食管癌外科治療及相關(guān)并發(fā)癥的新研究淺析

王飛，楊林江

(1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810007；2.青海省人民醫(yī)院胸外科，青海 西寧 810016)

0 引言

食管癌是世界上最常見(jiàn)的癌癥之一，也是癌癥相關(guān)性死亡的第六大原因[1]。食管癌的發(fā)病率和死亡率因國(guó)家而異，具有顯著的區(qū)域差異，在西方國(guó)家發(fā)病率較低[2]。2019年美國(guó)新發(fā)食管癌患者17650例，其中術(shù)后死亡的患者有16080例[3]。而截至2018年，我國(guó)食管癌死亡人數(shù)為283433人，占腫瘤總死亡率的9%，預(yù)后極差[4]。盡管食管癌的發(fā)病率和死亡率近年來(lái)有所下降[5]，中國(guó)仍然是世界上食管癌發(fā)病率高的地區(qū)之一。

食管癌主要的組織學(xué)亞型包括食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC) 兩種。ESCC在世界范圍內(nèi)最為常見(jiàn)，在亞洲、非洲和南美洲發(fā)病率最高，其主要的危險(xiǎn)因素在于吸煙和飲酒[6]。除此之外，燙食、接觸危險(xiǎn)化學(xué)品和高熱量飲料都增加了ESCC的風(fēng)險(xiǎn)。而EAC在西方國(guó)家中更為常見(jiàn)，Barrett食管病變是導(dǎo)致EAC的高危因素[7]，除此之外，肥胖也可使EAC風(fēng)險(xiǎn)提高2到3倍[8]。因此，除了針對(duì)食管癌的一級(jí)預(yù)防，提高食管癌的臨床治愈率，繼而改善患者預(yù)后是非常重要的。

1 食管癌的外科治療

1.1 內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡作為一種新興的介入外科治療技術(shù)，除了廣泛用于食管癌的診斷和隨訪外，還可用于早期食管癌的完全切除：內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù) (endoscopic mucosal resection，EMR)和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)。在侵及粘膜層及以上的食管癌病變中，殘留在粘膜上皮或固有層粘液膜內(nèi)的病灶幾乎不會(huì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，因此EMR可實(shí)現(xiàn)早期食管癌的根治。ESD是在EMR的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)新技術(shù)，即使用不同型號(hào)的內(nèi)鏡刀切割和去除受侵犯的粘膜。與EMR相比，ESD不僅可以完全去除廣泛的病變，而且可以提供詳細(xì)的病理診斷數(shù)據(jù)。臨床研究對(duì)比EMR組和ESD組的治療效果得出結(jié)論，ESD手術(shù)的平均切除時(shí)間明顯比EMR手術(shù)要長(zhǎng)，但ESD組的整體切除率明顯提高，ESD組的復(fù)發(fā)率明顯偏低，但兩種手術(shù)的總體生存率相似[9]，對(duì)于早期食管癌使用ESD和EMR治療的meta分析結(jié)果中顯示二者并發(fā)癥的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。故針對(duì)早期食管癌病變，ESD在治療效果上優(yōu)于EMR。

1.2 手術(shù)治療

食管切除術(shù)式主要有兩種，包括開(kāi)放食管切除術(shù)(open esophagectomy，OE)和微創(chuàng)食管切除術(shù)(minimally invasive esophagectomy，MIE)，MIE的適應(yīng)證大致與開(kāi)放手術(shù)基本相同。不僅如此，MIE在也適用于不能耐受傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)，全身狀況差和晚期需行姑息性手術(shù)的患者。近年來(lái)，大數(shù)據(jù)回顧研究中對(duì)MIE與OE的手術(shù)效果進(jìn)行了比較研究，MIE組與OE組相比失血量明顯減少，但MIE組手術(shù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于OE組，吻合口漏發(fā)生率也明顯高于OE組。此外，MIE組30天內(nèi)再手術(shù)率明顯高于OE組[11]。因此，在有效降低術(shù)后吻合口瘺等并發(fā)癥發(fā)生率的前提下，MIE無(wú)非是獲得更高手術(shù)效益的治療途徑。

