腫瘤微環(huán)境與代謝

劉夢(mèng)迪，魏立彬，郭青龍

(中國藥科大學(xué)玄武門校區(qū)，江蘇省腫瘤發(fā)生與干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210000)

1 腫瘤微環(huán)境特性對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝活動(dòng)的影響

腫瘤微環(huán)境(TME)是腫瘤細(xì)胞生存的復(fù)雜環(huán)境，它是由腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞(成纖維細(xì)胞、免疫相關(guān)細(xì)胞、骨髓來源的炎癥細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等)以及細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子、趨化因子、酶等外泌成分多種元素組成的。

異常的TME在改變腫瘤細(xì)胞代謝表型的過程中發(fā)揮著重要作用。在實(shí)體腫瘤發(fā)展過程中，為滿足快速增殖需要，腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生多種物質(zhì)不斷刺激血管新生。然而腫瘤組織中的血管結(jié)構(gòu)、功能均不完善，分布不均衡，其生長(zhǎng)與正常組織中的血管差異較大，因此無法為腫瘤組織供應(yīng)充足的營養(yǎng)。腫瘤微環(huán)境的pH值、氧氣、葡萄糖及多種關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)在時(shí)間、空間上均呈現(xiàn)不均勻的特性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞應(yīng)激，進(jìn)而促進(jìn)其代謝表型的轉(zhuǎn)變，影響腫瘤進(jìn)程[1]。

1.1 缺氧對(duì)腫瘤代謝的影響

由于惡性腫瘤細(xì)胞快速增殖，腫瘤組織普遍存在缺氧的特征[1-4]。過去的臨床研究顯示組織缺氧(氧分壓[PO2]≤2.5 mmHg)是局部進(jìn)展性實(shí)體瘤的病理生理特性：頭頸癌腫瘤組織氧分壓為正常組織的四分之一，前列腺癌腫瘤組織氧分壓為正常組織的十分之一，胰腺癌腫瘤組織氧分壓僅為正常組織的二十分之一[5-7]。缺氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)不再被細(xì)胞內(nèi)氧依賴性泛素蛋白酶降解，能夠穩(wěn)定表達(dá)，調(diào)控多種靶基因的表達(dá)，影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、轉(zhuǎn)移和能量代謝，適應(yīng)低氧環(huán)境[8]。HIF-1α的上游共濟(jì)失調(diào)突變基因(ataxia telangiectasia mutated，ATM)能夠上調(diào)HIF-1α的表達(dá)，促進(jìn)HIF-1α與其他癌基因或轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同激活葡萄糖攝取及多種糖酵解代謝酶的表達(dá)及活性。已有研究顯示，HIF-1α上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporters，GLUT)表達(dá)促進(jìn)葡萄糖攝?。煌瑫r(shí)促進(jìn)丙酮酸脫氫酶激酶 1(pyruvate dehydrogenase kinase1，PDK1)和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(monocarboxylate transporter4，MCT4)的表達(dá)，增加乳酸脫氫酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA)活性，從而抑制丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)(Tricarboxylic Acid Cycle，TCA cycle)，阻斷氧化磷酸化，促進(jìn)糖酵解活動(dòng)[9-11]。TME缺氧是腫瘤生存的一種普遍狀態(tài)，HIF-1α在維持生存和調(diào)控能量代謝方面起到關(guān)鍵作用。

1.2 葡萄糖缺乏對(duì)腫瘤代謝的影響

實(shí)體腫瘤內(nèi)部葡萄糖常處于缺乏狀態(tài)，尤其是遠(yuǎn)離血管處，呈現(xiàn)葡萄糖剝奪狀態(tài)[12]。研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌中葡萄糖的含量為正常胃組織中葡萄糖含量的1/3左右，結(jié)腸癌中葡萄糖的含量?jī)H為正常結(jié)腸組織中葡萄糖含量的1/10左右[13]。在葡萄糖缺乏條件下，為了維持腫瘤細(xì)胞的快速增殖，腫瘤組織會(huì)通過主動(dòng)調(diào)節(jié)自身狀態(tài)，顯著提高營養(yǎng)物質(zhì)的攝取率以適應(yīng)環(huán)境。研究證實(shí)，當(dāng)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞處于高濃度葡萄糖環(huán)境時(shí)，腫瘤細(xì)胞激活多條信號(hào)通路快速增殖；但將癌細(xì)胞饑餓處理后，環(huán)境中的營養(yǎng)物質(zhì)無法滿足腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)需求，細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，停滯在G0/G1期，為了提供更多的ATP，癌細(xì)胞的代謝方式會(huì)由糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸姿峄痆14]。這說明腫瘤細(xì)胞能通過改變代謝方式以適應(yīng)不同生存環(huán)境，可能是其在逆境中維持生存的一種應(yīng)急調(diào)節(jié)機(jī)制，也是腫瘤治療策略中應(yīng)重視的問題之一。

