糖尿病與原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩的細(xì)胞因子相關(guān)性研究進(jìn)展

賀利鵬，周中

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210000；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210000)

0 引言

凍結(jié)肩(Frozen Shoulder, FS)是由一種由多種病因?qū)е碌募珀P(guān)節(jié)主動(dòng)及被動(dòng)活動(dòng)受限的疾病，最先由Codman[1]命名并提出，患者主要表現(xiàn)為進(jìn)行的肩部疼痛以及活動(dòng)范圍的受限，根據(jù)病因可分為原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩及繼發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩，原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩(Primary Frozen Shoulder, PFS)是指無(wú)特定病因?qū)е碌膬鼋Y(jié)肩，區(qū)別于繼發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩的常常發(fā)生于肩關(guān)節(jié)外傷、手術(shù)之后[2]，糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是由于飲食、衰老、肥胖及環(huán)境等多種內(nèi)外因素導(dǎo)致的一種代謝性疾病，中國(guó)在2018年就已經(jīng)成為世界上糖尿病病人最多的國(guó)家。研究表明[3]，原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩發(fā)病率在糖尿病人群中較普通人群更高，發(fā)生率為10%-36%，女性發(fā)病率高于男性，且隨著血糖控制不良的時(shí)間增加，患有原發(fā)凍結(jié)肩的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[4]。因此，糖尿病已經(jīng)逐漸成為了原發(fā)凍結(jié)肩的危險(xiǎn)因素，本文就糖尿病與原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩之間發(fā)病機(jī)制中的細(xì)胞因子做簡(jiǎn)要綜述。

1 MMPs/TIMPs

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一種蛋白水解酶，可降解大部分細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)在血管纖維化中的沉積，而TIMPs則是MMPs的內(nèi)源性組織抑制劑，通過(guò)可逆阻斷，TIMPs可以抑制MMPs的活性[5]。任秋月[6]等通過(guò)研究顯示糖尿病大鼠的血清中MMP-2、MMP-8、MMP-9蛋白表達(dá)較正常大鼠明顯降低，并通過(guò)藥物減少了TIMPs的表達(dá)，達(dá)到了抑制血管纖維化目的。Lubis等[7]運(yùn)用ELISA試驗(yàn)比較了正常人與凍結(jié)肩病人的血清中的MMPs、TIMPS，發(fā)現(xiàn)凍結(jié)肩患者的MMP-1、MMP-2、MMP/TIMP較正常人明顯降低，TIMP-1、TIMP-2較正常人升高，提示了MMP與TIMPs之間比例的失衡導(dǎo)致了肩關(guān)節(jié)纖維化的產(chǎn)生。在DM病人中，細(xì)胞外囊泡(EVS)的數(shù)量顯著增加，而EVS在糖尿病病人中是上調(diào)的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)因子和血管生成劑，EVS中TIMP-1、TIMP-2顯著增加[8]。因此糖尿病可能通過(guò)降低了MMPs的活性，擾亂了MMP與TIMPs之間正常比例，使得肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)膠原蛋白的降解與重塑紊亂，從而導(dǎo)致原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩的形成。

2 TGF-β

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)是一種在纖維化活動(dòng)中一個(gè)重要的條件因子[9]，在人類(lèi)體內(nèi)TGF-β僅有3個(gè)亞型，分別為T(mén)GF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中 TGF-β1活性最強(qiáng)，在組織纖維化等病理活動(dòng)中起非常重要的作用，TGF-β1通過(guò)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的表型和功能，如細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞和促進(jìn)ECM沉積，在纖維化中起著關(guān)鍵作用[10]，現(xiàn)有研究[11]已表明糖尿病會(huì)引起轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)、IL－6及IL-13的升高，連明珠等[12]發(fā)現(xiàn)由于2型糖尿病常常合并肥胖，肥胖與炎癥應(yīng)答呈正相關(guān)，脂肪細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子，如IL－6及IL-13，從而產(chǎn)生炎癥，炎癥導(dǎo)致粘連，水腫和疼痛，最終導(dǎo)致肩部活動(dòng)減少，產(chǎn)生原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩。Yadav等[13]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β1水平升高與往往與病人代謝狀況有關(guān)，且糖尿病患者的TGF--β1較正常人增加。Chen J等[14]通過(guò)將TGF-β1注射進(jìn)大鼠肩關(guān)節(jié)囊，導(dǎo)致了大鼠肩關(guān)節(jié)纖維結(jié)構(gòu)紊亂，以及新血管的形成和炎癥細(xì)胞的增加，并使用PPAR-γ減輕由TGF-β1誘導(dǎo)大鼠的肩部僵硬，PPAR-γ激動(dòng)劑在人體上運(yùn)用是否能減輕患者原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩還有待研究，而在我國(guó)2017年版糖尿病防治指南中PPAR-γ激動(dòng)劑也作為胰島素增敏劑用來(lái)治療糖尿病[15]。

