血液凈化在重癥急性胰腺炎治療中的研究進(jìn)展

郭亮，李茂琴

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬徐州市中心醫(yī)院，江蘇 南京 277100)

0 引言

重癥急性胰腺炎(Severe Acute Pancreatitis,SAP)是我國(guó)重癥醫(yī)學(xué)科常見的急危重癥之一，約占胰腺炎患者的20%-30%，是一種以血液中胰酶升高、全身炎癥反應(yīng)綜合征 (Systemic Infiaminflatory Response Syndrome，SIRS)和 多器官功能障礙綜合征(Multiple Organ Dysfunctions Syndrome，MODS)為特征的胰腺炎性疾病。其病情復(fù)雜，病勢(shì)兇險(xiǎn)，預(yù)后較差，是醫(yī)學(xué)臨床工作者不得不面對(duì)的難題?；颊甙l(fā)病之后，可以快速形成全身炎性反應(yīng)綜合征，它可能涉及一個(gè)或多個(gè)臟器，并進(jìn)展為多器官功能障礙綜合征[1]。持續(xù)性血液凈化(Continuous BloodPurification，CBP)又稱為持續(xù)腎臟替代治療 (Continuous Renal Replacement Therapy,CRRT)，具有有效清除炎性因子，調(diào)節(jié)體液平衡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等作用。1977年Kramer首次將血液濾過應(yīng)用于治療重癥急性胰腺炎。時(shí)至今日已經(jīng)成為重癥醫(yī)學(xué)科中的重要治療方法。如何更加有效的利用CBP輔助治療SAP，減少病死率并改善預(yù)后，是我們不斷探索的方向。

1 重癥急性胰腺炎的病因與發(fā)病機(jī)制

在2012年急性胰腺炎定義和分類-亞特蘭大國(guó)際共識(shí)中，SAP的定義為急性胰腺炎伴有持續(xù)性器官功能衰竭(＞48h)，持續(xù)性器官功能衰竭可累及單個(gè)或多個(gè)器官[2]。根據(jù)其標(biāo)準(zhǔn)，在第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)，嚴(yán)重程度的指標(biāo)包括：臨床懷疑、BMI 升高、胸腔積液和急性生理學(xué)和APACHEII評(píng)分升高。24小時(shí)后，其余指標(biāo)包括：持續(xù)器官衰竭和/或 Imrie 評(píng)分＞3[3]。約20%-40%的重癥急性胰腺炎患者發(fā)生胰腺感染和胰周壞死，并伴有器官功能障礙惡化[4]。在一項(xiàng)共 6970 例患者的系統(tǒng)綜述和薈萃分析中，感染性壞死和器官衰竭患者的死亡率為35.2%，而并發(fā)無菌性壞死和器官衰竭的死亡率為 19.8%。若患者出現(xiàn)感染壞死而無臟器功能衰竭，則病死率為 1.4%[5]。近些年來，臨床應(yīng)用血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、血清白細(xì)胞介素-8(IL-8)、降鈣素原(PCT)及脂肪酶于診斷SAP當(dāng)中，李晶箴等人的研究表明四項(xiàng)聯(lián)合檢驗(yàn)可顯著提高SAP繼發(fā)感染診斷的敏感度與特異性[6]。

SPA常見的致病原因包括膽源性、特發(fā)性、酒精性和高甘油三酯血癥等[7]。在我國(guó)，膽道結(jié)石是我國(guó)急性胰腺炎致病的最主要原因，其次是特發(fā)性，隨著生活水平提高，高脂血癥胰腺炎的發(fā)生率也有不斷增加的趨勢(shì)。

SPA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，有著各種各樣的學(xué)說和理論，如胰蛋白酶自身消化學(xué)說，炎癥因子學(xué)說，腸道細(xì)菌移位學(xué)說，高脂血癥和氧化應(yīng)激學(xué)說等[8]。

在胰蛋白酶自身消化學(xué)說中，胰腺炎早期階段的特點(diǎn)是胰酶的異常激活，來自腺泡細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原的蛋白水解裂解導(dǎo)致胰腺自身消化；第二階段是胰腺內(nèi)炎癥的發(fā)生，胰蛋白酶的激活，反過來又可激活其他蛋白酶，導(dǎo)致胰鏈消化。胰蛋白酶的激活破壞胰腺本身造成胰腺出血和組織壞死的破壞；第三階段是胰腺外表現(xiàn)占優(yōu)勢(shì)，通過循環(huán)系統(tǒng)造成周圍組織和遠(yuǎn)端臟器的損傷伴血管內(nèi)皮和靜脈回流受損。這個(gè)學(xué)說是以100多年前闡述的 Chiari 的經(jīng)典理論為基礎(chǔ)的?；颊唧w內(nèi)大量胰蛋白酶被激活，導(dǎo)致胰腺及周圍組織水腫、壞死[9]。

