補(bǔ)骨脂素藥理作用及肝毒性機(jī)制的研究進(jìn)展

楊 闊，高 茸，馬亞中，申寶德，杭凌宇，袁海龍*

補(bǔ)骨脂素藥理作用及肝毒性機(jī)制的研究進(jìn)展

楊 闊1, 2，高 茸2，馬亞中2，申寶德2，杭凌宇1, 2，袁海龍2*

1. 江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江西 南昌 330004 2. 中國人民解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100142

補(bǔ)骨脂素是源于補(bǔ)骨脂的香豆素成分，具有抗骨質(zhì)疏松、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤、雌激素樣、抗炎等多重藥理作用，有著良好的臨床應(yīng)用潛力。隨著對補(bǔ)骨脂用藥安全問題的不斷關(guān)注，近年來關(guān)于補(bǔ)骨脂素的肝臟毒性研究也逐漸增多。通過查閱近20年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對補(bǔ)骨脂素的藥理作用和肝毒性研究概況進(jìn)行整理和總結(jié)，為補(bǔ)骨脂素的進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用提供參考。

補(bǔ)骨脂；補(bǔ)骨脂素；藥理作用；肝毒性；作用機(jī)制；抗骨質(zhì)疏松；神經(jīng)保護(hù)；抗腫瘤；雌激素樣；抗炎

補(bǔ)骨脂是豆科植物補(bǔ)骨脂L.的干燥成熟果實(shí)，具有補(bǔ)腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉等功效，是青娥丸、壯骨關(guān)節(jié)丸等經(jīng)典方劑的重要組成藥物[1]。補(bǔ)骨脂素是源于補(bǔ)骨脂中的呋喃香豆素類化合物，也廣泛存在于北沙參、防風(fēng)和獨(dú)活等中藥中[2-4]，具有抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)、抗炎、抗氧化等藥理活性，可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白血病、阿爾茨海默病等疾病。補(bǔ)骨脂和含補(bǔ)骨脂的成方制劑用藥過程中產(chǎn)生的肝毒性引發(fā)了學(xué)者對于補(bǔ)骨脂中毒性成分的關(guān)注。補(bǔ)骨脂素含量是補(bǔ)骨脂藥材質(zhì)量控制的限定標(biāo)準(zhǔn)，也是補(bǔ)骨脂水煎液體內(nèi)吸收的主要活性成分，目前已被證實(shí)補(bǔ)骨脂素在長期、大劑量給藥情況下可引起大鼠、斑馬魚等動(dòng)物嚴(yán)重肝損傷。本文對近20年來補(bǔ)骨脂素的藥理作用和肝毒性探究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以期為補(bǔ)骨脂素后續(xù)研究和臨床用藥安全提供參考。

1 補(bǔ)骨脂素的藥理作用及機(jī)制

1.1 抗骨質(zhì)疏松

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）是具有增殖和多向分化能力的多潛能干細(xì)胞，受相關(guān)細(xì)胞激素、生長因子和細(xì)胞因子調(diào)控，可誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和其他組織細(xì)胞[5]。當(dāng)BMSCs成脂分化能力大于成骨分化時(shí)，體內(nèi)骨形成量降低，形成骨吸收大于骨形成的代謝失衡狀態(tài)，進(jìn)一步誘發(fā)骨質(zhì)疏松[6]。補(bǔ)骨脂素能夠通過影響骨代謝相關(guān)通路，在促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化和抑制破骨細(xì)胞增殖方面進(jìn)行骨穩(wěn)態(tài)調(diào)控。其中，作用于骨形成相關(guān)信號途徑有BMP-Smads、Wnt/β-catenin、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、Hedgehog和雌激素信號通路；抑制骨吸收相關(guān)信號通路包括絲蘇氨酸蛋白激酶（serine-threonine protein kinase，AKT）、激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）、OPG/RANKL/RANK和雌激素通路。除直接作用外，補(bǔ)骨脂素還可通過作用于白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）信號通路來抑制炎癥反應(yīng)引起的骨病變，見表1。

