貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯(lián)合治療晚期肺腺癌的效果

牛歡歡，王麗君

(鞏義市人民醫(yī)院 a.藥劑科；b.腫瘤放療科，河南 鄭州 451200)

肺腺癌屬于一類常見的非小細(xì)胞肺癌，臨床主要表現(xiàn)為氣短、胸痛、干咳，嚴(yán)重危害患者生命安全。含鉑藥物的聯(lián)合化療方案是目前臨床常用的治療措施，能有效改善晚期肺腺癌患者癥狀，延長生存期，但含鉑的雙藥化療方案整體效果仍有待提高，患者生存率仍然較低。腫瘤血管的新生可為其提供營養(yǎng)，促進(jìn)其生長、轉(zhuǎn)移，故可通過抑制腫瘤血管新生，達(dá)到抗腫瘤效果[1]。貝伐珠單抗能抑制血管形成，具有顯著抗腫瘤作用。本研究旨在分析貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯(lián)合對晚期肺腺癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年10月至2018年10月鞏義市人民醫(yī)院收治的晚期肺腺癌患者60例，依照治療方案分為聯(lián)合治療組與單一化療組，各30例。聯(lián)合治療組男18例，女12例，年齡53～72歲，平均(62.74±4.32)歲，TNM分期13例Ⅲ期，17例Ⅳ期。單一化療組男16例，女14例，年齡54～73歲，平均(63.27±4.15)歲，TNM分期11例Ⅲ期，19例Ⅳ期。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)鞏義市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)診斷證實(shí)為肺腺癌；②患者或家屬簽署同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦血管疾病、缺血性心臟病、慢性阻塞性肺疾??；②卡氏評分≤60分，預(yù)估生存時(shí)間<3個(gè)月。

1.3 治療方法

1.3.1單一化療組 接受培美曲塞(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153186)聯(lián)合順鉑(云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021740)化療方案治療：第1天，培美曲塞500 mg·m-2靜脈滴注；第1、2、3天，順鉑靜脈滴注，總劑量75 mg·m-2。21 d為1個(gè)周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3.2聯(lián)合治療組 接受培美曲塞、順鉑聯(lián)合貝伐珠單抗(德國Roche Diagnostics GmbH，批準(zhǔn)文號H0202B07)化療方案治療，培美曲塞、順鉑方法劑量同單一化療組，第1天，貝伐珠單抗7.5 mg·kg-1靜脈滴注30～90 min。21 d為1個(gè)周期，持續(xù)治療4個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1疾病控制率、臨床有效率 完全緩解(complete response，CR)：病灶消失，持續(xù)時(shí)間>4周。部分緩解(partial response，PR)：病灶體積減小>30%，持續(xù)時(shí)間>4周。進(jìn)展(progressive disease，PD)：病灶體積增加>20%。穩(wěn)定(stable disease，SD)：介于PR、PD之間。臨床有效率為CR與PR例數(shù)之和占總例數(shù)的百分比；CR、PR與SD例數(shù)之和占總例數(shù)的百分比為疾病控制率。

1.4.2不良反應(yīng) 包括白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、血小板減少、貧血發(fā)生情況。

1.4.3血清腫瘤標(biāo)志物水平 于治療前后以全自動免疫分析儀測定血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平，試劑盒購自美國雅培公司；以721型分光光度計(jì)測定血清腫瘤特異性生長因子(tumor specific growth factors，TSGF)水平，試劑盒購自福建新大陸公司；以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清細(xì)胞角蛋白19片段(cytokerantin 19 fragment，CK-19)水平，試劑盒由美國雅培公司提供。

2 結(jié)果

2.1 疾病控制率、臨床有效率聯(lián)合治療組17例PR，9例SD，4例PD；單一化療組9例PR，10例SD，11例PD。聯(lián)合治療組臨床有效率為56.67%(17/30)，疾病控制率為86.67%(26/30)；單一化療組臨床有效率為30.00%(9/30)，疾病控制率為63.33%(19/30)。聯(lián)合治療組臨床有效率和疾病控制率高于單一化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ12=4.344，P1=0.037；χ22=4.356，P2=0.037)。

