尿毒癥血透患者，并發(fā)顱內(nèi)硬膜下血腫，通常為靜脈性且15%病例為雙側(cè)[2]。湛江醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院[3]報(bào)告166 例尿毒癥患者中92 例發(fā)生出血，占55.4%。而30%~40%急性腎衰患者發(fā)生消化道出血，且后者死亡人數(shù)占急性腎衰死亡人數(shù)的30%[1]。慢性腎衰的出血并發(fā)癥比急性腎衰更多。未經(jīng)透析的病人為60%，透析的病人達(dá)70%[1]。而血清肌酐＞600μmol/L的尿毒癥患者絕大多數(shù)出血時(shí)間顯著延長(zhǎng)[4]；尿毒癥的腎功損害程度與貧血程度相平行，腎小球?yàn)V過(guò)率下降達(dá)30%則貧血逐漸加重并出現(xiàn)出血傾向[5]；尿毒癥患者血小板計(jì)數(shù)、平均血小板體積(MPV)明顯下降,，且隨腎小球?yàn)V過(guò)率下降而改變更明顯[6]；而我們通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)尿毒癥并發(fā)腎性貧血時(shí)，則一半左右患者發(fā)生血小板減少[7,8]。

Eberst 等[9]認(rèn)為尿毒癥患者血小板很少低于50×109/L，故遠(yuǎn)不及血小板質(zhì)之異常重要，此說(shuō)法應(yīng)予商榷：承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院[10]報(bào)告一組56 例尿毒癥發(fā)生上消化道出血患者，血小板平均計(jì)數(shù)低至(15.3±2.42)×109/L；江蘇昆山市第三人民醫(yī)院與蘇州醫(yī)學(xué)院附屬一院[11]報(bào)告一組28 例尿毒癥出血，血小板平均計(jì)數(shù)為64×109/L，其中致死性顱內(nèi)出血3 例；一例腎功能衰竭患者透析期間血小板降到59×109/L 亦發(fā)生了腹腔出血[12]；南京大學(xué)金陵醫(yī)院作者[13]認(rèn)為“顯然尿毒癥性出血傾向主要是由于血小板質(zhì)和量的改變”，莊永澤[14]認(rèn)為，無(wú)論是血小板的質(zhì)量，還是數(shù)量，均可導(dǎo)致出血傾向。而且，出血時(shí)間和血小板粘附兩者均受血小板數(shù)量的影響[2]。著名腎臟病學(xué)家李士梅教授團(tuán)隊(duì)[15]認(rèn)為尿毒癥患者的出血傾向系因血小板數(shù)量減少和功能異常以及凝血因子功能異常所致，上海瑞金醫(yī)院血液病學(xué)學(xué)者[16]認(rèn)為血小板減少可能是更重要的出血因素。

16%~50%的尿毒癥患者出現(xiàn)血小板減少，1/3 的尿毒癥患者可出現(xiàn)出血征象[17]；而急性腎功能衰竭者(接受連續(xù)性腎臟替代治療)血小板減少的發(fā)生率可達(dá)40%，且死亡組患者血小板最低值顯著低于存活組而血尿素氮無(wú)顯著差異[18]，因此血小板減少性紫癜是急性腎損傷患者死亡的重要原因。由上可見，血小板減少性紫癜、出血在急、慢性腎功能衰竭者中很常見，嚴(yán)重者可發(fā)生致死性內(nèi)臟出血。

2 尿毒癥患者血小板減少原因分析，“尿毒癥毒素可能抑制骨髓巨核細(xì)胞”不是血小板減少的主要原因

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院[19]報(bào)告一組30 例尿毒癥血液透析患者，透析時(shí)間(18±8)個(gè)月，透析后血小板計(jì)數(shù)無(wú)增加、血小板聚集率無(wú)明顯增加，出血傾向無(wú)明顯改善。

首都醫(yī)科大學(xué)北京朝陽(yáng)醫(yī)院[20]報(bào)告一組50 例尿毒癥血透患者，血透療程0.5~6 年，血透前血小板計(jì)數(shù)為(138.9±56.2)×109/L，已較健康組明顯降低，血透后降為(110.5 ±41.3)×109/L。

天津塘沽醫(yī)院[21]報(bào)告了22 例維持性血液透析患者透析治療3 個(gè)月前、后的變化，發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)、平均血小板體積均無(wú)明顯改變，血透對(duì)血小板數(shù)量、形態(tài)均無(wú)影響。

武漢協(xié)和醫(yī)院[22]報(bào)告了對(duì)20 例尿毒癥的研究結(jié)果：盡管血液透析可使血小板活化，但不能改善尿毒癥患者血小板功能；此與此前Reverter 等[22,23]的研究結(jié)論類似。