3 VEGF

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種作用于新血管形成并增加其通透性的內(nèi)皮特異性生長(zhǎng)因子在纖維化過(guò)程中，成纖維細(xì)胞通常會(huì)大量分泌VEGF[16]，糖尿病的病理反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致VEGF的分泌增加，從而導(dǎo)致眼部新生血管的產(chǎn)生[17]。徐家窈等[18]發(fā)現(xiàn)糖尿病病人中微血管與VGEF有關(guān)，VEGF會(huì)導(dǎo)致血管基底膜增厚，微血管通透性增加。Ryu等[19]在患有糖尿病的凍結(jié)肩病人的關(guān)節(jié)囊內(nèi)發(fā)現(xiàn)滑膜充血和增厚，并對(duì)滑膜組織進(jìn)行Westernblot分析，發(fā)現(xiàn)患者的條帶強(qiáng)度強(qiáng)于正常人滑膜組織，說(shuō)明了VEGF在糖尿病冷凍肩部組織中的高表達(dá)。VEGF最初被認(rèn)為只作用在內(nèi)皮細(xì)胞，逐漸發(fā)現(xiàn)其同時(shí)作用在炎癥細(xì)胞，特別是在高糖環(huán)境下會(huì)導(dǎo)致炎癥細(xì)胞被內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員并募集[20]。由此我們可以猜想，糖尿病的存在使得VEGF大量釋放，VEGF加快了新生血管的形成以及炎癥細(xì)胞向肩關(guān)節(jié)聚集，從而引起或者加重了原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩。

4 TNF-α

腫瘤壞死因子(TNF-α)是一種重要的促炎細(xì)胞因子，可由成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等各種細(xì)胞分泌，TNF會(huì)促使成纖維細(xì)胞系L929釋放1L-6和NO，這些物質(zhì)都參與了炎癥反應(yīng)[21]。早期研究[22]表明，在2型糖尿病中，胰島素抵抗時(shí)TNF-α等物質(zhì)的釋放將會(huì)升高，增加PAIImR-NA表達(dá)，降低纖溶，引起血管病變。Lho Y M[23]等發(fā)現(xiàn)原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩患者肩關(guān)節(jié)囊中TNF-α等炎癥細(xì)胞因子含量升高，Wang Y等[24]通過(guò)將慢病毒介導(dǎo)的siRNA注入肩峰下囊，靶向敲除TNF-α用于治療大鼠肩峰下滑囊炎，間接證明了TNF-α在凍結(jié)肩炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。由此可見(jiàn),TNF-α在糖尿病與凍結(jié)肩的發(fā)生中都發(fā)揮了作用，病人當(dāng)患有糖尿病時(shí)，TNF-α的釋放同時(shí)也增加了患者肩部炎癥的產(chǎn)生，繼而由炎癥逐步轉(zhuǎn)為纖維化。

5 M-CSF

巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)是一種通過(guò)集落刺激因子1(csf-1R)信號(hào)通路介導(dǎo)來(lái)發(fā)揮其生物特性的細(xì)胞因子，主要作用于成纖維細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞等[25]，根據(jù)不同的生物活性可分為sgCSF-1，spCSF-1和csCSF-1[26]，在自身免疫性疾病、消化系統(tǒng)疾病、肥胖癥等許多疾病中都發(fā)現(xiàn)了MCfs的升高[27-29]。Wei Liu[30]在大鼠中利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)血清中M-CSF及其受體的mRNA表達(dá)增加，這說(shuō)明糖尿病可能會(huì)導(dǎo)致血液中M-CSF含量增加，從而導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥的產(chǎn)生。然而，Kabbabe,B等[31]2010年首次發(fā)現(xiàn)在患有糖尿病的凍結(jié)肩病人滑膜組織中的M-CSF含量甚至比不患有糖尿病的凍結(jié)肩病人低，他們推測(cè)可能是由于單核細(xì)胞接受的刺激不足，延遲了炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，最終在患者肩部產(chǎn)生了慢性纖維化。M-CSF會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的聚集，且巨噬細(xì)胞與脂肪組織及體重正比[32]，這也是糖尿病血液中M-CSF可能升高的原因。雖然目前而言，還不知道糖尿病患者肩關(guān)節(jié)滑膜組織減少的原因以及在凍結(jié)肩中發(fā)病的影響，但是MCSF的異常減少對(duì)于糖尿病病人中凍結(jié)肩的高發(fā)，也許有不同于其他細(xì)胞因子的可能。

6 總結(jié)

凍結(jié)肩作為我國(guó)中老年的常見(jiàn)病，多發(fā)病，嚴(yán)重降低了患者生活質(zhì)量?，F(xiàn)有研究表明，糖尿病已作為原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中 MMPs/TIMPs、VEGF、TGF-β、TNF-α 等細(xì)胞因子在其中發(fā)揮了非常的重要的作用，然而具體機(jī)制還缺乏更多的臨床數(shù)據(jù)與基礎(chǔ)研究。與此同時(shí)，研究表明[33]患有糖尿病的病人保守意愿更差，常常需要手術(shù)治療，且預(yù)后不良[34]。并且在臨床中我們發(fā)現(xiàn)，糖尿病病人的傷口愈合較正常人遲緩，這也在一定程度上提高了患者住院時(shí)間，增加了患者負(fù)擔(dān)。因此，在糖尿病病人中預(yù)防原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩的產(chǎn)生是至關(guān)重要的，原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩多見(jiàn)于非慣用手，也就是說(shuō)，在糖尿病病人中進(jìn)行相對(duì)應(yīng)的肩部訓(xùn)練可能有效。當(dāng)患者同時(shí)患有糖尿病與凍結(jié)肩時(shí)，降低血糖并且從抗細(xì)胞因子釋放上進(jìn)行治療也許是可行的，隨著更多凍結(jié)肩與糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究，糖尿病與凍結(jié)肩之間的聯(lián)系會(huì)更加緊密。