1.3 pH值對(duì)腫瘤代謝的影響

在氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)充足的環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的pH通常是中性至堿性的。當(dāng)腫瘤細(xì)胞通過糖酵解作用快速將葡萄糖分解為乳酸，為降低乳酸對(duì)細(xì)胞自身的不利影響，腫瘤細(xì)胞通過質(zhì)子外排機(jī)制，將產(chǎn)生的大量乳酸排至微環(huán)境中，導(dǎo)致微環(huán)境酸化，而腫瘤細(xì)胞對(duì)酸性微環(huán)境的適應(yīng)又進(jìn)一步促進(jìn)其糖酵解表型的發(fā)展[15-16]。

近年來研究表明乳酸不只是腫瘤細(xì)胞的代謝廢物，它參與了腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等多種過程，對(duì)腫瘤的發(fā)展具有重要意義。研究顯示腫瘤細(xì)胞代謝表型的改變與乳酸有密切關(guān)系。研究表明，在原發(fā)性小鼠模型中，耐力訓(xùn)練誘導(dǎo)雌激素相關(guān)受體 α 配體 (estrogen receptor-related receptor α，ERRα)表達(dá)抑制LDH-B和MCT1，降低腫瘤組織中的乳酸濃度，從而有助于預(yù)防腫瘤的發(fā)展[17]。乳酸在腫瘤細(xì)胞中的再利用是腫瘤代謝研究的熱點(diǎn)之一。與正常培養(yǎng)條件相比，高乳酸培養(yǎng)條件會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞代謝方式發(fā)生改變，氧化磷酸化明顯增強(qiáng)，呈現(xiàn)非Warburg效應(yīng)現(xiàn)象[18-20]。腫瘤組織中存在富氧區(qū)與乏氧區(qū)，乏氧區(qū)腫瘤細(xì)胞發(fā)生糖酵解生成乳酸并通過MCT4排到胞外，而富氧區(qū)腫瘤細(xì)胞則會(huì)通過MCT1攝取乳酸并轉(zhuǎn)化為丙酮酸用于TCA循環(huán)分解產(chǎn)生ATP，腫瘤細(xì)胞間這種依賴乳酸穿梭的復(fù)雜代謝方式稱為“代謝共生”[21-22]。腫瘤能量代謝的改變和代謝共生都是為適應(yīng)外界環(huán)境改變，演化出的滿足自身快速增殖能量需求的應(yīng)答機(jī)制，為腫瘤提供了生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。

1.4 細(xì)胞因子對(duì)腫瘤代謝的影響

無論在腫瘤的早期還是中晚期發(fā)展中，免疫/炎癥細(xì)胞通過產(chǎn)生多種細(xì)胞因子發(fā)揮了重要作用，包括調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -β(transforming growth factor-β，TGF-β)是屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族的多功能細(xì)胞因子，在腫瘤的生長(zhǎng)、分化、免疫及侵襲轉(zhuǎn)移等過程中均發(fā)揮重要作用。研究顯示，TGF-β能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞由OXPHOS轉(zhuǎn)換成有氧糖酵解，并且誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鄰近的基質(zhì)細(xì)胞也發(fā)生代謝重編程，通過增強(qiáng)的有氧糖酵解產(chǎn)生乳酸，再次為腫瘤細(xì)胞代謝提供“燃料”[23-25]。在乳腺癌及前列腺癌細(xì)胞中，炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子 -α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解水平的提高，增加乳酸生成并抑制氧化代謝和線粒體功能[26-27]。白介素(interleukin，IL)是一類由多種細(xì)胞產(chǎn)生，調(diào)控免疫應(yīng)答并且廣泛參與調(diào)節(jié)體內(nèi)多種病理生理過程的細(xì)胞因子。IL-4可以顯著上調(diào)前列腺癌細(xì)胞糖酵解關(guān)鍵酶LDHA的表達(dá)，增強(qiáng)糖酵解作用，促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)[28]。IL-6通過激活STAT3上調(diào)糖酵解限速酶磷酸果糖激酶(phosphofructokinase，PFK)的兩個(gè)亞型PFK-1和PFK-2的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解[29]。