表1 補(bǔ)骨脂素抗骨質(zhì)疏松的作用及機(jī)制

M-CSF-重組人巨噬細(xì)胞集落刺激因子 MIA-碘乙酸鈉 LPS-脂多糖 BMP-2-重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2 ALP-堿性磷酸酶 Bcl-2-B細(xì)胞淋巴瘤-2 Shh-音刺猬因子 Gli1-轉(zhuǎn)錄因子鋅指蛋白1 PPAR-γ-過氧化物酶增殖受體γ ERβ-雌激素受體β TRACP-抗酒石酸酸性磷酸酶 MMPs-基質(zhì)金屬蛋白酶 ECM-細(xì)胞外基質(zhì) Col2al-Ⅱ型膠原α1 COX-2-環(huán)氧化物酶2 DLX5-遠(yuǎn)端缺失同源盒5 OPN-骨橋蛋白

M-CSF-recombinant human macrophage colony stimulating factor MIA-sodium iodoacetate LPS-lipopolysaccharide BMP-2-recombinant human bone morphogenetic protein-2 ALP-alkaline phosphatase Bcl-2-B-cell lymphoma-2 Shh-sonic hedgehog Gli1-glioma-associated oncogene homolog1 PPAR-γ-peroxisome proliferator-activated receptor γ ERβ-estrogen receptor TRACP-tartaric acid phosphatase MMPs-matrix metalloproteinases ECM-extracellular matrix Col2al-collagen type ⅡAlpha 1 COX-2-cyclooxygenase-2 DLX5-distal-less homeobox 5 OPN-osteopontin

1.2 神經(jīng)保護(hù)

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病機(jī)制暫不明確，主要病理表現(xiàn)為β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉積引發(fā)老年斑、Tau蛋白過度磷酸化引發(fā)神經(jīng)纖維纏結(jié)。補(bǔ)骨脂素對阿爾茨海默病引發(fā)的神經(jīng)損傷有很好的保護(hù)作用，可從抑制Aβ的形成、抗炎、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡和抗氧化應(yīng)激等方面發(fā)揮治療作用。補(bǔ)骨脂素能夠通過ERβ介導(dǎo)磷酸化的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（p-ERK）信號通路下調(diào)β淀粉樣前體蛋白、β分泌酶的蛋白表達(dá)，減少Aβ的形成和異常沉積[22]；以競爭的方式劑量相關(guān)性抑制乙酰膽堿酶活性，破壞酶與Aβ肽的相互作用，抑制阿爾茨海默病形成[23]；抑制炎癥因子、、和的mRNA表達(dá)，減緩Aβ1-42誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥損傷；通過MAPK信號通路調(diào)控凋亡調(diào)節(jié)因子Bcl-2/Bax的表達(dá)，抑制線粒體中cytochrome C的轉(zhuǎn)出，降低caspase-3、caspase-9表達(dá)水平，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[24]；提高去卵巢癡呆大鼠腦組織海馬區(qū)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）氧化酶活性，降低丙二醛（malonaldeehyde，MDA）含量，減少氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)元損傷，提高認(rèn)知能力[25]。

1.3 抗腫瘤

補(bǔ)骨脂素具有良好的抗腫瘤作用，能夠體外抑制乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、白血病等腫瘤細(xì)胞，作用機(jī)制與抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管內(nèi)皮生成、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥多個(gè)環(huán)節(jié)密切相關(guān)。近年來，脂質(zhì)-聚合物雜化納米顆粒作為藥物載體與補(bǔ)骨脂素的結(jié)合應(yīng)用，也從靶向給藥治療和逆轉(zhuǎn)多藥耐藥方面提高了補(bǔ)骨脂素的抗腫瘤效果[26-28]。補(bǔ)骨脂素的抗腫瘤作用及機(jī)制見表2。