西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬3201 醫(yī)院[24]報(bào)告一組55 例維持性血液透析患者，透析時(shí)間平均為18. 29 個(gè)月，其中25例發(fā)生血小板減少，發(fā)病率為44.64%。該文認(rèn)為血小板減少是透析期間出血的重要原因。

大連醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院[25]報(bào)告一組40 例尿毒癥患者，血透時(shí)間平均27 個(gè)月，血小板計(jì)數(shù)在血透前為(108.10±45.30)×109/L，血透后則為(87. 30±31. 60)×109/L。而血透后平均血小板體積僅輕微增高。

皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院[26]報(bào)告一組51 例慢性腎衰透析患者，透析時(shí)間6 月~10 年，血小板減少者34 例，占67%，最低為23×109/L；51 例患者平均血小板體積(MPV)顯著低于健康組。M PV 反映骨髓生成巨核細(xì)胞、血小板方面的抑制狀態(tài)，若MPV 隨血小板計(jì)數(shù)降低而持續(xù)下降，則為骨髓衰竭的征兆[20]，而當(dāng)MPV 上升后，血小板減少也逐步回升[20]；早在1983 年，Thompson 等研究即發(fā)現(xiàn),MPV 可以作為出血傾向的預(yù)測(cè)指標(biāo)。而成都市第六醫(yī)院[28]報(bào)告腹膜透析組的MPV 與血液透析組無(wú)明顯差異，此提示腹膜透析同樣不能改變骨髓抑制狀態(tài)和糾正血小板減少及功能障礙；而湘雅二院[29]報(bào)告了5 例腹膜透析置管術(shù)后出血者，則進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。

南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院[18]報(bào)告130 例診斷為急性腎損傷且接受連續(xù)性腎臟替代(CRRT) 患者，透析前69 例患者(53%) 存在血小板減少，CRRT 后新發(fā)血小板減少36例(27.7%)。而迄今規(guī)模最大的關(guān)于CRRT 治療的隨機(jī)對(duì)照研究，納入35 個(gè)中心1508 例急性腎損傷患者，其分析顯示：在CRRT 開始后的4 d 內(nèi)，83.2%的患者出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)的下降[18,30]，而其原因有腎臟病的加重、可能的機(jī)械性破壞、管路凝血導(dǎo)致血小板消耗、濾器膜導(dǎo)致血小板激活及肝素誘導(dǎo)的血小板減少等[18,31]。也因此，對(duì)有出血傾向的患者透析時(shí)，應(yīng)采用局部低濃度枸櫞酸鈉抗凝[32]。血小板尚有支持白細(xì)胞在血管中黏附、遷移并募集白細(xì)胞至炎癥部位等其他功能[18]，因此及時(shí)糾正血小板減少十分重要。

由上可見：(1)透析不能糾正血小板減少，而且，可能使血小板進(jìn)一步減少并誘發(fā)出血[1,2,17]，文獻(xiàn)[10,33]進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)(甚至發(fā)生腹膜后血腫[34])。因此透析前應(yīng)糾正出血傾向(另外近年有報(bào)道小劑量雌二醇經(jīng)皮給藥用于難治性出血[35])；對(duì)急慢性腎衰竭還應(yīng)以法莫替丁乃至質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃潰瘍出血；(2)范亞平[4]提出，迄今在尿毒癥病人出血時(shí)間和可透析物質(zhì)間尚未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性，且透析并不能使出血時(shí)間和血小板功能恢復(fù)正常，這表明非可透析因素有著重要的病理意義，而前述文獻(xiàn)分析的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，此說(shuō)明了：腎臟疾病相關(guān)血小板減少性紫癜的主要原因可能不是Eberst 等[9,14,36]認(rèn)為的可能系尿毒癥毒物對(duì)骨髓巨核細(xì)胞的抑制(可能的主流觀點(diǎn))，而更可能是腎臟內(nèi)分泌因素即其分泌血小板生成素減少所致(此與腎性貧血機(jī)理類似)[7,8]：血小板生成素主要由腎臟及肝臟分泌[37,38]，是調(diào)節(jié)血小板生成的主要因子之一；基于此，筆者2013 年提出腎性血小板減少的概念[39]，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所2019174 號(hào)國(guó)、內(nèi)外文獻(xiàn)查新結(jié)果證實(shí)其為新的疾病，2018、2019 年我們?cè)谖墨I(xiàn)[40,7,8]中較系統(tǒng)地論證了該病的存在且較常見；下一步我們將研究健康成年犬的血漿置換為腎衰并血小板減少之犬的血漿后，是否發(fā)生血小板減少。

