具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎的臨床特征及轉(zhuǎn)歸

鄭雅文，高鑫，苗裔，趙志遠(yuǎn)，劉瑩

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)五科，河南 鄭州 450052)

間質(zhì)性肺炎是一組以肺實(shí)質(zhì)不同程度的炎癥及纖維化為特征的異質(zhì)性疾病，不同病因?qū)е碌拈g質(zhì)性肺炎治療方法及預(yù)后也有所不同。臨床上有許多間質(zhì)性肺炎患者存在某些特異性癥狀和自身抗體，提示自身免疫狀態(tài)異常，但未達(dá)到既定的結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2015年，歐洲呼吸協(xié)會(huì)(European Respiratory Association，ERS)/美國胸科協(xié)會(huì)(American Thoracic Society，ATS)提出以“具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)”來定義此類疾病[1]。目前，國內(nèi)對(duì)IPAF的相關(guān)研究尚較少，因此本研究對(duì)115例IPAF患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析和討論，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及診治水平。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年1月1日至2018年6月30日收治的IPAF患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：出院診斷為“間質(zhì)性肺炎”；參照ERS/ATS公布的IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足高分辨率CT(high resolution computed tomography，HRCT)或肺活檢提示間質(zhì)性肺炎、排除其他病因、不符合明確的CTD診斷標(biāo)準(zhǔn)這3個(gè)必要條件，同時(shí)滿足特定臨床表現(xiàn)、血清學(xué)表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)表現(xiàn)中的至少兩方面表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并胃食管反流、感染、腫瘤等患者；病歷資料缺失者。最終納入115例IPAF患者。

1.2 數(shù)據(jù)收集收集患者的一般資料，包括年齡、性別及吸煙史；自身免疫相關(guān)臨床癥狀，包括遠(yuǎn)端手指皮膚裂紋(“技工手”)、遠(yuǎn)端指尖皮膚潰瘍、炎性關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)晨僵≥60 min、手掌或指腹的毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、雷諾現(xiàn)象、不明原因的手指腫脹、不明原因的手指伸側(cè)的固定性皮疹(Gottron征)；血清學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果，包括抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體、抗dsDNA抗體、抗SSA(Ro)抗體、抗SSB(La)抗體、抗核糖核蛋白抗體、抗Smith抗體、抗Scl-70抗體、抗tRNA合成酶抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)；形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果，包括胸部HRCT及病理學(xué)檢查，HRCT分型和病理分型參照特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的國際多學(xué)科分類[2]，分為非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)、機(jī)化性肺炎(organized pneumonia，OP)、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia，LIP)、普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)，病理分型與HRCT分型存在差異時(shí)以病理分型為準(zhǔn)；治療方案，包括免疫抑制劑、抗纖維化藥物、對(duì)癥治療等；復(fù)診診治記錄(隨訪截止時(shí)間為2020年6月30日)。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料115例IPAF患者，女72例(62.61%)，男43例(37.39%)，發(fā)病年齡39～88歲，平均(60.03±11.15)歲，有吸煙史者20例(17.39%)，無吸煙史者95例(82.61%)。所有患者均接受血清學(xué)檢驗(yàn)及HRCT檢查，13例患者接受病理學(xué)檢查。患者自身免疫相關(guān)癥狀、血清學(xué)表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)表現(xiàn)見表1。

表1 115例IPAF患者臨床資料(n，%)

2.2 IPAF診斷情況參照IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合臨床表現(xiàn)、血清學(xué)表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的患者有21例(18.26%)，僅符合兩方面表現(xiàn)的患者有94例(81.74%)。

2.3 治療方案應(yīng)用免疫抑制劑(糖皮質(zhì)激素和/或抗風(fēng)濕藥物)治療88例(76.52%)，包含2例聯(lián)合抗纖維化藥物；單用抗纖維化藥物治療2例(1.74%)；對(duì)癥治療22例(19.13%)；3例(2.61%)未接受治療。

2.4 隨訪及轉(zhuǎn)歸隨訪到61例IPAF患者，中位隨訪時(shí)間為24(13，33)個(gè)月，觀察到14例患者由風(fēng)濕科醫(yī)生確診為CTD，包括干燥綜合征5例，ANCA相關(guān)性血管炎4例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例，抗合成酶抗體綜合征1例。

2.5 IPAF轉(zhuǎn)化為CTD的單因素分析根據(jù)既往文獻(xiàn)研究結(jié)果，結(jié)合臨床實(shí)際情況，以性別、年齡、吸煙史、是否符合IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)的三方面表現(xiàn)及是否接受免疫抑制劑治療為自變量，以IPAF轉(zhuǎn)化為CTD為因變量，進(jìn)行單因素分析，結(jié)果見表2。

2.6 IPAF轉(zhuǎn)化為CTD的多因素logistic回歸分析多因素logistic回歸分析結(jié)果提示，性別為女性和符合IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)中三方面表現(xiàn)是IPAF轉(zhuǎn)化為CTD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表2 IPAF轉(zhuǎn)化為CTD的單因素分析

表3 IPAF轉(zhuǎn)化為CTD的多因素logistic回歸分析

3 討論

臨床工作中，有很多間質(zhì)性肺炎患者存在自身免疫異常狀態(tài)但又無法確診CTD，2015年ERS/ATS提出了IPAF這一概念來定義此類疾病，IPAF也成為了國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。間質(zhì)性肺炎是某些隱匿性CTD的首發(fā)甚至唯一臨床表現(xiàn)，此類患者較其他病情同等嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎患者預(yù)后更佳，因此明確間質(zhì)性肺炎的病因至關(guān)重要[3]。