目前已被大家所熟知的幾種食管微創(chuàng)根治術(shù)式有：胸腹腔鏡下食管切除及胃食管右胸內(nèi)吻合術(shù)(Ivor-Lewis MIE)、胸腹腔鏡下食管切除及頸部小切口胃食管吻合術(shù)(McKeown MIE)、腹腔鏡經(jīng)裂孔食管癌微創(chuàng)手術(shù)和機(jī)器人輔助食管癌微創(chuàng)切除術(shù)(RAMIE)。Ivor-Lewis MIE手術(shù)具有術(shù)野清晰、創(chuàng)傷小、淋巴結(jié)清掃范圍廣、不易損傷喉返神經(jīng)等優(yōu)點(diǎn)[12]，且術(shù)后吞咽困難、反流、吻合口狹窄、吻合口漏等并發(fā)癥發(fā)生率亦低于頸部吻合組[13]。但因胃和食管需要在胸腔內(nèi)吻合，所以一旦發(fā)生吻合口漏將會(huì)是致命性的，有可能會(huì)導(dǎo)致胸膜感染和胃壞死等，對(duì)患者預(yù)后造成很大的威脅。此外，由于食管和肺是胸內(nèi)毗鄰器官，胸腔內(nèi)的手術(shù)操作勢(shì)必會(huì)對(duì)患者的呼吸功能造成影響[14]。McKeown MIE手術(shù)仍需要在頸部作小切口行胃和食管吻合術(shù)，而在游離頸部組織時(shí)容易損傷頸部血管以及喉返神經(jīng)。此外，因?yàn)槲呛峡谖挥陬i部，這樣也造成吻合口的張力相對(duì)較大，術(shù)后則易發(fā)生吻合口瘺，但常?？赏ㄟ^(guò)引流治愈。經(jīng)膈肌裂孔食管癌切除術(shù)主要適用于食管胃結(jié)合部腫瘤，能直觀地清掃縱隔及食管旁淋巴結(jié)，可有效避免對(duì)臨近組織、器官和神經(jīng)造成的損傷，提高手術(shù)的安全性。但值得注意的是，有研究報(bào)道，整體食管切除術(shù)后患者的生存率明顯高于經(jīng)膈肌裂孔食管切除術(shù)后的患者。這意味著當(dāng)腫瘤位于食管下部或賁門(mén)時(shí)，整體食管切除術(shù)是優(yōu)于經(jīng)食管裂孔食管切除術(shù)的[15]。此外，經(jīng)食管裂孔手術(shù)切除術(shù)具有不徹底性，且經(jīng)膈肌裂孔操作對(duì)于血管處理非常困難，因此推廣非常有限。RAMIE是一種通過(guò)達(dá)芬奇機(jī)器人輔助系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)食管癌切除的手術(shù)方式。其優(yōu)勢(shì)在于達(dá)芬奇手術(shù)器械能夠避免手術(shù)過(guò)程中不必要的抖動(dòng)，確保手術(shù)操作的的精準(zhǔn)性，非常適合像食管癌根治術(shù)這種在狹小空間中進(jìn)行的精細(xì)手術(shù)操作。但是，由于達(dá)芬奇機(jī)器人輔助系統(tǒng)的費(fèi)用高昂、需要使用較多一次性高值耗材以及要求術(shù)者對(duì)操作平臺(tái)有極高的熟練度，故其推廣應(yīng)用受到限制。

研究表明，食管切除術(shù)是對(duì)無(wú)侵犯鄰近器官或無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者最有效的治療方法，術(shù)后生存率在90%以上。2009年，全球食管癌合作組織(WEOC)公布了13個(gè)參與機(jī)構(gòu)的7884例食管癌切除術(shù)后患者的預(yù)后結(jié)果，其中4725例患者沒(méi)有接受過(guò)化療或放療。在30天、1年、5年和10年后的總體生存率分別為98%、78%、42%和31%[16]。3500例食管切除患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)52例(1.5%)IV期食管癌患者接受手術(shù)切除，1年和5年生存率分別只有29%和6%[17]。因此，對(duì)于IV期疾病不建議進(jìn)行食管切除術(shù)，姑息治療可能是更佳的治療途徑。

