AQP4抗體陽性對視神經(jīng)脊髓炎患者的臨床特征及預(yù)后影響

蘇仙，殷捷，王建江，王董冬

(新疆軍區(qū)總醫(yī)院北京路醫(yī)療區(qū)，新疆 烏魯木齊 830000)

0 引言

視神經(jīng)脊髓炎是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性脫髓鞘性疾病，主要作用于視神經(jīng)和脊髓。其在臨床上主要特征為反復(fù)性或單發(fā)性視神經(jīng)炎和急性脊髓炎。視神經(jīng)脊髓炎的患者血清中檢測到了特異性靶點NMO-IgG，位于神經(jīng)功系統(tǒng)血腦屏障中的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上的AQP4[1]。AQP4抗體是CNS中較為重要的水通道蛋白之一，參與腦組織、血液和腦脊液間的水運轉(zhuǎn)和滲透壓的調(diào)節(jié)。Lennon等[2]于2004年發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓患者血清中AQP4-IgG陽性與脊髓炎或視神經(jīng)高風(fēng)險復(fù)發(fā)相關(guān)并與疾病殘基進(jìn)展密切相關(guān)。

1 對象和方法

1.1 對象及納入排除標(biāo)準(zhǔn)

選取2016月至2019年10月本院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)專家會診或確診的復(fù)合NMO診斷的病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均由醫(yī)院會診或由神經(jīng)內(nèi)科高級醫(yī)師、神經(jīng)眼科高級醫(yī)師確定診斷。所有患者均符合2010年頒發(fā)的Mcdonald診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他自身免疫性疾病，存在缺血性、中毒性、遺傳性和代謝性視神經(jīng)臨床癥狀的患者，視網(wǎng)膜疾病或其他眼類疾病，肝炎或肝臟疾病嚴(yán)重者，血清采集前1個月進(jìn)行過血漿置換者。

1.2 一般情況

200例患者，均符合NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)。200例患者中，男87例，女113例，年齡為20歲～62歲中位發(fā)病年齡為30.3歲，病程1-20個月，中位數(shù)2個月，200例患者中112例為單性性病程，88例為復(fù)發(fā)性病程，復(fù)發(fā)次數(shù)為1-5次，中位數(shù)為2次，首次復(fù)發(fā)與初次發(fā)病時間間隔2.5個月-20個月，中位數(shù)為7.5個月。

1.3 方法

回顧性分析200例NMO患者的臨床特點實驗室檢查結(jié)果以及治療預(yù)后情況。治療評價系統(tǒng)采用擴(kuò)展型殘基狀態(tài)量表(EDSS)。EDSS共8個系統(tǒng)，包括椎體束、大腦、小腦、腦干、視覺、感覺、直腸和膀胱功能，每個系統(tǒng)5～6個等級，評分等級為1～10分，0分為無神經(jīng)癥狀，10分為死亡，分值越大說明殘疾程度越嚴(yán)重。70例病例均進(jìn)行12個月及以上隨訪。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用(±s)表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AQP4抗體對一般臨床資料的影響

對患者一般臨床資料進(jìn)行分析，男性患者AQP4抗體陽性率為39.1%，女性呼患者AQP4抗體陽性率為46.0%，經(jīng)統(tǒng)計分析表明，男性血清AQP4抗體陽性率低于女性患者。根據(jù)年齡將200例患者分為兩組，30歲以下患者陽性率為35.6%，30歲以上患者陽性率為57.8%，兩組AQP4抗體陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)不同民族將200例患者分為三組，漢族患者陽性率為49.6%；維吾爾族患者陽性率為30.2%；其他民族患者陽性率為27.3%，漢族AQP4抗體陽性率高于其他兩組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 AQP4抗體對首發(fā)癥狀的影響

對200例NMO患者的首發(fā)癥狀進(jìn)行分析，首發(fā)出現(xiàn)視神經(jīng)炎患者為117例，脊髓炎患者61例，視神經(jīng)炎合并脊髓炎22例。視神經(jīng)炎患者AQP4抗體陽性為32.3%，脊髓炎患者AQP4抗體陽性為49.2%視神經(jīng)炎合并脊髓炎患者陽性為81.8%。視神經(jīng)炎首發(fā)患者顯著人數(shù)顯著多于視神經(jīng)炎合并脊髓炎患者(P＜0.05)，視神經(jīng)炎合并脊髓炎患者血清中AQP4抗體陽性患者顯著高于單純視神經(jīng)炎患者(P＜0.05)，單純的視神經(jīng)炎患者血清中AQP4抗體更易表現(xiàn)為陰性。

