妊娠期鼻炎發(fā)病機制的研究進展

曾佐靜，敖旭東，羅超，洪冬冬，彭順林

(1.成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川 成都 610075)

0 引言

妊娠期鼻炎(pregnancy rhinitis，PR)是妊娠期婦女的常見病狀，由于分泌物增多和黏膜腫脹而導致持續(xù)性的鼻部充血，通常于妊娠最后六周或以上出現(xiàn)，沒有其他呼吸道感染跡象，且無已知的過敏原因，鼻塞癥狀可于分娩后兩周內(nèi)完全消失[1]。有調(diào)查顯示本病的發(fā)生率高達20%-38.89%以上，并可開始于任何孕周，持續(xù)的時間大多至產(chǎn)后6周[2-4]。鼻壓力計調(diào)查亦證實妊娠晚期妊娠鼻炎的存在[5]。PR為一種自限性疾病，隨著生活水平的提高及優(yōu)生優(yōu)育的普及，本病對孕期婦女生活質(zhì)量及胎兒發(fā)育的不利影響引起醫(yī)患的注意。一項關(guān)于鼻炎與妊娠婦女生活質(zhì)量關(guān)系的研究表明PR引起的鼻塞可能導致產(chǎn)婦打鼾，甚至成為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)的原發(fā)因素，嚴重者誘發(fā)孕婦與胎兒并發(fā)癥(如胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限、妊娠高血壓、子癇等)[6]。盡管目前為止并無明確的PR的病理生理學的概念，但早在19世紀就有關(guān)于生殖與鼻部關(guān)系的探究，且提出了激素致病學說，這也成為PR現(xiàn)階段的主流病因：雌、孕激素，胎盤生長激素，垂體激素、催乳素等。

母—胎免疫是最典型的違背經(jīng)典免疫學規(guī)律的一種現(xiàn)象。成功的妊娠離不開母體對胎兒的免疫耐受。胎兒作為一種半抗原，母體免疫系統(tǒng)須對其包容甚至保護，則必須加強Th2和調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells，Tregs)的表達從而抑制Th1和Th17。否則胎兒被母體當做抗原驅(qū)逐，妊娠面臨失敗。T細胞在這樣的特殊環(huán)境中扮演著重要的角色[7]。而AR的發(fā)病中，Th0也是偏向Th2及Treg分化。這樣的“巧合”不禁引人思考：妊娠期Th2及Treg的增多是否會引發(fā)鼻部癥狀？妊娠前患變應(yīng)性鼻炎，在妊娠后癥狀是否會加重？這其中的機制具體是什么呢？

1 免疫微環(huán)境作用

1.1 先天免疫

外來抗原首先接觸固有免疫系統(tǒng)，刺激細胞因子分泌，呈遞抗原，激活特異性免疫系統(tǒng)，以募集其他免疫細胞，產(chǎn)生抗體。然固有免疫細胞不僅為第一道防線，更有維持妊娠及啟動分娩的作用。

AR與先天免疫：AR的發(fā)病機制較為復雜。嗜堿性粒細胞(basophil)通過表達模式識別受體(pattern recognition receptor,PRR)、分泌炎癥介質(zhì)等途徑調(diào)節(jié)先天性免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗原遞呈細胞(antigen presenting cell,APC)樣功能調(diào)節(jié)Th0細胞朝Th2方向分化，促進適應(yīng)性免疫應(yīng)答。嗜堿性粒細胞作為變態(tài)反應(yīng)的初級效應(yīng)細胞，表面含有對IgE具有極高親和力的FcεRI受體，在與IgE結(jié)合后發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，釋放大量組胺等其他與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)的細胞因子和共振介質(zhì)。近年研究發(fā)現(xiàn)嗜堿性粒細胞表面的活化對致敏原入侵具有感應(yīng)作用。流式細胞術(shù)的發(fā)展，使嗜堿性粒細胞活化試驗(basophil activation test,BAT)成為臨床中診斷變態(tài)反應(yīng)性疾病的快速、準確的方法[8]。

嗜酸性粒細胞為先天免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細胞，富含嗜酸性顆粒。變態(tài)反應(yīng)炎癥時外周血液和局部組織中的Eos明顯增多[9]。Eos可通過自身的脫顆粒作用釋放堿性組蛋白(Major Basic Protein，MBP)、過氧化物酶等含有毒性蛋白的嗜酸性顆粒，并分泌轉(zhuǎn)化生長因子-α(Transforming Growth Factor-α，TGF-α)，TGF-β等，來介導和促進氣道黏膜變態(tài)反應(yīng)[10]。

肥大細胞(mast cells, MCs)來源于造血干細胞，遷移到最終定居地時發(fā)育成熟，主要分布于皮膚、呼吸道等與外界環(huán)境相通、且易受致敏原侵襲的地方。當致敏原侵襲機體破壞黏膜的屏障作用，刺激MCs脫顆粒，釋放IgE、血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)等其他胞漿遞質(zhì)，引起鼻癢、噴嚏、鼻塞、腺體分泌增加等癥狀。