表2 補(bǔ)骨脂素的抗腫瘤作用及機(jī)制

SMA-平滑肌肌動(dòng)蛋白

SMA-smooth muscle actin

1.4 抗炎

補(bǔ)骨脂素具有抗炎作用，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牙周炎、氣道炎癥和神經(jīng)炎癥模型中均得到驗(yàn)證，抗炎作用與抑制炎癥因子的合成、分泌密切相關(guān)。張引紅等[46]利用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎小鼠模型探究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂素可顯著減少病變處炎性細(xì)胞的浸潤，減輕足踝的腫脹程度，抑制CD4＋細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，減少IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子釋放。Du等[47]也證實(shí)了補(bǔ)骨脂素可通過降低肺部前白細(xì)胞介素-1β（pro-interleukin-1β，pro-IL-1β）和轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表達(dá)，抑制博萊霉素（bleomycin，BLM）刺激引起的小鼠肺實(shí)質(zhì)性炎癥，降低炎癥性級聯(lián)反應(yīng)或呼吸功能障礙。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[48]，補(bǔ)骨脂素可顯著抑制Th2細(xì)胞分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白3的表達(dá)，降低Th2型炎癥因子、和的mRNA水平，改善肺組織的炎性浸潤和黏液分泌，緩解哮喘大鼠的高反應(yīng)性和氣道炎癥。此外，補(bǔ)骨脂素對人牙周膜細(xì)胞[49]、RAW264.7細(xì)胞[50]、THP-1細(xì)胞[21]中炎癥因子分泌也有很好的抑制作用。

1.5 雌激素樣作用

植物雌激素是存在于植物體中的雜環(huán)多酚類化合物，同內(nèi)源性雌激素一樣具有雙向調(diào)節(jié)作用，可根據(jù)體內(nèi)內(nèi)源性雌激素水平、ER類型和數(shù)量發(fā)揮協(xié)同或拮抗作用[51]。補(bǔ)骨脂素可通過介導(dǎo)ERα或ERβ，作用于擁有雌激素受體的靶器官，如骨骼、生殖系統(tǒng)等，從而發(fā)揮雌激素樣作用。趙丕文等[52]在培養(yǎng)基中雌激素耗竭的情況下觀察到，補(bǔ)骨脂素能夠促進(jìn)ER陽性細(xì)胞Ishikawa和T47D細(xì)胞增殖，上調(diào)T47D細(xì)胞中ERα和ERβ的表達(dá)，且其誘導(dǎo)效應(yīng)可被雌激素受體拮抗劑阻斷，表明補(bǔ)骨脂素具有類雌激素樣作用。此外，補(bǔ)骨脂素還能夠提高去卵巢大鼠體內(nèi)雌激素E2和ERβ水平，從而發(fā)揮抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療作用[15]。

1.6 抗色素沉著

酪氨酸酶是黑色素合成過程中的關(guān)鍵限速酶，可催化底物酪氨酸羥基化形成多巴，多巴進(jìn)一步氧化后形成黑色素。補(bǔ)骨脂素主要通過抑制酪氨酸酶的活性影響黑色素合成。文獻(xiàn)報(bào)道，補(bǔ)骨脂素能夠作用于p38/MAPK、JNK/MAPK和ERK/MAPK信號通路下調(diào)小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的蛋白表達(dá)，抑制酪氨酸酶啟動(dòng)子活性；下調(diào)酪氨酸酶、酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1、酪氨酸酶相關(guān)蛋白-2的水平，影響黑色素合成，減緩色素沉著[53-55]。

1.7 抗皮膚光老化

皮膚是人體抵抗紫外線損傷的第1道屏障，長期紫外線照射會(huì)引起皮膚角質(zhì)形成HaCaT細(xì)胞、皮膚成纖維ESF-1細(xì)胞等的損傷及系列病理變化，造成皮膚光老化。補(bǔ)骨脂素可在抑制HaCaT細(xì)胞凋亡、抗氧化、抗炎癥反應(yīng)、促進(jìn)膠原蛋白形成和抑制膠原蛋白異常降解等方面抵抗皮膚光老化形成，作用機(jī)制涉及下調(diào)細(xì)胞凋亡因子p53、Bcl-2及caspase-3的蛋白表達(dá)，降低細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，抑制中波紫外線誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞凋亡[56]；上調(diào)抗氧化酶SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和過氧化氫酶活性，下調(diào)mRNA水平，減少由活性氧自由基和炎癥因子引發(fā)的HaCaT細(xì)胞損傷[57]；上調(diào)ESF-1細(xì)胞中Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白的mRNA水平，促進(jìn)膠原蛋白合成；上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1、2的mRNA表達(dá)，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶1的mRNA表達(dá)來抑制細(xì)胞外基質(zhì)中膠原蛋白的異常降解，延緩皮膚衰老[58]。

