雄激素源性禿發(fā)的病因與中西醫(yī)治療進(jìn)展

韋思帆，喻積斌，張峻嶺

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301608；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院皮膚科，天津 300120)

0 引言

雄激素源性禿發(fā)(Androgenetic alopecia，AGA)又稱脂溢性脫發(fā)，早禿，在祖國醫(yī)學(xué)里又被稱為“發(fā)蛀脫發(fā)”，“蛀發(fā)癬”。AGA為皮膚科最常見禿發(fā)類疾病，男女皆可發(fā)病，發(fā)病年齡通常在20-40歲之間，男性發(fā)病幾率高于女性，在我國，男性發(fā)病率為21.3%，女性發(fā)病率為6.0%[1]，本病在男女患者之間臨床表現(xiàn)也存在差異，男性AGA主要表現(xiàn)為前額，額角和(或)雙側(cè)鬢角頭發(fā)密度進(jìn)行性降低，頭發(fā)逐漸纖細(xì)并向頂部延展，最終使頭皮顯露；女性AGA較男性AGA癥狀輕，主要表現(xiàn)為頭頂部頭發(fā)彌漫性稀疏、纖細(xì)，前額發(fā)際線無明顯改變。且AGA除毛發(fā)數(shù)量減少，頭發(fā)纖細(xì)還伴有(或不伴有)頭皮瘙癢、頭屑增多、油脂分泌增加等癥狀。AGA對大部分患者的生活質(zhì)量與社會經(jīng)歷產(chǎn)生影響，使患者產(chǎn)生不同程度的心理障礙，[2-3]近幾年，AGA受到廣泛關(guān)注，且中西醫(yī)治療AGA各有優(yōu)勢，本文旨在對其病因及中西醫(yī)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 病因

AGA是一種多因素影響引起的進(jìn)展性疾病，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前在臨床上認(rèn)為與遺傳因素，生長因子的影響，雄激素及其受體等相關(guān)。

1.1 遺傳因素

AGA的發(fā)生與遺傳因素有著重要的關(guān)系，現(xiàn)在學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為AGA的多種表型與多基因遺傳有關(guān)。我國有研究[4]表明男性受到 AGA 遺傳的影響比女性大。男性AGA患者中，AGA 家族史陽性者達(dá)到76.6%，女性 AGA 患者家族史陽性56.0%。該研究同時(shí)指出男性AGA家族史陽性者比無家族史的患者在相同發(fā)病時(shí)間內(nèi)禿發(fā)更嚴(yán)重迅速，女性AGA患者禿發(fā)程度受遺傳因素影響較男性AGA患者少。同時(shí)，國外研究[5]也顯示AGA很可能是由多種基因和環(huán)境因素之間的相互作用引起的多因素疾病。

1.2 生長因子的影響

毛乳頭是更新毛囊和維持毛發(fā)生長的基本結(jié)構(gòu)，分化形成毛囊各種結(jié)構(gòu)[6]，可分泌多種生物因子，對毛發(fā)生長有不同的影響：VEGF，IGF -1，HGF等可阻止毛囊退行化，維持并促進(jìn)毛囊生長。而FGF-5，TGF-β1等會促進(jìn)毛囊向退行期轉(zhuǎn)化，使毛發(fā)變細(xì)減少。

1.3 雄激素及其受體

雄激素及雄激素受體在AGA發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。正常的頭發(fā)生長周期包括：生長期，休止期和外生期。80%至90%的頭發(fā)處于生長期，持續(xù)2至6年[7]，雄激素受體的活化及雄激素與受體的高結(jié)合縮短了正常毛發(fā)生長周期中的生長期。在AGA中，其過度活化導(dǎo)致毛囊的微型化，毛發(fā)生長階段逐漸變短，毛囊形態(tài)變薄和變短，使其最終無法穿透表皮[8-9]。

1.4 其他因素

現(xiàn)存在大量證據(jù)表明人種差異，飲食因素，年齡因素等[10-12]都與AGA發(fā)病相關(guān)。

2 中醫(yī)治療

2.1 病因病機(jī)