本研究中，IPAF好發(fā)于中老年女性，女性患者占62.61%，平均發(fā)病年齡為(60.03±11.15)歲，82.61%的患者無吸煙史。炎性多關(guān)節(jié)炎或晨僵(20.87%)是最常見的自身免疫相關(guān)癥狀，其次為雷諾現(xiàn)象(7.83%)。血清學(xué)指標(biāo)中，ANA陽性及抗SSA(Ro)抗體陽性較為常見，分別占46.96%和45.21%，其次為RF陽性(32.17%)。與既往研究[4-5]相比，本研究中出現(xiàn)自身免疫相關(guān)癥狀的患者占比較低，提示臨床工作中應(yīng)注重對(duì)間質(zhì)性肺炎患者自身免疫相關(guān)癥狀的問診，以提高IPAF的診治率。

HRCT是診斷IPAF形態(tài)學(xué)表現(xiàn)最常用的工具，本研究中IPAF患者HRCT分型中NSIP占68.70%，其次是OP，占13.04%，UIP占10.43%。與Oldham等[4]的研究相比，本研究中UIP患者占比較低，可能是因?yàn)閁IP不屬于IPAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，HRCT表現(xiàn)為UIP的患者不能同時(shí)符合臨床表現(xiàn)和血清學(xué)表現(xiàn)，因此未被納入研究。IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)未對(duì)形態(tài)學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格定義，研究者參照標(biāo)準(zhǔn)不同，研究結(jié)果也會(huì)存在差異[6]。已有研究表明，符合IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)中臨床表現(xiàn)或血清學(xué)表現(xiàn)其中一項(xiàng)的UIP患者與IPAF患者有相似的CTD進(jìn)展速度[7]，那么把UIP排除在診斷標(biāo)準(zhǔn)之外，可能將此類患者剔除IPAF分組，使其不能及時(shí)確診。

IPAF尚無公認(rèn)的專家共識(shí)及指南，大多數(shù)臨床醫(yī)生根據(jù)患者病情采取經(jīng)驗(yàn)性個(gè)體化治療。與既往研究結(jié)果[8-9]一致，本研究大多數(shù)患者接受免疫抑制劑(糖皮質(zhì)激素和/或抗風(fēng)濕藥物)治療(76.52%)。已有研究表明，盡早使用免疫抑制劑，會(huì)改善IPAF患者的肺功能[10]，但免疫抑制劑的安全性和有效性，尚需更多大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究隨訪到61例IPAF患者，中位隨訪時(shí)間為24(13，33)個(gè)月，發(fā)現(xiàn)14例患者轉(zhuǎn)化為CTD。值得注意的是，有4例IPAF患者轉(zhuǎn)化為ANCA相關(guān)性血管炎，這提示雖然ANCA不屬于IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)中的血清學(xué)表現(xiàn)，但在臨床工作中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)ANCA指標(biāo)的動(dòng)態(tài)演變，以免漏診。

與Alevizos等[11]的研究結(jié)果一致，本研究發(fā)現(xiàn)女性IPAF患者更易轉(zhuǎn)化為CTD，這可能與CTD本身好發(fā)于女性有關(guān)[12]。IPAF轉(zhuǎn)化為CTD是一個(gè)隨時(shí)間推移逐步轉(zhuǎn)化的過程，本研究證實(shí)符合IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)中三方面表現(xiàn)是IPAF轉(zhuǎn)化為CTD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與崔貝貝等[13]的研究結(jié)果相符，可能由于一種自身抗原的耐受性一旦被打破，將會(huì)逐漸產(chǎn)生多種抗自身抗原的自身抗體[14]，且有研究表明一些患者在出現(xiàn)異常的血清學(xué)指標(biāo)多年后，才出現(xiàn)特異性臨床癥狀，最終得以確診CTD[15]。由此可見，CTD患者起始可能只存在某些細(xì)微的異常表現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，逐漸出現(xiàn)更多異常的癥狀及血清學(xué)表現(xiàn)，最終被確診。所以，當(dāng)患者同時(shí)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)中的三方面表現(xiàn)，提示患者自身免疫狀態(tài)異常更為顯著，轉(zhuǎn)化為CTD的可能性更大，這也表明對(duì)于IPAF患者，應(yīng)當(dāng)縱向監(jiān)測(cè)病情的演變。

綜上所述，本研究顯示IPAF好發(fā)于中老年女性，自身免疫相關(guān)癥狀中炎性多關(guān)節(jié)炎或晨僵及雷諾現(xiàn)象較常見，血清學(xué)指標(biāo)以ANA陽性及抗SSA(Ro)陽性為主，形態(tài)學(xué)表型方面NSIP較常見。性別為女性、符合IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)中三方面表現(xiàn)是IPAF轉(zhuǎn)化為CTD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，IPAF可能是間質(zhì)性肺炎與CTD的中間狀態(tài)，因此建議建立專業(yè)的間質(zhì)性肺炎多學(xué)科診療中心，以提高IPAF的診治率并對(duì)患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪，盡早診治，以延緩或阻止CTD的進(jìn)程。本研究也有不足之處，所有患者均未接受PM-Scl和MDA-5檢測(cè)，且本研究為單中心研究，結(jié)果可能存在偏倚，未來還需要多中心、大樣本的前瞻性研究，進(jìn)一步明確相關(guān)結(jié)論，制定更科學(xué)的診治方案。