從濕瘀論治胃癌前病變經(jīng)驗

羅凱麗 李慧 滑永志 張偉 田耀洲

胃癌前病變(precancerous lesion of gastric cancer, PLGC)是一種病理學概念，是指胃黏膜上皮不典型增生(又稱非典型增生、異型增生)和不完全性結(jié)腸型腸上皮化生兩種病理學改變[1]。Correa等[2]提出的胃癌的發(fā)生是由“正常胃黏膜—淺表性胃炎—萎縮性胃炎—腸上皮化生—異型增生—癌變”多步驟、逐步進展的過程。PLGC是胃癌轉(zhuǎn)變過程中的重要節(jié)點，因此對于其早期診治在胃癌的防治中至關重要，但除了內(nèi)鏡下治療，現(xiàn)代醫(yī)學對于PLGC仍然沒有很好的治療措施，而中醫(yī)在此方面卻獨具見解。中醫(yī)學中并無PLGC這一病名記載，但脾胃學說源遠流長，基于胃脘疼痛，脹滿等主要臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學之“胃脘痛”、“胃痞”、“嘈雜”等范疇。對于PLGC的早期診治，在提高臨床療效及改善患者癥狀[3]、延緩疾病的進展[4]，甚至阻斷逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的狀態(tài)[5]等方面，中醫(yī)藥均表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。

1 虛濕瘀錯雜、互為因果是胃癌前病變的病機所在

“脾胃者，倉廩之官”，脾主運化，胃主受納，故脾胃健運則氣血生化正常?！鹅`樞·玉版》言：“谷之所注者，胃也。胃者，水谷氣血之海也?！憋嬍乘饶藲庋闹饕獊碓础６髲埥橘e在《景岳全書·勞倦內(nèi)傷》中提到：“凡饑飽勞倦，皆能傷人。蓋人以飲食為生，飲食以脾胃為主，今饑飽不時，則胃氣傷矣?！笨梢婏嬍撑c脾胃功能密切相關，且有研究指出長期飲酒、喜食腌制食物、飲食不規(guī)則、喜食油煎食物、喜食辛辣食物均為發(fā)生PLGC的獨立危險因素[6]。李東垣在《脾胃論·脾胃勝衰論》提出：“勞倦則脾先病，不能為胃行氣而后病。其所生病之先后雖異，所受邪則一也。”故在此基礎上勞倦過度，久則傷脾胃元氣。本病中幽門螺桿菌屬于中醫(yī)學的外邪范疇，而現(xiàn)代醫(yī)學研究也指出幽門螺桿菌感染與胃癌前病變密切相關[7]。“肝為起病之源，胃為傳病之所”，表明胃病常與肝病相關，因而情志不暢則影響脾胃運化功能。一項基于“調(diào)樞通胃”理論的研究中指出：情志失調(diào)是慢性萎縮性胃炎發(fā)生發(fā)展過程中的重要危險因素[8]，且有研究發(fā)現(xiàn)，焦慮抑郁等不良精神因素與PLGC的發(fā)生有密切關系[9]。綜上所言，在古代醫(yī)家認識的基礎上結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學認為本病以飲食不節(jié)，勞倦過度，外邪犯胃，情志內(nèi)傷為主要病因，脾胃虛弱為發(fā)病基礎。

PLGC以脾胃虛弱為發(fā)病基礎，而濕濁、血瘀貫穿于發(fā)病的始終，是病機演變、病情進展的關鍵所在，且是脾胃病遷延不愈，經(jīng)歷多步驟而致的結(jié)果。早在《傷寒論·辨脈法》中提到：“中焦不治，胃氣上沖，脾氣不轉(zhuǎn)，胃中為濁，榮衛(wèi)不通，血凝不流。”便是對脾胃病易致血瘀特點的描述[10]。又，情志不暢，肝氣郁滯，橫逆犯脾，氣滯血阻而為瘀。脾胃氣虛日久，推動無力，阻滯絡脈而為瘀，而血瘀又可進一步影響脾胃氣機，故二者互為因果，常常并存。若濕邪犯脾，或脾失健運，而濕邪久郁入絡亦血行瘀滯。本病病因病機紛繁復雜，然切不可不辨虛實用藥，應緊抓濕瘀互結(jié)之主要矛盾，結(jié)合脾虛之發(fā)病基礎，臨證則對氣虛、濕阻、血瘀各有側(cè)重，并關注兼夾氣滯、郁熱、寒濕、陰傷等情況。