在炎癥因子學(xué)說中，受損的胰腺組織作為抗原或炎癥刺激物，激活炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞等釋放出炎癥介質(zhì)，進(jìn)而觸發(fā)炎癥介質(zhì)的瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)。與SAP相關(guān)的炎癥介質(zhì)包括白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)、血小板激活因子等，它們相互關(guān)聯(lián)，發(fā)揮相互影響損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、增加毛細(xì)血管通透性，進(jìn)一步加重胰腺微循環(huán)障礙，造成機(jī)體內(nèi)重要臟器損害[10]。

正常情況下的腸道菌群不會(huì)突破腸黏膜屏障而移位至腸組織。在腸道菌群移位學(xué)說中，腸道血液灌注減少、腸黏膜缺血再灌注、血管通透性增加、腸運(yùn)動(dòng)功能障礙、腸黏膜屏障損傷、局部和全身免疫功能受損以及腸道細(xì)菌過度繁殖共同作用，大量細(xì)菌和內(nèi)毒素可遷移到胰腺及肝臟，引起胰腺感染、肝臟損傷，更易發(fā)展為高內(nèi)毒素血癥和高炎癥性菌血癥。致病因素可突破肝臟屏障，進(jìn)入體循環(huán)，引起其他組織器官的損害[11]。

在氧化應(yīng)激學(xué)說中，胰腺內(nèi)白細(xì)胞過度活化產(chǎn)生大量氧自由基。氧自由基及其衍生的活性物質(zhì)可對(duì)胰腺組織造成嚴(yán)重?fù)p傷，還可引起微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和白細(xì)胞黏附，增加毛細(xì)血管通透性，引起微血管痙攣和胰腺微循環(huán)障礙。過多的氧自由基破壞腺泡細(xì)胞，激活細(xì)胞內(nèi)外的胰酶，導(dǎo)致重癥急性胰腺炎胰腺損傷的惡性循環(huán)[12]。

2 血液凈化在重癥胰腺炎治療中的治療價(jià)值

持續(xù)血液凈化，是20世紀(jì)末期出現(xiàn)的血液凈化方法，其對(duì)急危重癥患者的搶救及保護(hù)重要的器官功能被廣泛應(yīng)用于臨床之中。CBP是一種模擬人體腎小球的濾過原理，使患者的血液在體外通過具有良好通透性的半透膜過濾器，通過彌散、對(duì)流、吸附等方式來清除血液中的各種代謝產(chǎn)物、炎癥介質(zhì)等，同時(shí)將有益于機(jī)體的物質(zhì)以置換的方式輸回體內(nèi)，以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，達(dá)到凈化血液及治療疾病的目的。CBP已被廣泛用于治療急性腎功能衰竭，敗血癥，MODS等關(guān)鍵性疾病，療效滿意[13]。

隨著CBP技術(shù)的不斷發(fā)展，其調(diào)節(jié)水電解質(zhì)、平衡酸堿、清除代謝產(chǎn)物的功能逐漸發(fā)展為保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、清除炎癥介質(zhì)和內(nèi)毒素、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等[14]。因此，CBP開始被臨床用于治療 SAP。并逐漸被2006年日本急性胰腺炎指南等指南所推薦[15]。

隨著CBP在SAP治療上的應(yīng)用，其治療效果也不斷被臨床所驗(yàn)證。研究證明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，重癥急性胰腺炎患者應(yīng)用連CBP治療可以減少全身炎癥反應(yīng)，改善TNL-α、CRP、IL-6等臨床指標(biāo)[16]，有效緩解患者的臨床癥狀，提高臨床治療有效率，降低患者的死亡率，改善預(yù)后情況。Yong Hu等人的薈萃分析也表明，與常規(guī)治療相比，CBP的使用改善了SAP患者的臨床結(jié)局，認(rèn)為CBP是一種安全的治療選擇，能夠降低器官衰竭發(fā)生率、血清淀粉酶水平、APAEHE Ⅱ評(píng)分、ICU住院時(shí)間和死亡率[17]。

