張?jiān)?,彭?ài)紅,楊麗華,余啟華(湖南省第二人民醫(yī)院 湖南省臨床檢驗(yàn)中心,長(zhǎng)沙410007)
美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)定量檢測(cè)程序統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制(statistical quality control,SQC)第4版文件C24-Ed4[1]指出,在設(shè)計(jì)室內(nèi)質(zhì)控(quality control,QC)策略時(shí),實(shí)驗(yàn)室應(yīng)認(rèn)真考慮QC規(guī)則的評(píng)價(jià)以及QC事件的頻率。以往室內(nèi)QC設(shè)計(jì)的重點(diǎn)是基于檢測(cè)系統(tǒng)在控時(shí)QC規(guī)則的功效[2]。但是檢測(cè)系統(tǒng)存在未檢出的失控情況時(shí),或是每批檢測(cè)的患者樣本數(shù)量有較大差異時(shí),所采用的質(zhì)控方案是否應(yīng)相同,質(zhì)控頻率是否應(yīng)作出調(diào)整,檢驗(yàn)結(jié)果是否存在對(duì)患者治療不利的風(fēng)險(xiǎn),這些問(wèn)題卻往往被忽視[3-5]。Parvin在進(jìn)行大量的研究后,結(jié)合CLSI EP23[6],提出一種基于MaxE(Nuf)的患者風(fēng)險(xiǎn)模型。通過(guò)模擬分析當(dāng)前QC方案存在的風(fēng)險(xiǎn),計(jì)算出適合的QC頻率以及推薦使用的QC規(guī)則,并開(kāi)發(fā)出配套的風(fēng)險(xiǎn)防控軟件,但該軟件不能免費(fèi)使用。除此之外,C24-Ed4只提供了SQC的原理和定義,并沒(méi)有實(shí)用的工具來(lái)輔助實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行設(shè)計(jì)[7]。因此,大部分實(shí)驗(yàn)室受到條件限制,難以進(jìn)行基于患者風(fēng)險(xiǎn)防控的室內(nèi)質(zhì)控設(shè)計(jì)。本研究通過(guò)使用常用的電子表格EXCEL,計(jì)算和設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)模型中的E(Nuf)和批長(zhǎng)度等參數(shù),并繪制示意圖,在一定程度上幫助實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基于患者風(fēng)險(xiǎn)防控的定量檢測(cè)室內(nèi)QC設(shè)計(jì)。
在連續(xù)檢測(cè)模式下,與患者樣本一起定期檢測(cè)質(zhì)控品,若當(dāng)前QC結(jié)果可接受,則假定從上次可接受的QC事件起到當(dāng)前QC事件之間,檢測(cè)的患者樣本結(jié)果可能是可接受的,報(bào)告可發(fā)出;若當(dāng)前QC被拒絕,則此期間的報(bào)告不能被發(fā)出。這種類型的QC方式被稱為“括號(hào)式 QC”[1]。
如圖1所示[8],每個(gè)垂線代表被檢測(cè)的患者樣本,每個(gè)菱形代表常規(guī)安排的QC事件,紅色菱形表示QC結(jié)果被拒絕,綠色菱形表示QC結(jié)果可接受,紅星代表在出現(xiàn)未檢出失控狀態(tài)下產(chǎn)生的超出質(zhì)量要求的不可靠患者結(jié)果數(shù)量較在控時(shí)產(chǎn)生的超出質(zhì)量要求的不可靠患者結(jié)果數(shù)量的增加值E(Nu),下文簡(jiǎn)稱“不可靠患者結(jié)果數(shù)量”。在最后成功的QC評(píng)價(jià)后(圖中第2次QC事件),到第3次QC事件期間,發(fā)生了失控誤差情況,在這期間的任何樣本處均有同等的發(fā)生失控情況的可能性,所以平均將有50%的患者樣本會(huì)受到失控狀態(tài)的影響[9]。