2 腫瘤細(xì)胞中三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝重編程及調(diào)控

代謝重編程是腫瘤的一個(gè)重要特征，在動(dòng)態(tài)的TME中，通過各種內(nèi)源性或外源性機(jī)制使腫瘤細(xì)胞改變代謝活動(dòng)以實(shí)現(xiàn)：(1)大量高效的ATP以維持高能狀態(tài)；(2)增加的大分子生物合成量；(3)適當(dāng)?shù)难趸€原狀態(tài)。主要是葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)三種主要生物大分子的代謝活動(dòng)[30]。

2.1 Warburg效應(yīng)

20世紀(jì)初德國生化專家Otto H.Warburg發(fā)現(xiàn)在氧氣和葡萄糖充足的體外培養(yǎng)環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞攝取大量葡萄糖并生成的丙酮酸并未在線粒體內(nèi)進(jìn)行TCA 循環(huán)，而是由LDH催化為乳酸，通過糖酵解方式產(chǎn)生ATP，稱為“Warburg效應(yīng)”，或有氧糖酵解，這是腫瘤細(xì)胞代謝重編程中最顯著的特征[31-32]。有氧糖酵解既滿足腫瘤細(xì)胞在一般細(xì)胞進(jìn)程、細(xì)胞增殖、分化、逃避檢查點(diǎn)的控制等過程中所需要的大量ATP，還提供了一種生物合成優(yōu)勢(shì)，糖酵解途徑產(chǎn)生的高通量底物允許碳有效分流到關(guān)鍵的輔助生物合成途徑，從而滿足自身生物大分子的合成[32-35]?！癢arburg效應(yīng)”增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)環(huán)境的適應(yīng)性，使其在與正常細(xì)胞的營養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)中擁有生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。

PI3K-AKT通路是人類癌癥中最常發(fā)生突變的信號(hào)通路之一，它的激活不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，也對(duì)腫瘤代謝尤其是 “Warburg效應(yīng)”具有關(guān)鍵調(diào)控作用[36]。AKT是糖酵解表型重要的驅(qū)動(dòng)因素，可以增加葡萄糖膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和轉(zhuǎn)位，調(diào)控糖酵解的關(guān)鍵酶如己糖激酶(hexokinase，HK)[37-39]、PFK[40]等的磷酸化，促進(jìn)糖酵解活動(dòng)。此外，AKT通路激活還能夠通過磷酸化FOXO而使其失活，從而解除FOXO對(duì)糖酵解相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的抑制作用[41]。mTORC1被AKT活化后可增加HIF-1α以及HIF-α相關(guān)糖酵解酶的表達(dá)，驅(qū)動(dòng)糖酵解表型的發(fā)生[42-43]。

2.2 氨基酸代謝

氨基酸代謝失調(diào)也是腫瘤細(xì)胞的代謝重編程方式之一，對(duì)腫瘤進(jìn)展具有重要作用。近年來谷氨酰胺代謝是氨基酸代謝重編程中的研究熱點(diǎn)。作為人體內(nèi)最豐富的非必需氨基酸，在某些情況下，谷氨酰胺卻是腫瘤細(xì)胞的重要 “必需氨基酸”[44]。當(dāng)谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸后可以被催化生成α-酮戊二酸進(jìn)入TCA循環(huán)為腫瘤細(xì)胞提供能量，很大程度上回補(bǔ)了“Warburg效應(yīng)”導(dǎo)致的TCA循環(huán)抑制；谷氨酰胺還可以轉(zhuǎn)化為檸檬酸、蘋果酸轉(zhuǎn)運(yùn)出線粒體生成乳酸或作為合成大分子的碳骨架；此外，谷氨酰胺可作為重要的氮源參與合成核苷酸和其他非必需氨基酸，并有助于維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原的平衡，因此腫瘤細(xì)胞存在“谷氨酰胺依賴”的特性。腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)谷氨酰胺膜轉(zhuǎn)運(yùn)體(SLC1A5(ASCT2)、SLC6A14、SLC7A5(LAT1))等增加胞外谷氨酰胺攝入量[45-46]；還能增強(qiáng)關(guān)鍵代謝酶谷氨酰胺酶1(glutaminase1，GLS1)的表達(dá)和活性，促進(jìn)谷氨酰胺代謝和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[47-48]。