2.3 AQP4抗體對NMO患者臨床表現(xiàn)及發(fā)病過程的影響

200例NMO患者中，112例為單相性病程，漢族64例，維吾爾族35例，其他民族13例88例有復(fù)發(fā)，漢族71例，維吾爾族9例，其他民族6例。單相病程組血清中AQP4抗體陽性率為23.2%其中漢族，維吾爾族；其他民族AQP4抗體陽性率分別為43.8%；11.4%；15.4%，多相病程組血清AQP4抗體陽性率為68.2%，其中漢族，維吾爾族；其他民族AQP4抗體陽性率分別為54.9%；77.8%；66.6%，兩組之間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，在單相病程中，漢族AQP4抗體陽性率高于其他兩個民族，但在復(fù)發(fā)病程中，AQP4抗體陽性率漢族低于各民族，各民族之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

視神經(jīng)炎：首發(fā)為視神經(jīng)炎117例患者中，臨床表現(xiàn)為視力下降，其中40例為雙目視力下降，77例為單側(cè)視力下降，23例出現(xiàn)眼底視神經(jīng)節(jié)改變，其中有14例出現(xiàn)雙側(cè)視乳頭水腫。AQP4抗體陽性率為32.3%。

脊髓炎：61例存在脊髓炎癥狀，22例出現(xiàn)四肢癱瘓，8例伴有排泄障礙，4例下肢癱瘓并伴有排泄障礙，27例為單側(cè)下肢障礙。其中四肢癱瘓組AQP4抗體陽性率為54.5%，四肢癱瘓并伴有排泄障礙組AQP4抗體陽性率為37.5%，下肢癱瘓并伴有排泄障礙組中AQP4抗體陽性率為25%，單側(cè)下肢障礙組AQP4抗體陽性率為33.3%，各組件AQP4抗體陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 APQ4抗體對NMO患者影像學(xué)影響

61例APQ4抗體陽性患者中病灶累及腦干的為20.3%，頸髓10.2%，胸腔39.6%。陰性AQP4病例中累及腦干的為2.4%，胸腔7.6%。AQP4抗體陽性患者病灶分布點顯著高于陰患者(P＜0.05)。

2.5 AQP4抗體對NMO患者腦脊髓液的影響

患者腦脊髓液壓力均在正常范圍內(nèi)，AQP4抗體陽性患者腦脊髓液白細(xì)胞中位數(shù)為6.00(106/L)，葡萄糖(3.45±0.68)mmol/L、蛋白(0.62±0.56)g/L、腺苷脫氫酶(1.89±1.57)U/L，與血清中AQP4抗體陰性組患者比無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.6 預(yù)后情況

所有患者均接受正規(guī)治療，急性其給予20mg/(kg·d)的潑尼松，連續(xù)3d進(jìn)行沖擊治療，聯(lián)合靜脈用免疫球蛋白400mg/(kg·d)，連續(xù)5天沖擊治療。其中143例患者癥狀改善明顯，57例無明顯改善，AQP4抗體陽性患者改善率為20.4%，陰性患者改善率為69.7%，AQP4抗體陽性患者改善率顯著低于陰性患者(P＜0.05)。治療前AQP4陽性患者EDSS評分為5～9分，中位數(shù)為7分，AQP4抗體陰性患者評分為2～8分，中位數(shù)為4分。治療后AQP4陽性患者評分為3～7分，中位數(shù)為5分，AQP4抗體陰性患者評分為1～6分，中位數(shù)為2分。

2.7 隨訪

隨訪時間為10～20個月，中位數(shù)為14個月。AQP4抗體陽性患者EDSS評分為4～8分，中位數(shù)為6分，其中視力障礙30.8%，四肢殘疾并伴有排泄障礙的為18.1%，輕度雙下肢無力的12.5%，復(fù)發(fā)率為38%。AQP4抗體陰性患者中，EDSS評分為1～6分，中位數(shù)為3分，其中視力障礙28.4%，，輕度雙下肢無力的20.2%，四肢無力10.6%，無遺留功能障礙15.7%，復(fù)發(fā)為12.8%。