如今，持續(xù)血液凈化治療旨在支持 ICU 危重患者的不同器官(腎、肝、肺、心臟)。隨著CBP治療的發(fā)展，近年來，多器官支持療法(MOST)已經(jīng)誕生。這種形式的支持將可能成為不同器官系統(tǒng)暫時(shí)性衰竭的危重患者的常規(guī)治療[18]。

3 血液凈化對(duì)重癥急性胰腺炎治療的臨床效果

持續(xù)血液凈化這一技術(shù)較之普通的間歇性血液透析，具有其所沒有的維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的特點(diǎn)，可以持續(xù)地清除機(jī)體循環(huán)內(nèi)的毒素，同時(shí)可以對(duì)患者的氮質(zhì)血癥、水鹽代謝、電解質(zhì)等予以控制，為SAP并發(fā)AKI的患者提供穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，為機(jī)體器官功能的修復(fù)贏得更多的時(shí)間。此外，CBP可借助其較大濾過膜孔徑和強(qiáng)效對(duì)流作用，清除炎癥介質(zhì)中的中大分子物質(zhì)，使得機(jī)體得以重建免疫穩(wěn)態(tài)[19]。在SAP合并急性腎損傷(AKI)的治療上，CBP已經(jīng)成為SAP并發(fā)AKI的有效治療手段。劉培等人臨床療效研究分析表明，其維持體液及電解質(zhì)、酸堿平衡、保護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、降低細(xì)胞因子的峰值濃度、重建免疫平衡上具有意義，并明顯降低死亡率[20]。

SAP引起的炎癥反應(yīng)，可以激活效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)。在SIRS進(jìn)程中，肺臟含有的效應(yīng)細(xì)胞庫將被炎癥信號(hào)激活，導(dǎo)致呼吸衰竭。炎癥細(xì)胞的激活可以觸發(fā)炎癥介質(zhì)過度和持久的釋放，導(dǎo)致連鎖反應(yīng)[21]。因此，及時(shí)的使用CBP清除循環(huán)炎癥介質(zhì)，阻斷炎癥反連鎖應(yīng)是治療SAP合并ARDS的關(guān)鍵。在孟麗君等人不同時(shí)機(jī)CBP對(duì)ARDS的影響研究中，在ARDS患者24h內(nèi)行CBP治療可以盡早改善患者氧合，有利于血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，縮短患者機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間[22]。

在SAP患者中，由于胰蛋白酶的激活和消化作用，會(huì)使胰腺及周圍組織發(fā)生炎癥、壞死，壞死物質(zhì)及胰酶進(jìn)入血液循環(huán)觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，從而導(dǎo)致肺、心血管、肝、腸道等多器官功能障礙[23]。應(yīng)用CBP可以有效去除部分炎癥介質(zhì)和毒素，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，改善患者的預(yù)后。在危重疾病和多器官功能障礙的情況下，CBP可以提供一個(gè)重要的平臺(tái)，以緩解腎臟與其他器官的相互作用。出于這些原因，較早啟動(dòng)CBP在生物學(xué)上是合理的，具有臨床邏輯性，通常得到觀察性數(shù)據(jù)和小型臨床試驗(yàn)的支持[24]。張勇等的研究也驗(yàn)證了CBP是治療SAP合并MODS的有效方法之一[25]。

由于胰腺組織的壞死導(dǎo)致炎癥因子的釋放，使全身毛細(xì)血管通透性的增加，引發(fā)全身毛細(xì)血管滲漏綜合征，加之缺血再灌注的損傷、腸道屏障的喪失，導(dǎo)致腹內(nèi)高壓，進(jìn)一步發(fā)展為ACS[26]。CBP通過有效清除血液中血管活性物質(zhì)及炎癥因子減輕全身炎癥反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。Xu的研究也表明，CVVH模式可以顯著降低SAP患者的腹內(nèi)高壓和血IL-8因子水平，從而控制全身炎癥反應(yīng)，有效防治ACS[27]。楊連祥等人的研究也顯示，對(duì)SAP并發(fā)ACS的患者行持續(xù)腎臟替代治療，較之常規(guī)治療，能提高治療有效率，并降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率及不良事件的發(fā)生率[28]。