2 切中病機，活血化瘀祛濕

對于PLGC的辨證，近代醫(yī)家總體以脾胃虛弱論治本病，認為本病虛者居多，如王道坤教授及其團隊[11]從虛、痰、瘀論治，認為脾胃虧虛而致瘀。徐力教授[12,13]認為本病以脾胃虛弱為基本病機，認為因虛感邪，因邪致虛。劉沈林教授[14]也認為脾胃虛弱，氣機瘀阻是本病的主要病機。解建國教授[15]認為肝郁和脾腎陽虛影響中焦的運化，進而導致瘀血、痰濁、濕邪、氣滯等標實之證，是導致本病的病機關鍵，主張本虛標實。在PLGC的治療方面，當代醫(yī)家大多從虛論治，以補虛入手治療本病，如張聲生教授[16]認為脾胃虛弱為本病之根本，提出“滯”為關鍵病機之一，運用“通滯”之法，突出健脾導滯。王坤根教授[17]從虛論治本病，認為PLGC本虛標實，以虛為主，主張扶正祛邪。謝晶日教授[18]認為氣陰兩虛，夾瘀夾毒為本病病機，治療以補虛滋陰為主，輔以祛瘀解毒等。溫啟宗老師[19]在治療本病時以益氣健脾為先。劉華一教授[20]認為脾胃正氣虧虛為本，氣虛夾瘀，以扶正與祛瘀為主治療本病。朱方石教授[21]在治療本病時主張從脾虛立論，以健脾益氣為治療大法。由此可見，當代醫(yī)家對本病的病機立論有相似之處，“虛”為病機之本是眾多醫(yī)家對PLGC的認識，因虛致實亦為大多醫(yī)家觀點相似之處，然治療各有側(cè)重，且收效滿意。

在對PLGC的認識中，本團隊認為本病的病機關鍵為濕瘀互結(jié)，且虛、濕、瘀互為因果，且因濕瘀致虛為主，濕瘀既是病理產(chǎn)物更是致病因素，故臨證從整體出發(fā)，治以活血化瘀祛濕為主，補虛建中為輔。《溫病條辨》中云：“脾主濕土之質(zhì)，為受濕之區(qū)，故中焦?jié)褡C最多?！币蚨顫裥柘冉∑ⅲ樘帩裢粒又兄荻鬟\化，其性喜燥惡濕。然中焦脾胃受濕，必先健脾，因“濕去則脾運有權(quán)，脾健則濕邪得化”，故針對脾虛濕阻之病機，以健脾祛濕為要。臨證多選用茯苓、蒼術(shù)、生苡仁等淡滲利濕健脾之品，濕邪祛，脾運有權(quán)?；钛鍪菫殚_山鑿石，當顧護胃氣為前提，如張景岳言：“凡欲治病者，必須常顧胃氣，胃氣無損，庶可無慮”。是以活血化瘀通絡需兼顧養(yǎng)血，慎用開破逐瘀之品，遵循行而不峻、化而兼養(yǎng)之原則。蓋因峻猛之劑易戕伐正氣，脾胃正氣一傷，則脾胃虛弱便更進一步發(fā)展，臨證可選用丹參、石見穿、紅花等和血之品，考慮脾胃虛弱之病機，達“祛瘀不留邪，化瘀不傷正”之效。本團隊[22]在觀察石丹顆粒對慢性萎縮性胃炎伴異型增生模型大鼠胃組織人核轉(zhuǎn)錄因子肽、IκB激酶-β蛋白的影響的實驗研究中發(fā)現(xiàn)石丹顆?？梢种坡晕s性胃炎伴異型增生模型大鼠IκB激酶-β表達，減少人核轉(zhuǎn)錄因子肽的異常激活。并且在以石丹顆粒為基礎方加減治療PLGC的臨床療效觀察中發(fā)現(xiàn)[23]：從濕瘀入手論治PLGC，可明顯改善患者的臨床癥狀，且對胃黏膜的萎縮和腸化有明顯改善作用。

3 組方遣藥，非平不安

組方遣藥當以辨證論治為準則，謹遵“治中焦如衡，非平不安”之訓，處方用藥亦應根據(jù)脾胃特性，平衡升降潤燥，平淡和緩醇正，秉承孟河醫(yī)派學術(shù)思想。