在存在失控狀態(tài)后,經(jīng)歷了2次QC事件,但未被QC規(guī)則檢出,在此期間的患者報(bào)告已發(fā)出,已發(fā)出的不可靠患者結(jié)果數(shù)量為E(Nuf)。之后經(jīng)歷了第3次QC事件,失控狀態(tài)終于被檢出。鑒于括號(hào)式QC方式,自上次在控QC事件到本次QC拒絕事件之間的患者報(bào)告未發(fā)出,實(shí)驗(yàn)室啟動(dòng)失控分析,糾正失控狀態(tài),然后重新檢測(cè)此期間的樣本,此期間未報(bào)告的或可糾正的不可靠患者結(jié)果數(shù)量為E(Nuc)。關(guān)注患者風(fēng)險(xiǎn)的QC策略應(yīng)被設(shè)計(jì)為,控制在檢出失控誤差狀態(tài)前已發(fā)出的不可靠患者結(jié)果的數(shù)量,考慮將最大的E(Nuf)數(shù)量MaxE(Nuf)控制在1以下[10]。
圖1 存在失控誤差情況下不可靠患者結(jié)果示意圖[8]
根據(jù)Parvin的研究,計(jì)算E(Nuf)需要參考檢測(cè)系統(tǒng)的性能、采用的QC規(guī)則、檢測(cè)項(xiàng)目的質(zhì)量要求、計(jì)劃的QC之間患者樣本的預(yù)期數(shù)量等參數(shù)。計(jì)算公式為[10]:
E(Nuf)=ΔPE×{(ARLed-1)×E(NB)-(1-P1)×[E(NB)-E(N0)]} (公式1)
ΔPE為檢測(cè)結(jié)果超過(guò)質(zhì)量要求(以允許總誤差TEa表示)范圍概率的增加值,等于失控狀態(tài)時(shí)結(jié)果超過(guò)TEa的概率減去在控狀態(tài)時(shí)超過(guò)TEa的概率。P1為發(fā)生失控誤差后質(zhì)控規(guī)則的誤差檢出概率。ARLed為檢測(cè)失控情況所需的平均質(zhì)控次數(shù),等于P1的倒數(shù)。E(NB)為計(jì)劃的QC之間患者樣本的預(yù)期數(shù)量(批長(zhǎng)度)。E(N0)為在發(fā)生失控誤差狀態(tài)后和下一個(gè)QC事件之間的平均樣本數(shù),且E(N0)=1/2E(NB)。根據(jù)圖1所示,上述公式可以簡(jiǎn)化為:
E(Nuf)=E(Nu)-E(Nuc) (公式2)
其中,E(Nu)等于ΔPE乘以存在失控誤差狀態(tài)期間檢測(cè)的所有預(yù)期患者樣本數(shù),該樣本數(shù)可以分為2部分:在發(fā)生失控誤差狀態(tài)后和下一個(gè)QC事件之間的樣本數(shù)E(N0),以及從發(fā)生失控誤差狀態(tài)之后的第1次QC事件到QC被拒絕期間的樣本數(shù)(ARLed-1)×E(NB),見(jiàn)圖2。因此,E(Nu)計(jì)算公式為:
E(Nu)=ΔPE×[E(N0)+(ARLed-1)×E(NB)] (公式3)
圖2 存在失控誤差狀態(tài)期間檢測(cè)的患者樣本示意圖
E(Nuc)等于ΔPE乘以在QC被拒絕時(shí)被保留但尚未報(bào)告的預(yù)期患者結(jié)果數(shù),該數(shù)量取決于在失控誤差狀態(tài)發(fā)生后的第1個(gè)QC事件時(shí)QC規(guī)則的誤差檢出概率P1。發(fā)生的誤差越大,P1越接近1,檢測(cè)到失控情況所需的平均QC次數(shù)越少,此時(shí)該預(yù)期患者結(jié)果數(shù)越接近E(N0),見(jiàn)圖3;發(fā)生的誤差越小,P1越接近質(zhì)控規(guī)則的假失控概率Pfr,檢測(cè)到失控情況所需的平均QC次數(shù)越多,此時(shí)該預(yù)期患者結(jié)果數(shù)越接近E(NB),見(jiàn)圖4。因此,該預(yù)期患者結(jié)果數(shù)計(jì)算公式為P1×E(N0)+(1-P1)×E(NB)。綜上,E(Nuc)計(jì)算公式為:
E(Nuc)=ΔPE×[P1×E(N0)+(1-P1)×E(NB)](公式4)
圖3 存在極大失控誤差狀態(tài)時(shí)E(Nuc)示意圖
圖4 存在極小失控誤差狀態(tài)時(shí)E(Nuc)示意圖