1.8 抗氧化

補(bǔ)骨脂素具有抗氧化能力，可通過增強(qiáng)抗氧化酶SOD、GSH的活性，減少氧自由基含量，降低MDA等過氧化物引起的細(xì)胞損傷，減緩氧化應(yīng)激反應(yīng)參與的阿爾茨海默病、皮膚光老化、抑郁癥等疾病進(jìn)程。Seo等[59]在H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡模型中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂素能夠上調(diào)抗氧化酶血紅素氧合酶1的mRNA表達(dá)，增強(qiáng)GSH-Px和SOD活性，降低細(xì)胞內(nèi)ROS含量，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)引發(fā)的胰腺β細(xì)胞凋亡。

1.9 抗纖維化

纖維化是由多種因素引起的ECM代謝異常、成纖維細(xì)胞過度增殖分化，致使纖維結(jié)締組織在炎癥或受損組織中過度積聚，從而引發(fā)器官形態(tài)結(jié)構(gòu)改變和功能障礙的一種病理變化[60]。補(bǔ)骨脂素可從抑制炎癥進(jìn)程和纖維化改變方面在肺、腎組織中發(fā)揮抗纖維化作用。在BLM誘發(fā)的小鼠肺纖維化模型中，補(bǔ)骨脂素能夠通過降低BLM誘導(dǎo)的Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)，減少小鼠肺內(nèi)膠原合成和異常沉積；降低平滑肌肌動(dòng)蛋白的mRNA表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞增殖；下調(diào)、和的mRNA水平，減少間質(zhì)組織內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤[47]。Seo等[61]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂素可下調(diào)高糖處理的小鼠腎小球系膜MES-13細(xì)胞中纖維結(jié)合蛋白和凋亡標(biāo)志基因內(nèi)皮細(xì)胞型纖溶酶原激活物抑制因子（plasminogen activator inhibitor-1，）的mRNA表達(dá)水平，保護(hù)高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞損傷。

1.10 其他

研究表明，補(bǔ)骨脂素可體外誘導(dǎo)大鼠胸主動(dòng)脈血管舒張[62]。瞿晶田等[63]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂素能夠上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合酶的蛋白表達(dá)，通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞依賴的NO途徑發(fā)揮舒張血管的藥理作用；抑制TNF-α誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮因子的釋放，減緩因內(nèi)皮因子聚集引起的凝血狀態(tài)的產(chǎn)生，降低血栓的形成[64]。

此外，補(bǔ)骨脂素還具有減緩肝細(xì)胞炎癥損傷和抗抑郁的藥理作用。補(bǔ)骨脂素對乙酰膽堿酶抑制劑誘導(dǎo)的肝Hep-G2細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用[65]。文獻(xiàn)報(bào)道，補(bǔ)骨脂素可通過抑制NF-κB活性減少IL-6、TNF-α、IL-8和人單核細(xì)胞趨化蛋白1等炎癥因子分泌，減緩LO2細(xì)胞炎癥損傷；下調(diào)的mRNA表達(dá)，抑制脂肪細(xì)胞進(jìn)一步變性，從而保護(hù)棕櫚酸誘導(dǎo)的LO2細(xì)胞損傷[66]。補(bǔ)骨脂素抗抑郁作用的發(fā)揮與其抑制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。Kong等[67]于2001年首次提出補(bǔ)骨脂素對大鼠腦中線粒體單胺氧化酶活性具有抑制作用，提示其具有治療情感障礙的潛能。利用抑郁小鼠模型探究發(fā)現(xiàn)[68]，補(bǔ)骨脂素可通過改善5-羥色胺能和HPA軸系統(tǒng)的異常發(fā)揮抗抑郁作用。作用機(jī)制涉及逆轉(zhuǎn)被迫游泳實(shí)驗(yàn)引起的小鼠額葉皮質(zhì)和海馬組織中5-羥色胺和5-羥基吲哚乙酸的mRNA水平變化；降低被迫游泳實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的小鼠血清促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和皮質(zhì)酮濃度的升高，使HPA軸活動(dòng)正?；?/p>