結(jié)合多年臨證經(jīng)驗，擬驗方石丹顆粒，其組方為：丹參15 g、石見穿15 g、浙貝母10 g、威靈仙15 g、生薏苡仁15 g、茯苓10 g、炒白術(shù)10 g、黨參10 g、黃芪10 g、木香10 g、紫蘇梗10 g、焦山楂10 g、神曲10 g、生甘草6 g。丹參氣平而降，其味苦色赤，入心肝經(jīng)血分，可“破宿血，補心血”，《本草便讀》載：“丹參，功同四物，能祛瘀以生新，善療風而散結(jié)，性平和而走血”；石見穿苦辛平，入肝脾經(jīng)，功能活血化瘀，清熱解毒，消腫化痰，散結(jié)止痛，兩者共為君藥，達活血化瘀，通絡散結(jié)之功。浙貝母長于解毒散結(jié)；威靈仙祛濕通絡，《本草備要》言“其性善走，能宣疏五臟，通行十二經(jīng)絡”；生苡仁味甘，《本草經(jīng)疏》載：“薏苡仁，性燥能除濕，味甘能入脾補脾，兼淡能滲濕”，并有藥理研究指出薏苡仁有抑制癌細胞增殖、誘導癌細胞凋亡的作用[24]；茯苓《用藥心法》言其“淡能利竅，甘以助陽，除濕之圣藥”；白術(shù)甘苦溫，甘補脾，苦燥濕，溫和中，李東垣言其能“去諸經(jīng)中濕而理脾胃”。黨參、黃芪益氣健脾，補虛建中以助運化；以上諸藥合為臣藥。蘇梗、木香理氣和中，同時防補益藥滋膩礙胃，達補而不滯之效，焦山楂消食積，散瘀滯，《醫(yī)學衷中參西錄》中曰：“山楂，若以甘草佐之，化瘀血而不傷新血，開郁氣而不傷正氣，其性尤和平也”；神曲辛甘溫，行氣、化痰、消食，焦楂曲主健脾助運，消食導滯。四藥理氣運脾共為佐藥。甘草甘平，功擅和中緩急、潤肺解毒、調(diào)和諸藥，可為使藥。

然對于不同的兼癥，臨證亦需靈活加減，若兼胃脘怕冷，中焦虛寒者可加桂枝溫陽；兼舌苔白膩寒濕阻于中焦者，可加蒼術(shù)、厚樸、肉豆蔻溫中化濕；兼胃脹滿而噯氣則舒、肝郁氣滯者可入柴胡、枳殼、香附等疏肝理氣之品；兼夜寐欠安者可加茯神、夜交藤寧心安神；兼舌紅少苔等胃陰虛之象，則酌加沙參、麥冬、石斛等養(yǎng)陰之品。上述病因中提到，幽門螺桿菌感染與PLGC密切相關，并且其與胃癌的發(fā)生、發(fā)展也密切相關[25]。從中醫(yī)角度看，幽門螺桿菌感染與素體脾胃虛弱，繼感外邪相關，臨證除采用標準的四聯(lián)療法，可在活血化瘀祛濕的基礎上補虛建中，佐黃芩、黃連等清熱燥濕之品以提高幽門螺桿菌根除率。另外，若見PLGC伴胃食管反流者，臨證可合通降胃氣，清熱化濕化痰之品[26]，如沉香、砂仁、黃連、竹茹等，并輔以質(zhì)子泵抑制劑配合抑制胃酸。若見PLGC伴膽汁反流者，其反流入胃的膽汁酸可損傷胃黏膜，有研究指出，膽汁反流是腸上皮化生和胃癌發(fā)生發(fā)展的重要危險因素[27,28]，臨證可配以利膽和胃之品，如柴胡、郁金、青陳皮等。若內(nèi)鏡下見胃黏膜伴糜爛或充血、水腫，則可酌加黃連、白及等；若見胃黏膜有潰瘍者，則可倍黃芪、加海螵蛸、白及等。臨證紛繁復雜，變化多端，需詳審病機，謹慎用藥。

4 討論

由于近年生活水平的提高，廣大人民的飲食習慣得以改變，目前豐富的飲食選擇導致飲食不節(jié)為PLGC的發(fā)病病因之一，故單純以虛為主的證型逐年減少，臨床也發(fā)現(xiàn)PLGC患者并非皆是形瘦體虛之人。本團隊在前期對“石丹顆粒治療胃癌前病變”進行了一些小樣本單中心的臨床療效研究[23]，入組30例PLGC患者予石丹顆粒水煎劑連續(xù)服用6個月，評估其綜合療效，總有效率達73.3%。從濕瘀論治PLGC不僅可以有效改善患者的臨床癥狀，而且可以在一定程度上改善萎縮及腸化，有一定的研究及臨床推廣意義，但前期研究樣本量較少，結(jié)果有一定的局限性，未來可進行大樣本、多中心的臨床隨機對照研究，從而更加深入的研究其有效性。也可探討由此立法的方藥遠期療效及作用機制如何，從而為中醫(yī)藥治療PLGC提供新的治療思路。由于多種外因?qū)Ρ静〉挠绊懀顼嬍?、情志、幽門螺桿菌等也是本病的主要致病因素，如何能夠在規(guī)避這些外界干擾影響下設計更合理的臨床試驗，是未來驗證從濕瘀論治PLGC有效性需要著重考慮的。