2.3 脂代謝

作為腫瘤代謝重編程的重要組成部分，脂類異常代謝主要表現(xiàn)為不可控的脂肪酸從頭合成、脂類合成增強(qiáng)和脂肪酸分解水平降低[49]。脂肪酸從頭合成過程中重要的底物分子乙酰CoA主要來源于胞外環(huán)境中的乙酸和TCA循環(huán)中生成的檸檬酸，而檸檬酸的主要來源是葡萄糖和谷氨酰胺，因此腫瘤細(xì)胞對(duì)上述兩種物質(zhì)有極大的需求。腫瘤細(xì)胞中由許多參與脂肪酸和脂類物質(zhì)合成的信號(hào)通路，例如PI3K-AKT通路、癌蛋白ErbB2和HIF-1α等，它們的活化能促進(jìn)下游代謝酶，包括脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，F(xiàn)AS)、ATP-檸檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase，ACLY)，乙酰CoA羧化酶(acetyl CoA carboxylase，ACC)、單脂酰甘油脂酶 (monoacylglycerol lipase，MAGL)等的表達(dá)[50-51]。許多研究以表明，腫瘤細(xì)胞中脂肪酸和脂類物質(zhì)合成的增加可能與快速增殖過程中需要大量的膜脂以及腫瘤的遷徙轉(zhuǎn)移有關(guān)[51-52]。

3 腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞的代謝改變及調(diào)控

腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞不是致瘤細(xì)胞，卻是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移所必需的重要條件，并能誘導(dǎo)腫瘤的免疫耐受和耐藥。除了腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生代謝重編程，腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞如腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)的代謝活動(dòng)也會(huì)發(fā)生變化，這些變化對(duì)保證腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)生有重要意義。目前研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞不僅通過旁分泌細(xì)胞因子或趨化因子，還通過中間代謝產(chǎn)物促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

3.1 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的代謝改變

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵性因素，它通過旁分泌多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、趨化因子等與鄰近上皮癌細(xì)胞相互作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、耐藥及侵襲轉(zhuǎn)移。近年來多項(xiàng)研究顯示，TME中的CAFs也會(huì)發(fā)生代謝重編程，出現(xiàn)類“Warburg效應(yīng)”，主要代謝方式由氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒鈁53]。TGF-β是激活纖維原細(xì)胞并將其向CAFs轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵因子，自分泌或腫瘤細(xì)胞來源的TGF-β1激活成纖維細(xì)胞的TGF-β1信號(hào)通路，誘導(dǎo)其向CAFs方向發(fā)展。在CAFs的形成過程中，TGF-β誘導(dǎo)異檸檬酸脫氫酶3α(Isocitrate dehydrogenase 3α，IDH3α)發(fā)生下調(diào)，驅(qū)動(dòng)糖代謝開關(guān)，導(dǎo)致代謝重編程[47,54-56]。雖然CAFs和腫瘤細(xì)胞的葡萄糖代謝方式都轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒?，但CAFs顯然不具備與腫瘤細(xì)胞類似的快速增殖特性，這說明糖酵解優(yōu)勢(shì)在CAFs中的作用與腫瘤細(xì)胞不同。CAFs中有氧糖酵解產(chǎn)生的碳水化合物可能并未用于自身的生物合成。有研究顯示，CAFs糖酵解產(chǎn)生的乳酸和酮體被輸出到鄰近的腫瘤細(xì)胞中，維持腫瘤細(xì)胞的合成代謝，促進(jìn)其生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移[57-58]。CAFs的代謝重編程不但可以改變TME的多種性質(zhì)，改變自身表達(dá)分泌的細(xì)胞因子、趨化因子的類型及產(chǎn)量，還可以將代謝中間體直接供給腫瘤細(xì)胞，在腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移耐藥等多個(gè)方面發(fā)揮重要作用。