巨噬細胞(Macrophages，m?) 源自單核細胞，位于組織內(nèi)。巨噬細胞不僅可以直接粘附、吞噬病原菌，還可識別、呈遞抗原給T淋巴細胞，刺激Th0細胞朝Th2方向分化增值，分泌細胞因子介導適應(yīng)性免疫。

1.2 妊娠與先天免疫

巨噬細胞在妊娠期母胎界面免疫細胞中的比例約為20%～25%[11]。精液及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GMCSF)刺激子宮內(nèi)膜，巨噬細胞迅速將來自于父系的抗原提呈給T淋巴細胞[12]。巨噬細胞中的M1型分泌促炎發(fā)展的IL-12、IL-23 和活性氮氧類物質(zhì)；M2型在DC-SIGN、CD163、CD68等因子的作用下促進組織重塑、炎癥消退[13]。并且在妊娠期，巨噬細胞的功能表現(xiàn)為抑制M1且上調(diào)M2，同時M2分泌的轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)、IL-10等細胞因子明顯增多，幫助滋養(yǎng)層細胞進行免疫逃逸。

肥大細胞(mast cells, MCs)在變態(tài)反應(yīng)及先天性免疫中起傳統(tǒng)作用，近年研究發(fā)現(xiàn)MCs在胚胎著床及發(fā)育過程中起重要作用。有研究認為，孕期機體驟然大量增加的雌、孕激素可吸引MCs到達子宮，在子宮分化成熟并通過脫顆粒作用釋放組胺、類胰蛋白酶等因子，協(xié)助胚胎接觸并侵入子宮內(nèi)膜。不僅如此，妊娠期間MCs 還有助于滋養(yǎng)細胞存活、胚胎著床和發(fā)育，促進血管和胎盤形成[14]。

而分娩與炎癥反應(yīng)在免疫機制上相似，包括通過使免疫細胞駐留并浸潤到生殖組織和母體/胎兒界面中而分泌細胞因子/趨化因子。先天性免疫細胞(中性粒細胞，巨噬細胞和肥大細胞)通過釋放促炎因子(例如細胞因子，趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶)來介導分娩過程[12]。

不僅母體自身會營造免疫耐受環(huán)境，胎兒也可通過胎肺泌類似于激素的生物學活性的血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)，以協(xié)助維持亞過敏狀態(tài)[15]。

2 特異性免疫

Th1、Th2均為Th0的亞群。Th1主要分泌Th1型細胞因子，包括IFN-γ、TNF、IL-2等。它們能促進Th1進一步增殖，進而發(fā)揮細胞免疫效應(yīng)，同時抑制Th2增殖。Th2主要分泌Th2型細胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-10等，他們能促進Th2細胞的增多，進而促進B細胞活化，發(fā)揮體液免疫作用，同時抑制Th1增加。兩者相互抑制，呈動態(tài)平衡。Th1細胞的主要效應(yīng)是通過分泌的細胞因子增強細胞介導的抗感染免疫，特別是抗細胞內(nèi)病原體的感染。Th2的主要效應(yīng)是輔助B細胞活化，其分泌的細胞因子可促進B細胞的增值、分化和抗體的生成，Th2在變態(tài)反應(yīng)性疾病及抗寄生蟲感染中起重要作用。

2.1 AR與Th1/Th2

AR是一種由IgE介導的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，在臨床中甚為常見，影響著全球約40%的人口，且以發(fā)達國家為甚。其主要癥狀為鼻塞、陣發(fā)性鼻癢、噴嚏及流清水樣涕等。AR涉及多種細胞及細胞因子，發(fā)病機制極其復雜，近幾年隨著Th1/Th2研究的深入，已揭開一部分神秘的面紗。

致敏原進入人體破壞鼻腔粘膜的屏障作用，合成促炎因子，刺激樹突狀細胞(DC)成熟、分化，成熟的DC將抗原進行識別、暴露、處理、提成給Th0，促使其向Th2方向分化并分泌白細胞介素IL-4、IL-5、IL-10等細胞因子，引導B細胞分化成為漿細胞合成IgE[16]。IgE通過Fc受體與效應(yīng)細胞(肥大細胞、嗜堿性粒細胞)結(jié)合，稱為致敏階段，為后續(xù)變應(yīng)性炎癥的發(fā)生做好準備[17]?；颊咴俅谓佑|同種致敏原，致敏原便可迅速與已存在的IgE結(jié)合，此時效應(yīng)細胞脫顆粒并釋放大量炎性介質(zhì)(組胺、白三烯、前列腺素和血小板活化因子等)，從而引發(fā)鼻癢，噴嚏，流涕、鼻塞等癥狀[17]，稱為激發(fā)或效應(yīng)階段。Th2細胞及細胞因子在整個過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此變應(yīng)性反應(yīng)亦被稱為Th2反應(yīng)。