綜合公式2、3、4,可得出公式1。在進(jìn)行計(jì)算之前,需對(duì)當(dāng)前檢測(cè)系統(tǒng)性能進(jìn)行評(píng)價(jià),并選擇合適的質(zhì)量要求[11]。以單規(guī)則為例,計(jì)算E(Nuf)所需相關(guān)的參數(shù)、英文簡(jiǎn)稱、計(jì)算公式、EXCEL函數(shù)見(jiàn)表1。
表1 利用EXCEL計(jì)算E(Nuf)所需參數(shù)及公式
以實(shí)驗(yàn)室A清蛋白項(xiàng)目為例,采用2個(gè)濃度水平質(zhì)控物,質(zhì)控規(guī)則為13s,TEa為6%,Bias為0,CV為1.5%,計(jì)劃的QC之間患者樣本數(shù)量(批長(zhǎng)度)E(NB)為120。參照表1的計(jì)算公式,在第4列“/”輸入上述對(duì)應(yīng)的參數(shù),在SE(%)處按一定間隔輸入不同的系統(tǒng)誤差大小(本例從-10% 至10%,間隔1%),計(jì)算出相應(yīng)結(jié)果,可以繪制不同誤差狀態(tài)下檢測(cè)出失控情況所需的平均質(zhì)控次數(shù)E(QCE)與不可靠結(jié)果數(shù)占比(UnR%)示意圖(圖5)、E(Nuf)與E(Nuc)示意圖(圖6)。圖5藍(lán)色曲線代表E(QCE),參照左側(cè)縱坐標(biāo);紅色曲線代表UnR%,參照右側(cè)縱坐標(biāo)。當(dāng)沒(méi)有發(fā)生系統(tǒng)誤差時(shí),所需要的E(QCE)最多,此時(shí)UnR%約等于0;隨著發(fā)生系統(tǒng)誤差的增大,E(QCE)大幅減小直至為1,但UnR%逐漸增大,趨向100%。圖6綠色曲線代表E(Nuf),參照左側(cè)縱坐標(biāo);紫色曲線代表E(Nuc),參照右側(cè)縱坐標(biāo)。當(dāng)沒(méi)有發(fā)生系統(tǒng)誤差時(shí),二者均接近于0,隨著系統(tǒng)誤差的增大,E(Nuf)由最初的逐漸上升,到一定數(shù)量后,也就是達(dá)到MaxE(Nuf)后,開(kāi)始逐漸下降,最終又接近于0,可見(jiàn)E(Nuf)在發(fā)生很小或很大的系統(tǒng)誤差時(shí)都會(huì)很?。欢鳨(Nuc)曲線與圖5中UnR%類似,隨著發(fā)生系統(tǒng)誤差的增大,E(Nuc)由0逐漸增大,直到達(dá)到最大值E(N0)。
圖5 不同誤差狀態(tài)下E(QCE)與(UnR%)示意圖
圖6 不同誤差狀態(tài)下E(Nuf)與E(Nuc)示意圖
CLSI C24-Ed4中明確了實(shí)驗(yàn)室室內(nèi)質(zhì)控的目標(biāo),即降低與錯(cuò)誤結(jié)果有關(guān)的患者的危害風(fēng)險(xiǎn)。按該項(xiàng)目當(dāng)前的質(zhì)控方案,若發(fā)生較小的系統(tǒng)誤差,如SE=3%時(shí),平均需要3.4次質(zhì)控才能檢出誤差狀態(tài)(見(jiàn)表2),平均將發(fā)出5.6份不可靠報(bào)告,2.3份可糾正的不可靠報(bào)告。若發(fā)生較大的系統(tǒng)誤差,如SE=10%時(shí),則只需1次質(zhì)控即可檢出誤差狀態(tài),鑒于括號(hào)式QC方式,未發(fā)出的60份不可靠報(bào)告均可糾正,因此發(fā)出錯(cuò)誤報(bào)告的數(shù)量為0。由此可見(jiàn),較小的失控狀態(tài)難以檢出,可能會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)的時(shí)間,發(fā)出不可靠報(bào)告的風(fēng)險(xiǎn)更大。通過(guò)計(jì)算,當(dāng)前方案MaxE(Nuf)達(dá)到了5.72,為了降低患者風(fēng)險(xiǎn),將MaxE(Nuf)控制在1以下,需調(diào)整原有的質(zhì)控方案。可以通過(guò)調(diào)整質(zhì)控規(guī)則或批長(zhǎng)度來(lái)減小MaxE(Nuf)。因?qū)嶒?yàn)室A項(xiàng)目西格瑪值較低,需采用更嚴(yán)格的質(zhì)控規(guī)則或更小的批長(zhǎng)度。新的方案一縮小了質(zhì)控限并減小了批長(zhǎng)度,方案二則增加一次QC運(yùn)行次數(shù)并減小了批長(zhǎng)度,兩種新方案均可將MaxE(Nuf)控制在1以下(圖7)。