綜上所述，補(bǔ)骨脂素作為補(bǔ)骨脂中的活性成分，具有多樣的藥理作用。現(xiàn)代藥理研究中補(bǔ)骨脂素的抗骨質(zhì)疏松、抗腫瘤、抗炎和雌激素樣等作用與補(bǔ)骨脂的促進(jìn)骨生長、抗腫瘤、消炎、調(diào)節(jié)激素水平等藥理作用具有一致性，與中藥復(fù)方中補(bǔ)骨脂治療妊娠腰痛（通氣散）、腳膝腫脹（補(bǔ)骨脂散）等的功效相似。從單味中藥和中藥復(fù)方功效出發(fā)，探究中藥主成分的潛在藥理作用，可為中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和后續(xù)開發(fā)利用提供思維導(dǎo)向。如破故紙丸中補(bǔ)骨脂可溫腎助陽、固精縮尿而治腎氣虛冷、小便無度，二神丸中補(bǔ)骨脂可溫脾納氣而治脾胃虛弱，全不進(jìn)食，因此后續(xù)可對補(bǔ)骨脂素是否具有治療尿頻、遺精以及消化不良等藥理作用進(jìn)行探究。

2 肝臟毒性機(jī)制

肝臟是機(jī)體的主要代謝器官也是重要的解毒器官，藥物吸收入血后在體內(nèi)經(jīng)肝臟進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或原型藥物本身會(huì)對肝臟造成直接或間接的損害。毒理學(xué)研究顯示，補(bǔ)骨脂素用藥引起機(jī)體的不良反應(yīng)涉及生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和肝、腎等實(shí)質(zhì)性臟器，尤其對肝臟損傷最為嚴(yán)重[69-70]。補(bǔ)骨脂素引發(fā)的肝毒性存在顯著種屬差異和性別差異，且肝損傷程度具有劑量、時(shí)間相關(guān)性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂素引起的肝損傷具有可逆性，停止給藥一段時(shí)間后機(jī)體可自行恢復(fù)[71]。補(bǔ)骨脂素致肝損傷機(jī)制并非單一，目前已被證實(shí)肝毒性與引起機(jī)體膽汁淤積、干擾肝再生、氧化應(yīng)激反應(yīng)與線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、抑制肝藥酶活性、氨基酸代謝異常相關(guān)，補(bǔ)骨脂素肝損傷相關(guān)機(jī)制見圖1。

2.1 膽汁淤積

膽汁酸主要在肝臟中進(jìn)行合成、代謝，并通過肝細(xì)胞基膜和肝細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行運(yùn)輸。肝內(nèi)膽汁淤積現(xiàn)象是由多種因素引起膽汁酸合成、分泌和轉(zhuǎn)運(yùn)等過程紊亂導(dǎo)致的，進(jìn)一步發(fā)展通常會(huì)導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化，甚至肝衰竭。其中，膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)是由肝細(xì)胞基底外側(cè)和膽管的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）、多藥耐藥相關(guān)蛋白2（multidrug resistance associated protein 2，MRP2）等共同協(xié)作完成。Wang等[72]分別ig ICR小鼠和Wistar大鼠160、40 mg/kg補(bǔ)骨脂素溶液28 d后，小鼠未見肝損傷，但大鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ谷?；D(zhuǎn)肽酶、總膽汁酸和總膽紅素水平升高；病理切片觀察到部分肝局灶性壞死，腫大的肝細(xì)胞中含有大量膽汁色素和脂質(zhì)，其中雌性大鼠肝損傷更為嚴(yán)重。提示補(bǔ)骨脂素肝毒性存在種屬差異，且更易造成雌性大鼠的肝臟膽汁淤積性損傷。作用機(jī)制涉及下調(diào)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體和的mRNA表達(dá)，抑制膽汁酸排泄；降低膽汁酸主要代謝酶的mRNA表達(dá)，抑制膽汁酸葡萄糖化和硫酸化。

↑表示上調(diào) ↓表示下調(diào)

2.2 干擾肝再生

肝臟受損后會(huì)激活自身細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)償性增長以彌補(bǔ)丟失的組織[73]。補(bǔ)骨脂素可通過阻滯細(xì)胞周期來抑制細(xì)胞的補(bǔ)償性增殖，降低肝臟自愈能力。雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是多種細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外信號的傳感器，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、代謝和細(xì)胞周期進(jìn)程。Zhou等[74]通過2/3肝切除急性肝損傷模型和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂素能夠上調(diào)cyclin E1、p27的蛋白表達(dá)，降低cyclin D1的蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞G1/S期阻滯；激活A(yù)MPK，劑量相關(guān)性地降低AKT和p70S6K的蛋白表達(dá)，抑制哺乳動(dòng)物mTOR信號通路來影響LO2細(xì)胞增殖。梁佩詩等[75]通過四氯化碳致小鼠肝損傷模型研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂素還可以通過上調(diào)p27、p21和p53的蛋白表達(dá)引起肝細(xì)胞G1/S期阻滯。