2.2 不良反應(yīng)單一化療組不良反應(yīng)發(fā)生率與聯(lián)合治療組對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物水平治療前，單一化療組、聯(lián)合治療組血清TSGF、CK-19、CEA水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，單一化療組、聯(lián)合治療組血清TSGF、CK-19、CEA水平下降，且聯(lián)合治療組較單一化療組低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組TSGF、CK-19、CEA水平比較

3 討論

肺癌是常見惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率較高[2]。積極探討更有效的治療方案，提升疾病控制效果，對改善晚期肺癌預(yù)后非常重要。

順鉑、培美曲塞方案是目前臨床治療晚期肺癌的一線措施，可一定程度上緩解患者癥狀，改善生存質(zhì)量。但研究指出，經(jīng)培美曲塞、順鉑方案治療的患者中位生存期僅有8～11個(gè)月，1、2 a生存率分別為30%～45%、10%～20%，而腫瘤病灶縮小者不到40%，臨床治療效果欠佳[3]。改善治療措施，控制病情進(jìn)展，對提高晚期肺腺癌患者生存期具有重要價(jià)值。伴隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，臨床對晚期肺腺癌的治療逐漸步入“精準(zhǔn)時(shí)代”，靶向治療措施應(yīng)用于腫瘤治療。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)能調(diào)節(jié)血管通透性，促進(jìn)血管形成，與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移密切相關(guān)[4]。貝伐珠單抗屬于一種VEGF抑制劑藥物，能選擇性結(jié)合VEGF，阻滯腫瘤新生血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移，達(dá)到抗腫瘤效果。此外，VEGF誘導(dǎo)形成的新生腫瘤血管具有結(jié)構(gòu)缺陷，易導(dǎo)致蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)滲漏，增加病灶間隙壓力，影響抗腫瘤藥物輸送，而貝伐珠單抗結(jié)合VEGF，能改善血管缺陷結(jié)構(gòu)，恢復(fù)正常血管通透性，減輕壓力，便于輸送抗腫瘤藥，故能增強(qiáng)藥物作用[5]。本研究顯示，聯(lián)合治療組疾病控制率、臨床有效率高于單一化療組，可見貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯(lián)合化療方案治療晚期肺腺癌患者效果更佳。此外，張倩等[6]研究指出，晚期肺腺癌患者對于含鉑化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療，具有較好藥物耐受性。本研究結(jié)果顯示，兩組白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、血小板減少、貧血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯(lián)合化療方案治療晚期肺腺癌患者，未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與上述研究基本一致。CEA是一種酸性糖蛋白，編碼基因在第19號染色體，基因產(chǎn)物局部結(jié)構(gòu)和免疫球蛋白類似，為檢測肺腺癌、直腸癌敏感標(biāo)志物。CK-19是一種可溶性片段，在單層上皮細(xì)胞分布較廣，源自上皮細(xì)胞的惡性腫瘤中可見CK-19過表達(dá)。TSGF源自癌細(xì)胞，惡性腫瘤生長、形成時(shí)，其可促使腫瘤血管大量增生，為早期診斷癌癥的有效指標(biāo)[7]。相關(guān)研究指出，CEA、CK-19、TSGF為肺腺癌重要血清學(xué)標(biāo)志物，敏感度較高，與病情程度有正相關(guān)關(guān)系[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合治療組血清CK-19、TSGF、CEA水平低于單一化療組，提示貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯(lián)合可進(jìn)一步降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，增強(qiáng)療效。

綜上所述，晚期肺腺癌患者經(jīng)貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯(lián)合化療方案治療效果較好，腫瘤標(biāo)志物水平有效降低，且藥物不良反應(yīng)未增加。