2 其他外科輔助治療

盡管在手術(shù)方法上取得了進(jìn)展，但晚期食管癌患者手術(shù)后的長(zhǎng)期生存率仍然很差。因此，單純手術(shù)很難獲得更高質(zhì)量的治療效果。食管切除前的新輔助治療是指手術(shù)前的一些治療方法，主要包括手術(shù)前放療、化療和介入治療等。新輔助治療方法可以縮小腫瘤大小，抑制腫瘤細(xì)胞的繁殖和轉(zhuǎn)移，達(dá)到一定的降期效果，從而更好的接受手術(shù)治療。

現(xiàn)有研究表明，術(shù)前新輔助化療可顯著提高患者的短期和長(zhǎng)期生存率，氟尿嘧啶和紫杉醇聯(lián)合順鉑是食管癌常用的兩種化療方案。Nagaki Y等人對(duì)食管癌患者單獨(dú)手術(shù)與手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療的術(shù)后生存率進(jìn)行了比較，得出結(jié)論：對(duì)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或周?chē)馨徒Y(jié)侵犯食管癌患者，術(shù)后輔助化療對(duì)5年生存率有顯著的益處[18]。在食管癌的治療中加入新輔助治療的理論優(yōu)勢(shì)是對(duì)術(shù)前潛在的腫瘤進(jìn)行減期處理，從而降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，潛在的缺點(diǎn)包括與毒性相關(guān)的發(fā)病率及死亡率的升高，甚至有可能導(dǎo)致手術(shù)治療的延遲。

3 術(shù)后并發(fā)癥

3.1 肺部并發(fā)癥

雖然在食管癌手術(shù)中沒(méi)有切除肺組織，但由于胸壁和肋間肌完整性受到損害，肺通氣相關(guān)的動(dòng)力收到損傷，術(shù)后容易發(fā)生呼吸道感染。圍手術(shù)期與術(shù)后肺部感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括慢性支氣管炎，慢性心功能不全，年齡≥80歲等。最近的研究表明，2704例食管癌術(shù)后患者中有28%發(fā)生嚴(yán)重的呼吸道并發(fā)癥，15%發(fā)生肺炎，7%發(fā)生呼吸衰竭[19]。Elliott等人分析新輔助治療對(duì)術(shù)后肺功能的影響，發(fā)現(xiàn)新輔助治療改變了肺生理功能，特別是肺的彌散能力[20]，表明接受新輔助治療的食管癌術(shù)后患者存在肺部并發(fā)癥的潛在危險(xiǎn)因素。術(shù)后患者多有一定程度的肺水腫，這會(huì)導(dǎo)致痰液增加，而患者因?yàn)樾乇谇锌谔幍奶弁?，降低呼吸深度，無(wú)法進(jìn)行有效的咳嗽、痰咳，從而導(dǎo)致肺部感染的加重。所以，協(xié)助患者有效痰咳、呼吸功能鍛煉以及術(shù)后的有效鎮(zhèn)痛是治療肺部感染中重要的環(huán)節(jié)。除此之外，應(yīng)用有效的抗生素治療也是不可忽視的重要措施[21]。

3.2 反流性食管炎

反流性食管炎是食管癌常見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為飯后反酸以及夜間臥床時(shí)食物從胃、食管反流至咽部或口腔，同時(shí)伴隨著胸骨后燒灼感等癥狀。術(shù)后患者在進(jìn)食后30min平臥及抑酸藥物的應(yīng)用可得到有效緩解，但如果效果不明顯，則可行幽門(mén)成型手術(shù)，其重點(diǎn)在吻合口部位重建瓣膜。