2.2 妊娠與Th1/Th2

胚胎對于母體而言是一種同體半抗原，T 細胞作為子宮蛻膜免疫細胞的重要組成，在母-胎免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。T細胞不僅參與母體接受同種異體胚胎的著床和維持，更要介導抗感染免疫，以保護自身及胚胎免受外來病原體攻擊。簡而言之，母體免疫系統(tǒng)對胎兒的存在呈現(xiàn)一種“睜一只眼閉一只眼”的半警惕穩(wěn)態(tài)[18]。

有研究發(fā)現(xiàn)，有過敏史的女性等待妊娠的時間較無過敏史者更短，Th2細胞因子高表達，更利于胚胎著床[19]。胎兒一半染色體來自父系，母胎界面互相對話的重要特征就是母體對胎兒免疫耐受/免疫排斥的動態(tài)平衡，并不斷轉(zhuǎn)化[20]。黃體酮誘導的免疫阻斷因子(progesterone inducedblocking factor, PIBF)為一種免疫調(diào)節(jié)蛋白，能與 CD4+T細胞上的新型IL-4受體結(jié)合，激活 Jak/STAT 途徑，誘導Th2 型細胞因子產(chǎn)生[21]。胚胎著床及妊娠期間，抗原經(jīng)DC處理、呈遞給蛻膜處的T細胞，Treg增殖分化，多種Th2型免疫細胞共同作用創(chuàng)造免疫耐受環(huán)境，以助妊娠[22]。Th2細胞因子還參與子宮血管的生成、重塑，為胚胎提供營養(yǎng)[23]。妊娠晚期，Th1細胞及因子表達上調(diào)，母體側(cè)免疫表現(xiàn)為炎癥狀態(tài)，作用于子宮肌，使胎兒娩出。若免疫環(huán)境缺陷或異常，則易致流產(chǎn)或早產(chǎn)。于是有醫(yī)者使用免疫療法，治療不明原因的反復流產(chǎn)[24-26]。

妊娠通常不會增加過敏的頻率[27]。妊娠期Th2細胞及細胞因子占絕對優(yōu)勢。IL-4不僅是重要的免疫細胞因子，其在神經(jīng)再生與細胞增殖、分化方面亦有參與[28,29]，例如引導大鼠骨骼肌再生。IL-4可將促炎M1巨噬細胞轉(zhuǎn)化為組織再生M2表型，從而增強間充質(zhì)干細胞(MSC)的分化和功能[30]。IL-4還可提高脂肪組織衍生細胞基質(zhì)的能力，使細胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積增加，引起鼻塞。還有研究發(fā)現(xiàn)孕期機體IL-33分泌量降低，其表達的孕酮相關(guān)阻斷因子1 (progesterone-induced blocking factor 1，PIBF1)隨之減少，導致早產(chǎn)。

3 PR發(fā)病機制

PR的主要癥狀為鼻塞，而鼻癢、噴嚏、流清涕等過敏性癥狀并不十分突出，病理生理學中也提示本病為亞臨床過敏的激活[31]。鼻塞癥狀的發(fā)生包含物理阻塞、神經(jīng)調(diào)節(jié)引起的鼻腔黏膜充血。黏膜炎癥是鼻充血以及AR、鼻-鼻竇炎等其他癥狀的許多特定和相關(guān)因素的基礎(chǔ)。組胺、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素、細胞黏附分子等多種生物活性劑和相關(guān)細胞均可引起炎癥，表現(xiàn)為靜脈充血，鼻腔分泌物增多和組織腫脹，使鼻腔氣流受阻[32]。PR發(fā)生的直接原因為鼻腔內(nèi)部血管充盈、張力下降和血漿的滲漏。但出于對母胎的保護和倫理約束，無法進行有創(chuàng)的標本采集，因此以上機制并沒有充分的組織病理學依據(jù)，這一設(shè)想只能在后續(xù)的基礎(chǔ)研究中進行。

4 討論與小結(jié)

迄今為止所有的證據(jù)均表明，妊娠鼻炎(PR)不管從病程、激素水平還是免疫環(huán)境變化角度來講，都支持其為自限性疾病。在診斷明確的情況下，治療只需針對癥狀進行有效控制即可，不必過分干預。目前為止，PR并沒有最安全的特效治療手段，妊娠期為婦女最特殊的時期，不僅事涉母體，更易禍及胎兒，導致畸形或功能缺陷，母胎安全顯得尤其重要，加大了研究的難度。在臨床治療中需特別謹慎，輕、中度癥狀患者，可不予藥物治療，鼓勵患者平日多活動，或用按摩、鼻腔鹽水清洗之法，以減輕鼻塞程度[33]；重度患者，在確保母胎安全基礎(chǔ)上參考AR的治療指南，首選透明質(zhì)酸鈉滴鼻液等安全的局部外用藥[34]，再綜合比較表觀風險/受益比，給予口服相對較安全的藥物[35]。