中醫(yī)對頭發(fā)早有獨(dú)到認(rèn)識，《素問》曰：“腎者，封藏之本，精之處也。其華在發(fā)，其充在骨”，說明腎精充盈則頭發(fā)茂盛有光澤，相反，腎精虧少就頭發(fā)干枯甚至脫落?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“脈不通則血不流，血不流則毛色不澤”指出頭發(fā)與血、脈的密切聯(lián)系?！蹲C治準(zhǔn)繩》曰“若血盛則榮于頭發(fā)，故須發(fā)美。若血?dú)馑ト酰?jīng)脈虛竭，不能榮潤，故須發(fā)脫落”。指出毛發(fā)正常生長有賴于血的營養(yǎng)，《外科證治全書·頭部證治》曰：“蛀發(fā)癬，頭上漸生禿斑，久則運(yùn)開，干枯作癢，由陰虛熱盛，剃發(fā)時(shí)風(fēng)邪襲入孔腠，摶聚不散，血?dú)獠怀倍??！焙笫栏鞔t(yī)家在從古籍和臨床驗(yàn)證之上又產(chǎn)生了不同的見解與經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，總的來說，現(xiàn)在認(rèn)為其病機(jī)與肝、脾、腎三臟密切相關(guān)，或因稟賦不足，先天肝腎虧虛而至頭發(fā)脫落；或因精壓力過大，陰血暗耗，毛發(fā)失濡脫落；或因年輕氣盛，血熱傷陰，毛發(fā)失潤脫落；或因脾胃虛弱，水濕失運(yùn)，郁久化熱，痰熱互結(jié)，淤阻筋脈，毛發(fā)得不到濡養(yǎng)而致毛發(fā)脫落。

2.2 中醫(yī)內(nèi)治

中醫(yī)界對AGA尚未形成統(tǒng)一的具體癥候分型，但不同醫(yī)家內(nèi)治AGA在四診合參的基礎(chǔ)之上對AGA辯證不同而采取不同治法。陳明嶺[13]認(rèn)為此病分為四型：濕熱瘀阻證，方用楂曲平胃散合桃紅四物湯合二至丸加減；肝郁脾虛證，方用柴芍龍牡湯合異功散加減；心脾兩虛證，方用歸脾湯合二至丸加減；陰虛血瘀證，二至丸合桃紅四物湯加減。此外禤國維[14]治療此病強(qiáng)調(diào)肝腎不足為其本，血熱風(fēng)燥為其標(biāo)，治當(dāng)以平調(diào)陰陽為則，方用二至丸加味，脾腎兩虛者加用芡實(shí)、菟絲子、益智仁等健脾補(bǔ)腎；肝腎不足者選用沙苑子、覆盆子益腎填精；濕熱內(nèi)蘊(yùn)者選用茵陳清熱除濕。韓吾祥[15]把AGA分為三型：痰濕瘀熱型治以清熱利濕化痰，化瘀通絡(luò)，予祛風(fēng)換肌丸加減：威靈仙，石菖蒲，苦參，牛膝，天花粉，蒼術(shù)等；血虛風(fēng)燥型治以祛風(fēng)養(yǎng)血。予神應(yīng)養(yǎng)真湯加減：當(dāng)歸，川芎，白芍，羌活，木瓜，菟絲子等；肝腎陰虧型治以補(bǔ)益肝腎，養(yǎng)血生發(fā)。予自擬方：制首烏，牛膝，補(bǔ)骨脂，菟絲子，枸杞等。一個(gè)療程后，治愈18例，好轉(zhuǎn)247例，無效25例，總有效率91.4%。分析眾多中醫(yī)大家經(jīng)驗(yàn)，雖未形成對此病具體的辨證分型的共識，但大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為此病本虛標(biāo)實(shí)是可以確立的，然中醫(yī)臨床治療具體因人而異、因時(shí)而異的特點(diǎn)，只有根據(jù)患者具體情況加以變通，選擇合適治法，才能取得理想的治療效果。

2.3 中醫(yī)外治

2.3.1 針灸

中醫(yī)針灸治療AGA包括穴位針刺、梅花針、耳針、穴位埋線、艾灸等，且在治療中常多種治療聯(lián)用提高療效。何其達(dá)等[16]使用針刺、梅花針聯(lián)合實(shí)按灸治療AGA，于禿發(fā)區(qū)就近取穴加上針刺神庭穴并梅花針放血泄熱、促進(jìn)局部血液循環(huán)，最后使用實(shí)按灸補(bǔ)虛泄實(shí)，取得較好的臨床療效。李曉燕[17]等使用熱敏灸結(jié)合針刺治療肝腎不足型雄激素源性禿發(fā)，取穴為中脘、關(guān)元、腎俞、肝俞、生發(fā)穴、帶脈穴及足三里等，療效滿意。劉景衛(wèi)[18]采用耳針與復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)用治療AGA，有效率為92.6%。高建英[19]等運(yùn)用艾灸加上穴位埋線，艾灸取穴為氣海穴與關(guān)元穴，埋線取穴為雙側(cè)明黃穴、腎腧穴、足三里辯證治療AGA，療效明顯。