3.2 免疫細(xì)胞的代謝改變

TME中存在著大量被腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞(tumor-associated dendritic cells，TADC)、骨髓來源的抑制性細(xì)胞等。在營養(yǎng)物質(zhì)匱乏的TME中，免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間代謝競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。在快速增殖的需求下，腫瘤細(xì)胞大量消耗營養(yǎng)物質(zhì)并排出代謝廢物，影響免疫細(xì)胞的代謝活動(dòng)，進(jìn)而可能改變其極化類型、抑制其免疫監(jiān)視功能[59-60]。

3.2.1 T淋巴細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞排出大量的乳酸使得微環(huán)境局部乳酸濃度可達(dá)到20mmol/L，酸性環(huán)境可競(jìng)爭(zhēng)性抑制T細(xì)胞的代謝，降低mTOR活性，抑制其糖酵解作用，從而保證腫瘤細(xì)胞本身的代謝需求[61-62]。腫瘤細(xì)胞除影響T細(xì)胞的糖代謝外，還影響其氨基酸代謝，腫瘤細(xì)胞和表達(dá)吲哚胺-2,3-雙加氧酶的抗原提呈細(xì)胞大量分解微環(huán)境中的色氨酸，導(dǎo)致T細(xì)胞色氨酸缺乏，細(xì)胞功能受到抑制，腫瘤細(xì)胞得以存活[63]。

3.2.2 TAMs

TAMs來源于單核細(xì)胞，是免疫炎癥反應(yīng)重要的組成部分，在不同微環(huán)境信號(hào)刺激下，可向“經(jīng)典”活化型M1和“替代”激活型M2兩種亞型進(jìn)行分化[64]。研究表明，TME中的TAMs的代謝發(fā)生改變變是其正常極化和發(fā)揮功能所必需的。M1型TAMs的葡萄糖消耗和乳酸釋放增加，耗氧量降低，類似“Warburg效應(yīng)”；而M2型TAMs主要利用OXPHOS分解葡萄糖產(chǎn)能[65]。腫瘤細(xì)胞可以通過自身代謝機(jī)制調(diào)控TAMs的活性，比如腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸作用于TAMs中HIF1α介導(dǎo)的相關(guān)機(jī)制調(diào)控其極化；乳酸誘導(dǎo)TAMs表達(dá)精氨酸酶1，用于催化產(chǎn)生鳥氨酸和多胺，為腫瘤細(xì)胞增殖提供必需條件[66-67]。盡管多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)TAMs在發(fā)揮不同作用時(shí)代謝呈現(xiàn)出不同表型，但目前對(duì)于TAMs代謝的細(xì)節(jié)以及其代謝改變的意義仍缺乏深入研究。

3.2.3 TADC

腫瘤微環(huán)境的營養(yǎng)缺乏會(huì)可以導(dǎo)致TADC產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激影響因素XBP1可導(dǎo)致甘油三酯的合成異常，造成脂質(zhì)堆積，從而減弱TADC的免疫應(yīng)答能力[68]。

4 結(jié)語

腫瘤生存在腫瘤微環(huán)境中，二者本就是密不可分的整體，腫瘤微環(huán)境的各項(xiàng)特征影響著腫瘤細(xì)胞的代謝，反之腫瘤細(xì)胞的特性與需求也賦予了腫瘤微環(huán)境的動(dòng)態(tài)特性，在此過程中腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞也發(fā)生了代謝重編程并誘導(dǎo)其向促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的方向轉(zhuǎn)變。遺憾的是，目前對(duì)腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用機(jī)制、能量交換方式的認(rèn)識(shí)十分有限，調(diào)控通路也尚未明確。但不可否認(rèn)的是，研究腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)間質(zhì)細(xì)胞的代謝重編程，無論對(duì)于闡明腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的分子機(jī)制還是臨床上的藥物開發(fā)與腫瘤治療都具有十分重要的意義。