3 討論

視神經(jīng)脊髓炎是由自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，主要影響視神經(jīng)和脊髓。Lennon[2]等人于2004年發(fā)現(xiàn)了NMO-IgGd的靶向抗原AQP4，并將其作為診斷依據(jù)。AQP4抗體是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的水通道蛋白，廣泛存在于下丘腦的室旁核、視上核、以及腦表明的軟腦膜上。AQP4抗體在視脊髓炎中主要參與腦脊髓液的形成和重吸收，以此來達(dá)到調(diào)節(jié)血腦屏障的目的[3]。

臨床研究表明，大多數(shù)復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎和脊髓炎均伴有自身AQP4大量表達(dá)[4-6]等因素。具研究表明，是神經(jīng)脊髓炎中AQP4抗體陽性的患者中，男性患者占20%，女性患者占比大約在70%[7-9]，本研究中女性陽性率患者為49.6%男性為39.1%，與文獻(xiàn)報道有一些差距。這個一差距可能與地區(qū)有關(guān)。與男性患者相比，女性患者AQP4抗體陽性率更高。女性發(fā)病率高于男性，血清中更易檢測出AQP4，更易得到早期診斷和及時的治療。不同民族AQP4抗體表達(dá)不同，漢族AQP4抗體表達(dá)人數(shù)比例高于維吾爾族和其他民族，這可能與民族人數(shù)基數(shù)有關(guān)，也可能與各民族之間的基因差異相關(guān)，這一問題需要進(jìn)一步探究。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，NMO首發(fā)年齡在5至60歲之間，以21～41歲多見[10]，大部分為青年，60歲以上老年人較少發(fā)病[11]。在本組病例中，年齡范圍為20～62歲中位發(fā)病年齡為30.3歲，與報道數(shù)據(jù)接近。

多數(shù)ONM患者首發(fā)癥狀為視神經(jīng)炎，經(jīng)過數(shù)天后并發(fā)脊髓炎癥狀。脊髓炎臨床癥狀多樣，輕重不一，多數(shù)表現(xiàn)為下肢無力，麻木，行走困難[12]。本研究70例患者中，視神經(jīng)炎發(fā)病率為74.3%，其中AQP4陽性率為3.8%。并發(fā)脊髓炎患者18例，AQP4抗體陽性率為33.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見。視神經(jīng)炎并發(fā)脊髓炎時患者血清中AQP4抗體含量顯著升高。

NMO患者視神經(jīng)損害較為嚴(yán)重，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)視力下降，眼球轉(zhuǎn)動疼痛，視野缺失或同程度的色覺障礙[13]。視力在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)迅速下降，但在2～3周后可自行恢復(fù)，數(shù)月后病情趨于穩(wěn)定[14]，但視力的恢復(fù)情況與病程和發(fā)病嚴(yán)重程度相關(guān)，大多數(shù)視力下降嚴(yán)重的患者預(yù)后較差。在本研究中，AQP4抗體陽性患者改善率為20.4%，陰性患者改善率為69.7%，血清AQP4抗體陽性患者預(yù)后較差。

NMO目前治療主要采用大劑量糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和血漿置換等方式[15]。大量使用糖皮質(zhì)類激素沖擊治療可以有效降低抗體滴度，當(dāng)病情出現(xiàn)復(fù)發(fā)時，抗體滴度再次升高。抗體滴度水平與疾病活動復(fù)發(fā)密切相關(guān)。本研表明，當(dāng)患者體內(nèi)AQP4抗體呈陽性時，復(fù)發(fā)幾率較大，且預(yù)后不良。

本組70例患者均超過1年的隨訪，具研究報道，NMO患者后血清AQP4為陰性時其隨訪評分在2～5分，而AQP4抗體陽性隨訪評分在3～9分，與本研究隨訪評分無顯著性差異。本組70例患者中，AQP4抗體陰性患者預(yù)后良好。

在NMO患者中，女性患者AQP4抗體陽性率較高，視神經(jīng)炎合并脊髓炎患者AQP4抗體陽性率較高，疾病嚴(yán)重程度與AQP4抗體呈正相關(guān)，預(yù)后效果與AQP4抗體呈負(fù)相關(guān)。AQP4抗體在漢族中表達(dá)人數(shù)比例高于其他民族。