2.3.2 中藥外治

中藥外治分為溶液外洗，熏蒸，濕敷，酊劑，軟膏等[20]。萬紅新[21]自制生發(fā)酊，其主要成分為鮮側(cè)柏葉、鬧羊花、骨碎補(bǔ)等，外涂治療禿發(fā)100例，總有效率83 %。楊頂權(quán)等[22]自制生發(fā)洗劑，內(nèi)含中藥提取物為丹參、苦參 、何首烏、花椒等，外洗治療AGA，療效滿意。徐春美[23]自制生發(fā)酊，其主要成分為松針、斑蝥、毛姜、辣椒和水楊酸等，將其外涂治療禿發(fā)210例，總有效率為 95%?？偟膩碚f中藥外治法可以快速緩解禿發(fā)區(qū)瘙癢，油膩等局部癥狀，在對癥治療方面具有非常明顯的優(yōu)勢[24]。但中藥外治法仍存在局限性，臨床研究缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性且目的多局限于療效觀察，有臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，透骨草煎后取汁外洗對禿發(fā)具有良好療效卻對其具體作用機(jī)制仍未明確。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參和黃芪都能加強(qiáng)毛囊營養(yǎng)，促進(jìn)毛發(fā)再生，具有促雌激素樣作用，其中丹參尚有明顯的抗雄激素活性作用[25]。這為我們提示了中藥發(fā)展的新方向，應(yīng)大力發(fā)展其藥理學(xué)，并與中醫(yī)理論相結(jié)合研制出適合大規(guī)模臨床應(yīng)用治療AGA的外用制劑。

3 西醫(yī)治療

AGA表現(xiàn)為逐漸加重的頭發(fā)稀疏，禿發(fā)，所以在臨床上應(yīng)注意及時(shí)治療，長期治療。目前被美國FDA認(rèn)可的治療AGA的兩種藥物為米諾地爾和非那雄胺，除此兩種之外，還有螺內(nèi)酯為代表的抗雄類藥物。

3.1 米諾地爾

米諾地爾本身是一種鉀離子通道拮抗劑，原被用于治療高血壓，偶被發(fā)現(xiàn)能治療禿發(fā)后已廣泛應(yīng)用于禿發(fā)類疾病，其治療禿發(fā)的機(jī)制目前存在如下解釋[26]：①增加局部血供：米諾地爾可通過上調(diào)毛乳頭細(xì)胞中 VEGF 的表達(dá)來促進(jìn)毛發(fā)生長，并通過增加毛囊的血供來促進(jìn)毛發(fā)生長。②開放 ATP 敏感的鉀通道：降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，延長毛囊生長期。③刺激毛囊上皮細(xì)胞的增。④抗雄激素作用。⑤影響前列腺素(PGs)的代謝。⑥影響信號通路：刺激人毛乳頭細(xì)胞中的Wnt/β-catenin信號通路，影響JAK/STAT信號通路、Ras途徑和mTOR通路來促進(jìn)AGA患者毛發(fā)的生長。但其具體治療禿發(fā)機(jī)制還待研究。AGA患者使用米諾地爾需長期用藥維持療效。該藥較易耐受，不良反應(yīng)發(fā)生率低且多與酊劑劑型有關(guān)，不良反應(yīng)多為多毛癥、接觸性皮炎等但癥狀輕且停藥后可好轉(zhuǎn)。

3.2 非那雄胺與度他雄胺

非那雄胺用于男性AGA患者，其為一種合成甾體化合物，選擇性II型5α-還原酶抑制劑，可特異性地抑制II型5α-還原酶，減少睪酮向雙氫睪酮(DHT)轉(zhuǎn)化，從而降低血清及組織中DHT濃度，進(jìn)而避免毛囊受到DHT攻擊而萎縮，使毛發(fā)正常生長。有臨床觀察[27]驗(yàn)證了非那雄胺治療中國男性AGA的有效性。該藥耐受較好，不良反應(yīng)發(fā)生率低且癥狀較輕。非那雄胺的不良反應(yīng)主要是影響性功能，包括性欲降低，勃起功能障礙，一過性射精量減少等。

度他雄胺是一種新的5α-還原酶抑制劑，它同時(shí)抑制I型5α-還原酶與II型5α-還原酶，降DHT的濃度比非那雄胺更強(qiáng)效(94.7%對70.8%)[28]。

3.3 螺內(nèi)酯與環(huán)丙孕酮

螺內(nèi)酯主要適用于女性AGA患者，其具有抗雄激素活性，可選擇性地破壞睪丸及腎上腺微粒體細(xì)胞色素P450，從而抑制性腺產(chǎn)生雄激素，并能在靶組織處與DHT競爭受體，螺內(nèi)酯的不良反應(yīng)是由于其同時(shí)是一種醛固酮拮抗劑能引起體位性低血壓，電解質(zhì)紊亂，月經(jīng)不調(diào)，疲勞，蕁麻疹，乳房壓痛和血液系統(tǒng)疾病[29]。

環(huán)丙孕酮跟螺內(nèi)酯相比具有更強(qiáng)的抗雄激素作用，適用于并發(fā)有痤瘡、多毛癥、月經(jīng)失調(diào)的女性 AGA患者，其主要不良反應(yīng)為性欲減退、體重增加。