2.3 氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙

氧化應(yīng)激是一種體內(nèi)ROS形成超過細(xì)胞抗氧化能力的不平衡狀態(tài)。轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythyroid 2-related factor 2，Nrf2）/ Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1（Keap1）系統(tǒng)是氧化應(yīng)激的防御者，當(dāng)受到外界刺激時(shí)，Nrf2與Keap1解離進(jìn)入細(xì)胞核，刺激SOD、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶等相關(guān)抗氧化基因和Ⅱ相解毒酶的轉(zhuǎn)錄[76]。文獻(xiàn)報(bào)道，補(bǔ)骨脂素能夠增加斑馬魚幼蟲體內(nèi)的mRNA水平，下調(diào)的mRNA表達(dá)，顯著降低的mRNA水平；劑量相關(guān)性抑制SOD活性，引起ROS以及脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物MDA水平升高[69]。提示補(bǔ)骨脂素誘導(dǎo)斑馬魚肝損傷的分子機(jī)制可能是通過產(chǎn)生大量ROS或抑制機(jī)體抗氧化系統(tǒng)清除能力，激發(fā)氧化應(yīng)激狀態(tài)，產(chǎn)生大量自由基和脂質(zhì)過氧化物，從而引起生物膜損害產(chǎn)生肝損傷。

線粒體是細(xì)胞內(nèi)能量代謝的主要場所，在ATP合成和細(xì)胞凋亡等進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。補(bǔ)骨脂素能夠破壞大鼠肝細(xì)胞和LO2細(xì)胞線粒體膜完整性，引起ATP合成障礙[74]；降低HepG2細(xì)胞中ATP含量，增強(qiáng)膜間LDH滲漏性，激活caspase-8和caspase-3，上調(diào)CHOP和Bax表達(dá)；上調(diào)斑馬魚幼蟲體內(nèi)促凋亡蛋白、、、和的基因表達(dá)，下調(diào)凋亡抑制因子Bcl-2表達(dá)，通過線粒體依賴途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[69]。

2.4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)能夠通過控制蛋白質(zhì)的合成、折疊和修飾以及鈣離子運(yùn)輸來維持細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）在恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮重要作用，但持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)又可通過UPR途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。UPR通路由雙鏈RNA激活激酶樣ER激酶（doublestranded RNA-activated protein kinase like ER kinase，PERK）、肌醇需求酶1（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）和激活轉(zhuǎn)錄因子6（activating transcription factor 6，ATF6）3種傳感器蛋白組成。補(bǔ)骨脂素可通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和UPR通路誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡。Yu等[77]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂素顯著增加了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)標(biāo)記物如、、、和的mRNA表達(dá)和轉(zhuǎn)錄水平；上調(diào)磷酸化和、的mRNA表達(dá)，表明補(bǔ)骨脂素激活了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)并通過UPR通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.5 抑制肝藥酶活性

細(xì)胞色素P450（CYP450）主要分布于肝微粒體中，是藥物在肝臟中進(jìn)行氧化代謝的主要酶系，其中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4 6種亞系參與了90%的藥物代謝。部分毒性藥物可通過抑制CYP450酶活性來減慢原型藥物的代謝轉(zhuǎn)化速率，引起體內(nèi)毒性藥物的蓄積，誘發(fā)更為嚴(yán)重的毒性損傷[78]。補(bǔ)骨脂素在肝臟中主要經(jīng)CYP450酶進(jìn)行代謝，研究表明，補(bǔ)骨脂素可體外抑制HepaRG細(xì)胞和原代人肝細(xì)胞中CYP3A4、CYP1A2和CYP2E1酶活性[70,79]；性別相關(guān)性抑制大小鼠肝中和的mRNA表達(dá)[80]。提示補(bǔ)骨脂素可能通過抑制CYP450酶對其降解速率，提高肝臟中補(bǔ)骨脂素的分布量，引發(fā)機(jī)體肝損傷。