3.3 吻合口瘺

吻合口瘺是食管癌術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)病率為8.2%-15%[22]。常見(jiàn)的原因之一是吻合器或閉合裝置的壓力不均勻，導(dǎo)致吻合口粘膜層局部斷裂和損傷，炎性物質(zhì)浸潤(rùn)、局部糜爛或吻合平面出血，使粘膜愈合不良，最終發(fā)展為瘺管。另一個(gè)原因是吻合口閉合時(shí)形成血腫，導(dǎo)致吻合平面血供欠佳，吻合口局部愈合不良。此外，吻合口的位置對(duì)吻合口瘺的發(fā)生也有一定影響，頸部吻合與胸內(nèi)吻合相比，吻合口瘺發(fā)生率更高[23]。另有，患者的營(yíng)養(yǎng)狀況也是一個(gè)不可忽視的重要因素。

預(yù)防吻合口漏應(yīng)以術(shù)中操作和患者營(yíng)養(yǎng)狀況為重點(diǎn)。因?yàn)槭彻苤亟ㄖ饕婕拔?，胃管重建時(shí)間越長(zhǎng)，其尖端越容易缺血。此外，改善圍手術(shù)期管理和術(shù)后早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、肺部理療、預(yù)防低氧血癥和低血壓等都是降低吻合口漏發(fā)生率的重要措施。而一旦發(fā)生吻合口瘺，應(yīng)盡快診斷，一般選擇的方法包括食管造影、上消化道內(nèi)鏡檢查、胸部CT等。當(dāng)患者處于早期吻合口瘺時(shí)，可嘗試用大網(wǎng)膜或肋間肌瓣進(jìn)行手術(shù)修復(fù)并予以加強(qiáng)，但是二次手術(shù)的死亡率較高[24]。如果漏液量較小，可進(jìn)行內(nèi)鏡手術(shù)，例如內(nèi)鏡下真空輔助閉合治療(endoscopic vacuum-assisted closure therapy，EVAC)。與傳統(tǒng)的治療方案相比，EVAC 最大優(yōu)勢(shì)在于可持續(xù)地清除食管滲出液、壞死分泌物等，確保充分引流[25]。短期內(nèi)便可控制膿毒血癥的進(jìn)展，減少細(xì)菌定植與局部組織的水腫，有效清潔漏口基底部，同時(shí)促進(jìn)血液灌注和新鮮肉芽組織生長(zhǎng)修復(fù)瘺口，一定程度上讓患者避免了圍術(shù)期再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[26]。

3.4 吻合口狹窄

吻合口狹窄是食管癌根治術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥。雖然術(shù)后吻合口狹窄不會(huì)立即危及患者生命，但嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。大多數(shù)吻合口狹窄是因?yàn)槲呛峡诳p合太過(guò)緊密，粘膜不匹配導(dǎo)致瘢痕收縮引起的。而吻合口漏、多層吻合、長(zhǎng)期流質(zhì)飲食是食管癌手術(shù)后引起吻合口狹窄的高危因素。定期擴(kuò)大狹窄吻合口是臨床中最常用且有效的方法。但在術(shù)后的1個(gè)月內(nèi)禁止擴(kuò)張，此時(shí)瘢痕不牢固，易擴(kuò)大，有可能導(dǎo)致吻合口漏[27]。

3.5 乳糜胸

術(shù)后乳糜胸是食管癌切除術(shù)后患者再手術(shù)及住院時(shí)間延長(zhǎng)的重要因素。在術(shù)后2～10天，由于食管癌手術(shù)過(guò)程中胸導(dǎo)管組織損傷，從而導(dǎo)致不易控制的乳糜胸。乳糜胸可導(dǎo)致傷口感染，皮瓣壞死等嚴(yán)重后果，也有可能會(huì)導(dǎo)致頸部血管破裂[28]。術(shù)后乳糜胸的發(fā)生率遠(yuǎn)比外傷性與自發(fā)性的乳糜胸要高，因此術(shù)后胸腔引流量的增多要考慮乳糜胸的發(fā)生。當(dāng)發(fā)生這種情況時(shí)，應(yīng)立即安裝胸腔閉式引流，并密切觀察引流量，同時(shí)給予全腸外營(yíng)養(yǎng)改善營(yíng)養(yǎng)，以保持水電解質(zhì)平衡。在經(jīng)過(guò)這些處理后，部分患者可以治愈。但對(duì)于乳糜量較大的患者，則可能需要在開(kāi)胸手術(shù)后予以結(jié)扎乳糜導(dǎo)管。