4 血液凈化對(duì)重癥急性胰腺炎治療現(xiàn)有研究尚存在的不足

4.1 CBP治療的模式選擇

在目前的臨床治療上，各項(xiàng)研究采取的血濾模式不盡相同，在濾器的選擇、血液濾過的時(shí)間、濾過率上各有千秋。各種濾過方式的原理不同，在臨床應(yīng)用上也各有優(yōu)勢(shì)。王佳等人的研究發(fā)現(xiàn)，在SAP的治療中，應(yīng)用連續(xù)性高容量血液濾過(CHVHF)較連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)模式能夠更加有效清除炎癥介質(zhì)，穩(wěn)定患者生命體征，但能否更進(jìn)一步降低死亡率尚無明確論證[29]。高脂血癥型SAP的治療中，范佳等人的研究表明，早期采用CVVH和血漿置換的集成化血液凈化策略，能有效降低血清淀粉酶和甘油三酯水平，改善預(yù)后[30]。Elmas等人的回顧性研究也顯示，在高脂血癥誘導(dǎo)的胰腺炎中，血漿置換是降低血漿甘油三酯水平的有效方法[31]?，F(xiàn)階段，單純的治療模式漸漸不再滿足治療的需求，如何更好地利用集成式的血液凈化模式，將是我們研究的方向之一。

4.2 CBP治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)

在臨床上，CBP的治療啟動(dòng)時(shí)機(jī)存在一定爭(zhēng)議，也存在著不同的判定：當(dāng)SAP患者存在高脂血癥時(shí)，可考慮進(jìn)行血漿置換治療，通過快速有效地降低血脂水平，改善由于炎癥介質(zhì)引起的內(nèi)環(huán)境紊亂，中斷由高脂血癥所引起的SAP的機(jī)理過程[32]。當(dāng)患者已經(jīng)存在急性腎功能損傷、嚴(yán)重酸中毒和水負(fù)荷過重時(shí)，需積極進(jìn)行CBP治療，以改善內(nèi)環(huán)境及血流動(dòng)力學(xué)，以AKI的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)來衡量，在危險(xiǎn)期、損傷期進(jìn)行CBP治療，能夠有助于提高SAP的療效[33]。當(dāng)患者全身炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈時(shí)則建議早期短期進(jìn)行CRRT治療。周瑞祥等人的回顧性研究表示CVVH模式能夠有效清除炎癥介質(zhì)，發(fā)揮抗炎、抗氧化的作用，由于SAP患者并非所有早期就表現(xiàn)出腎臟功能的損害和異常，治療時(shí)機(jī)應(yīng)進(jìn)一步探討研究[34]。在現(xiàn)階段，治療者為了避免疾病相關(guān)的危及生命的并發(fā)癥，有著更早開始CRRT治療的趨勢(shì)，盡管在這一領(lǐng)域存在著大量的研究，但研究的設(shè)計(jì)、患者的人群類型、早期和晚期啟動(dòng)的定義、CBP的模式選擇和結(jié)果缺乏一致性，CBP的開始最佳時(shí)間仍是未知[35]。

5 總結(jié)與展望

“急性透析質(zhì)量倡議”(Acute Disease Quality Initiative)工作組在第 17 屆急性疾病質(zhì)量倡議(ADQI)國(guó)際共識(shí)會(huì)議尋求重新審視血液凈化治療，以推進(jìn)精準(zhǔn)腎臟替代治療，精準(zhǔn)醫(yī)療是一種考慮到人們基因、環(huán)境和生活方式個(gè)體差異的創(chuàng)新方法。臨床的大數(shù)據(jù)分析和單個(gè)病例評(píng)價(jià)之間的交互將允許平均人群為建立一致的CBP政策，而為單個(gè)個(gè)體建立精確的CBP方案[36]。在精準(zhǔn)腎臟替代治療的框架下，臨床醫(yī)生將搜集SAP患者的溶質(zhì)負(fù)荷、體液平衡、殘余腎功能、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)、并發(fā)癥甚至是基因組成的信息，針對(duì)具體患者量身定制動(dòng)態(tài)的血液凈化治療方案。

隨著臨床研究和試驗(yàn)研究的不斷進(jìn)展，CBP已經(jīng)逐漸成為臨床上治療SAP不可或缺的重要手段之一，具有重要的臨床意義和推廣價(jià)值。在精準(zhǔn)化治療的框架下，仍有著不少問題需要進(jìn)一步解決，比如治療劑量、治療啟動(dòng)和終止時(shí)機(jī)、炎癥介質(zhì)的選擇性清除、精準(zhǔn)的液體管理、抗凝方案等，仍待需要更多的臨床證據(jù)作為指導(dǎo)的基礎(chǔ)，從而提高血液凈化治療的質(zhì)量，改善患者的預(yù)后。