其同類抗雄激素類藥物還有氟他胺與雌激素等。

3.4 酮康唑

酮康唑?yàn)檫溥蝾悘V譜抗真菌藥，其外用洗劑能有效緩解馬拉色菌引起的發(fā)炎來改善毛發(fā)生長狀態(tài)[30]。在高雄激素血癥的女性禿發(fā)中，2%的酮康唑洗劑也顯示出對毛發(fā)生長的益處[31]。。

4 其他治療

4.1 自體毛發(fā)移植

自體毛發(fā)移植是通過提取自體非禿發(fā)區(qū)(枕部)的毛發(fā)，移植到禿發(fā)區(qū)(無毛發(fā)結(jié)構(gòu))達(dá)到治療和美觀的效果，避免了異體移植后的排斥反應(yīng)及存活率低的問題。在臨床上目前常見為毛囊單位移植術(shù)(FUT)與毛囊單位提取術(shù)(FUE)。我國研究[32]顯示，患者經(jīng)單體毛囊移植治療后，毛發(fā)移植成活率均在 95% 以上，密度超過 25 根 /cm2，外觀良好，且自體毛發(fā)移植成活率高，修復(fù)后外觀自然，密度理想。但自體毛發(fā)移植對術(shù)者具有一定要求，要求其具備豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和精湛的手術(shù)技巧。

4.2 自體富血小板血漿治療(Platelet-rich plasma，PRP)

PRP是利用自身血液制作的富含血小板的高濃度血漿，作為第一代血小板濃縮產(chǎn)物已被應(yīng)用于臨床，其中含有多種生長因子，能有效促進(jìn)毛囊細(xì)胞增殖，延緩毛囊休止期，增加毛發(fā)直徑，刺激新生毛發(fā)生長。在國外一項(xiàng)研究[33]通過對10名AGA患者進(jìn)行治療得出注射PRP對頭發(fā)密度和頭發(fā)直徑的改善有積極的治療作用的結(jié)論。但PRP在臨床應(yīng)用中的制備標(biāo)準(zhǔn)，療效穩(wěn)定性及安全性仍存在爭議[34]。

4.3 A型肉毒素治療

肉毒素是由厭氧肉毒梭菌產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素，存在不同分型。國外部分研究使用A型肉毒素局部注射治療AGA取得良好療效[35]，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，推測其可能與肉毒素松解局部肌肉、改善頭皮的血液循環(huán)作用，從而改善頭皮的局部供氧及營養(yǎng)相關(guān)[36]。

4.4 前列腺素類似物

前列腺素是一類有生理活性的不飽和脂肪酸，其前列腺素類似物在臨床上是治療青光眼，高眼壓癥的一線藥物。但在臨床應(yīng)用治療青光眼與高眼壓癥中發(fā)現(xiàn)其會造成虹膜和睫毛顏色加深、睫毛增多等現(xiàn)象。國外有實(shí)驗(yàn)[37][38]顯示其延長毛囊生長期且對AGA患者具有良好的增加毛發(fā)密度作用。

4.5 低能量激光療法(Low level laser therapy，LLLT)

低能量激光療法又名“冷光療法”，“紅光療法”。國外有研究[39]發(fā)現(xiàn)低能量激光(波長范圍在650-900nm，功率低至5mW/cm2)具有誘導(dǎo)毛發(fā)再生的能力。LLLT是一種較為安全的物理治療方式，且AGA患者經(jīng)過LLLT治療后頭發(fā)密度、頭發(fā)厚度、頭發(fā)拉伸度以及患者對頭發(fā)整體再生情況的滿意度都有全面提高[40]。此外已有國外公司研制的低能量激光家用裝置治療AGA的效果已獲得FDA認(rèn)可。

5 總結(jié)

中醫(yī)治療AGA特點(diǎn)明顯，內(nèi)服加上外治能獲得良好的療效，無明顯毒不良反應(yīng)，但目前學(xué)術(shù)界對其尚未形成統(tǒng)一的診療指南，再加上藥物作用機(jī)制，藥理及毒副反應(yīng)擴(kuò)展不夠，導(dǎo)致中醫(yī)治療AGA始終無法大規(guī)模規(guī)范運(yùn)用到臨床當(dāng)中，但從另一方面也說明了中醫(yī)治療AGA具有廣大的前景。西醫(yī)治療AGA標(biāo)準(zhǔn)與治療明確，口服非那雄胺與外用米諾地爾仍為西醫(yī)治療AGA的基石，療效明顯但具有停藥后可復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)需長期觀察的特點(diǎn)，而植發(fā)、激光等治療目前價(jià)格高昂難以大面積臨床推廣。在AGA患者連年上升的大環(huán)境下，中西醫(yī)治療AGA各有優(yōu)勢與不足，值得我們繼續(xù)發(fā)掘與探索。