4 討論與展望

食管癌是消化道最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。正確的分期檢查對(duì)確定治療策略至關(guān)重要。一般根據(jù)診斷結(jié)果將食管癌分期，并相應(yīng)提供不同的治療決策。在癌癥早期，內(nèi)鏡或外科手術(shù)治療是實(shí)用的，而在晚期，化療輔助手術(shù)應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況決定。對(duì)于早期食管癌病變，建議使用內(nèi)鏡治療，病變直徑小于20mm選擇EMR，此外ESD更優(yōu)。對(duì)于有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)侵犯的食管癌患者，建議新輔助化療降期后行手術(shù)治療。對(duì)于食管下段食管癌，Ivor-Lewis MIE更具優(yōu)勢(shì)；但對(duì)于中上段食管癌，McKeown MIE術(shù)式更優(yōu)；腹腔鏡經(jīng)裂孔食管癌微創(chuàng)手術(shù)限于手術(shù)范圍的狹窄，手術(shù)效果難達(dá)預(yù)期；RAMIE限于高昂的經(jīng)濟(jì)成本以及不成熟的手術(shù)技術(shù)，后兩種治療方式推廣受限，未來(lái)亟待改善。

手術(shù)在食管癌的局部控制方面發(fā)揮著重要作用，但因?yàn)橹T多的術(shù)后并發(fā)癥，所以食管癌根治術(shù)有著一定的死亡率。常見(jiàn)的并發(fā)癥包括：反流性食管炎、肺部并發(fā)癥、乳糜胸、吻合口瘺、吻合口狹窄等。食管癌術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率高，危害嚴(yán)重?；颊叩哪挲g、肥胖、吸煙和肺部疾病會(huì)導(dǎo)致肺部并發(fā)癥的發(fā)生。術(shù)前呼吸功能訓(xùn)練，減少術(shù)中肺損傷，術(shù)后積極予以輔助排痰、鎮(zhèn)痛及抗生素的有效應(yīng)用可減少肺部并發(fā)癥的發(fā)生。食管癌術(shù)后乳糜胸少見(jiàn)，但后果十分嚴(yán)重，一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)立即安裝胸腔閉式引流，觀察引流量，若引流量較大時(shí)應(yīng)立即手術(shù)結(jié)扎乳糜導(dǎo)管。吻合口瘺是一種必須警惕的術(shù)后并發(fā)癥，瘺管的出現(xiàn)是食管癌手術(shù)后的一個(gè)漸進(jìn)過(guò)程，發(fā)病開(kāi)始極其隱匿。因此，在術(shù)后患者的觀察上應(yīng)盡可能早的發(fā)現(xiàn)隱匿性瘺管，并通過(guò)胸部CT 掃描和胃腸造影檢查確診，并且需盡量以保守治療為主。這樣可以一定程度上降低食管癌根治術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率和死亡率。吻合口狹窄常常與手術(shù)過(guò)程中吻合口縫合情況、術(shù)后吻合口瘺和長(zhǎng)期流質(zhì)飲食有關(guān)。因此，采取合理的吻合方式，指導(dǎo)術(shù)后合理飲食，對(duì)預(yù)防吻合口狹窄具有重要的臨床意義。除此之外，術(shù)后呼吸道管理、無(wú)菌操作及胃組織保護(hù)，術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，早期下床活動(dòng)等是有效降低術(shù)后并發(fā)癥及死亡率的重要措施。