2.6 氨基酸代謝異常

Zhang等[81]采用1H-NMR代謝組學(xué)技術(shù)結(jié)合常規(guī)血清生化進(jìn)行補(bǔ)骨脂素致肝損傷的作用機(jī)制探究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂素可引起生物體內(nèi)氨基酸代謝紊亂，并在血清和肝臟中分別篩選得到7、9種肝損傷潛在生物標(biāo)志物。對差異代謝物進(jìn)行通路分析得出，補(bǔ)骨脂素可能是通過干擾纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸在血清和肝臟中的生物合成引起的機(jī)體肝損傷。Yu等[71]進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，長期給予低劑量補(bǔ)骨脂素會(huì)引起雌性大鼠血清中丙氨酸代謝、谷氨酸代謝、尿素循環(huán)、葡萄糖-丙氨酸循環(huán)、氨循環(huán)、甘氨酸和絲氨酸代謝途徑的紊亂，提示補(bǔ)骨脂素可能在抑制游離氨基酸合成蛋白質(zhì)的同時(shí)阻止了其作為底物進(jìn)入糖異生。

3 結(jié)語

補(bǔ)骨脂素具有抗骨質(zhì)疏松、抗腫瘤、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)等藥理作用[82]，在疾病治療過程中，通常是由多種途徑相互影響、共同發(fā)揮治療的作用。因此全面了解補(bǔ)骨脂素藥理作用機(jī)制，可為其進(jìn)一步的藥理研究和制劑研發(fā)提供參考。

伴隨補(bǔ)骨脂及其復(fù)方制劑用藥過程中引起的肝臟毒性報(bào)道日益增多，補(bǔ)骨脂肝臟毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)也受到學(xué)者的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂中補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素和補(bǔ)骨脂酚具有肝毒性[83]。補(bǔ)骨脂素可通過影響肝再生、膽汁酸平衡、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙等途徑引起肝毒性。補(bǔ)骨脂誘導(dǎo)的肝毒性也表現(xiàn)在機(jī)體膽汁淤積、氧化應(yīng)激反應(yīng)和肝再生受到影響等方面，提示補(bǔ)骨脂素是補(bǔ)骨脂產(chǎn)生肝毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)。建議在優(yōu)化補(bǔ)骨脂炮制減毒方法的過程中重點(diǎn)關(guān)注補(bǔ)骨脂素等兼具藥效和毒效的成分含量變化情況，以確保在降低不良反應(yīng)的同時(shí)又能最大程度地發(fā)揮其藥理作用。

此外，補(bǔ)骨脂素既具有抗氧化的藥理作用又可引起機(jī)體過氧化應(yīng)激反應(yīng)；既能緩解肝臟慢性炎癥，抑制炎癥推進(jìn)導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生，又能引發(fā)機(jī)體肝損傷，目前暫未有學(xué)者對此現(xiàn)象進(jìn)行探究。補(bǔ)骨脂素的量-效-毒關(guān)系和其對肝臟的保護(hù)和損傷雙重作用機(jī)制等問題仍是其藥理毒理研究中待解決的關(guān)鍵問題。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism of pharmacological effects and hepatotoxicity of psoralen

YANG Kuo1, 2, GAO Rong2, MA Ya-zhong2, SHEN Bao-de2, HANG Ling-yu1, 2, YUAN Hai-long2

1. College of Pharmacy, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 2. Department of Pharmacy, Air Force Medical Center, PLA, Beijing 100142, China

Psoralen is a coumarin component derived from. It has multiple pharmacological effects, such as anti-osteoporosis, neuroprotective, anti-tumor, estrogen-like, and anti-inflammatory, which has a good application potential in clinic. With the increasing attention paid to the safety of psoralen, studies on liver toxicity caused by psoralen have been graduallyincreasing in recent years. The pharmacological effects and hepatotoxicity of psoralen in the past 20 years were reviewed in this paper, in order to provide reference for the further research and clinical application of psoralen.

L.; psoralen; pharmacological effect; liver toxicity; mechanism of action; anti-osteoporosis; neuroprotective; anti-tumor; estrogen-like; anti-inflammatory

R282.71

A

0253 - 2670(2021)01 - 0289 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.01.034

2020-08-12

國家新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)（2016ZX09101073）；軍隊(duì)后勤重點(diǎn)項(xiàng)目（BKJ15J005）

楊 闊，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幹苿el: (010)66928506 E-mail: 15270805390@163.com

袁海龍，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幹苿?。Tel: (010)66928505 E-mail: yhlpharm@126.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]