前述的文獻(xiàn)[10]報(bào)告的尿毒癥血小板減少病例——客觀上是典型的腎性血小板減少癥；金陵醫(yī)院作者[13]報(bào)告了11例尿毒癥的骨髓象，其中8 例并存血小板減少，且骨髓象“巨核細(xì)胞明顯減少，還可見退性巨核細(xì)胞以及病態(tài)巨核和病態(tài)血小板”；我們對(duì)尿毒癥并發(fā)血小板減少患者的臨床資料的回顧證實(shí)了該結(jié)果的可重復(fù)性(文獻(xiàn)[13]的8 例客觀上屬典型的腎性血小板減少！)。此客觀上是證實(shí)腎臟內(nèi)分泌因素所致的骨髓巨核系抑制的又一重要證據(jù)；而我們近年接診的5 例狼瘡性腎炎合并血小板減少患者以及1 例自身免疫性溶血性貧血所致的急性腎小管壞死并血小板減少患者的骨髓象顯示巨核細(xì)胞顯著減少、成熟障礙，血小板少；此外，6 例患者尚存在MPV 降低[(7.75 ±0.86)fl]、對(duì)重組人血小板生成素反應(yīng)卓著、白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或輕度增高、血小板相關(guān)IgG(PAIgG)多次檢測(cè)陰性(包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素之前)、除外脾功能亢進(jìn)及噬血細(xì)胞綜合征[41]等血液病，因此我們臨床診斷為腎性血小板減少(4 例同時(shí)存在腎性貧血)，此進(jìn)一步證實(shí)急性的腎衰并發(fā)腎性血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)[7]；文獻(xiàn)[42]報(bào)告一例自身免疫性小血管炎并發(fā)急性腎衰與血小板減少病例，其骨髓活檢示“巨核細(xì)胞成熟障礙，血小板減少”，由此推測(cè)，其除了文中提到的“免疫性血小板減少癥”外，可能尚并存腎性血小板減少；而由于其所用的甲潑尼龍與環(huán)磷酰胺對(duì)腎臟血管炎同樣具有療效，其在腎功能恢復(fù)時(shí)血小板及骨髓巨核細(xì)胞亦基本恢復(fù)正常。此有助于提示，急性腎衰所致的腎性血小板減少至少是部分可逆的[7]。我們?cè)茰y(cè)溶血性尿毒綜合征也存在一定的腎性血小板減少、腎性貧血的因素[8]。

對(duì)腎性血小板減少性紫癜，建議及時(shí)給予重組人血小板生成素(必要時(shí)同時(shí)輸注血小板)，使血小板維持在150×109/L左右(以代償血小板質(zhì)量的降低)，以提高急慢性腎衰患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量。需注意的是，少部分尿毒癥患者尚有高凝傾向存在[16]，因此應(yīng)監(jiān)測(cè)出凝血各項(xiàng)指標(biāo)(包括血小板計(jì)數(shù)、MPV)及時(shí)糾正(必要時(shí)應(yīng)用法華林等非肝素類抗凝劑)。尚需警惕透析導(dǎo)致的維生素B1 缺乏的嚴(yán)重并發(fā)癥[43]，文獻(xiàn)[44]病例提到維生素B1 缺乏性Wernicke 腦病，但漏診了維生素B12 缺乏性脊髓亞急性聯(lián)合變性(SCD)，其很可能是國(guó)際首例透析導(dǎo)致的SCD。

3 結(jié)語(yǔ)

血小板減少性紫癜、出血是急、慢性腎衰的常見并發(fā)癥，血小板減少和功能異常是其主要原因；單純透析不能糾正血小板減少及功能障礙，且應(yīng)警惕透析誘發(fā)的出血、血小板減少及B 族維生素缺乏癥；腎臟內(nèi)分泌因素(分泌血小板生成素減少)更可能是急慢性腎衰血小板減少的主要原因即腎性內(nèi)分泌性血小板減少；對(duì)嚴(yán)重腎病等重癥患者，監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)與功能、MPV 等各項(xiàng)出、凝血指標(biāo)，并以重組人血小板生成素等藥物及時(shí)糾正，對(duì)預(yù)防致死性消化道出血、顱內(nèi)出血等內(nèi)臟出血，提高患者的生存時(shí)間與生存質(zhì)量十分重要。

此前中國(guó)發(fā)現(xiàn)的新疾病僅有兩院院士吳階平發(fā)現(xiàn)的腎上腺髓質(zhì)增生(吳階平病)及劉士豪、朱憲彝兩位PUMC 文海獎(jiǎng)學(xué)金獲得者發(fā)現(xiàn)的腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良/腎性佝僂病(劉-朱病)；而腎性血小板減少既常見、又可致命，但這個(gè)發(fā)現(xiàn)顯然并非筆者最重要的學(xué)術(shù)成果。

感謝同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院(上海同濟(jì)醫(yī)院)腎內(nèi)科余晨教授提出寶貴意見。