圖7 實(shí)驗(yàn)室A清蛋白3種質(zhì)控方案E(Nuf)示意圖
表2中實(shí)驗(yàn)室B磷酸根離子項(xiàng)目具有較高的西格瑪值,盡管在發(fā)生4%的系統(tǒng)誤差時(shí),需要2.6次質(zhì)控才能檢出誤差狀態(tài),但E(Nuf)只有0.1。當(dāng)前方案的MaxE(Nuf)為0.24,風(fēng)險(xiǎn)程度很低。因此,可以通過(guò)采用更寬松的質(zhì)控規(guī)則或更大的批長(zhǎng)度來(lái)進(jìn)行設(shè)計(jì)。方案一增大了批長(zhǎng)度,方案二則放寬了質(zhì)控限,2種新方案MaxE(Nuf)均在較低水平(圖8)。
表2 利用EXCEL結(jié)合MaxE(Nuf)的個(gè)性化質(zhì)控方案示例
圖8 實(shí)驗(yàn)室B磷酸根離子3種質(zhì)控方案E(Nuf)示意圖
在經(jīng)過(guò)重新設(shè)計(jì)后,不管發(fā)生何種程度的系統(tǒng)誤差,均可保證E(Nuf)小于1。對(duì)于中低西格瑪水平的檢測(cè)程序,更嚴(yán)格的質(zhì)控規(guī)則和更頻繁的質(zhì)控活動(dòng)將增加實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控成本,但減少了重復(fù)患者樣本測(cè)量的時(shí)間和成本,以及發(fā)布更正報(bào)告和危害的風(fēng)險(xiǎn)[1]。對(duì)于高西格瑪值的檢測(cè)程序,放寬質(zhì)控限或適當(dāng)增大批長(zhǎng)度,則可減低質(zhì)控成本。此外,MaxE(Nuf)值除通過(guò)改變QC策略來(lái)降低外,降低檢測(cè)系統(tǒng)的不精密度或選擇一個(gè)寬松的質(zhì)量要求也是另一種可行的方式[8]。
CNAS-CL02《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量和能力認(rèn)可準(zhǔn)則》[12]指出:應(yīng)定期檢驗(yàn)質(zhì)控物且檢驗(yàn)頻率應(yīng)基于檢驗(yàn)程序的穩(wěn)定性和錯(cuò)誤結(jié)果對(duì)患者危害的風(fēng)險(xiǎn)而確定?;贛axE(Nuf)的患者風(fēng)險(xiǎn)模型可以定量地將實(shí)驗(yàn)室的SQC策略(質(zhì)控物個(gè)數(shù)、質(zhì)控規(guī)則、質(zhì)控頻率)和在發(fā)生失控狀態(tài)時(shí)報(bào)告的不可靠患者結(jié)果預(yù)期數(shù)關(guān)聯(lián)起來(lái)。這些定量方式牽涉到許多參數(shù),需要大量的數(shù)學(xué)計(jì)算,靠手工不易完成。電子表格具有簡(jiǎn)單方便易獲取的特點(diǎn),在編輯好函數(shù)后,只需更改相關(guān)的變量數(shù)據(jù),即可進(jìn)行基于患者風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)控方案?jìng)€(gè)性化設(shè)計(jì),尤其是在設(shè)計(jì)單規(guī)則方案時(shí)非常方便[13],在設(shè)計(jì)多規(guī)則方案時(shí),參數(shù)P1和Pfr則需要更加復(fù)雜的計(jì)算函數(shù)。在Parvin的研究中,患者風(fēng)險(xiǎn)還需考慮檢測(cè)系統(tǒng)發(fā)生失控的頻率,失控事件之間檢測(cè)的樣本個(gè)數(shù)以及報(bào)告錯(cuò)誤的結(jié)果將導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療決策或?qū)е禄颊邆Φ目赡苄訹14]。將這些與患者風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的參數(shù)納入到患者風(fēng)險(xiǎn)模型中來(lái)設(shè)計(jì)SQC策略更為完善。