circRNA與子癇前期相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

陳園園 周紅梅 高藝敏 王利平

子癇前期是臨床常見(jiàn)的一種妊娠綜合征，其臨床表現(xiàn)為高血壓等多系統(tǒng)器官功能紊亂，并可引起胎兒畸形、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等，其發(fā)病原因主要為胎盤(pán)缺氧及炎性因子釋放等，其發(fā)病機(jī)制主要為胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲引起的胎盤(pán)低灌注，還可能為胎盤(pán)灌注不良所致的炎性因子等局部微環(huán)境介質(zhì)釋放。環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)在人體、動(dòng)物及植物中廣泛存在，其結(jié)構(gòu)具有特異性與保守性，隨著信息技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的circRNA被發(fā)現(xiàn)，子癇前期與正常妊娠孕婦體內(nèi)存在大量具有差異性表達(dá)的circRNAs，表明circRNA在子癇前期形成及發(fā)展過(guò)程中可能發(fā)揮重要調(diào)控作用，并可能作為早期預(yù)測(cè)及評(píng)估的重要指標(biāo)。本研究將circRNA在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 circRNA 的形成及特征

circRNA與線(xiàn)性RNA不同，其具有閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，主要類(lèi)型分為外顯子環(huán)狀RNA、內(nèi)含子環(huán)狀RNA、外顯子-內(nèi)含子環(huán)狀RNA，其中外顯子環(huán)狀RNA是通過(guò)前體mRNA的供體外顯子3’端與受體外顯子5’端以共價(jià)鍵方式結(jié)合形成環(huán)狀[1]。circRNA的特征：(1)穩(wěn)定性：3’端與5’端形成共價(jià)閉環(huán)結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性高于線(xiàn)性RNA[2]；(2)普遍性與穩(wěn)定性：circRNA在人類(lèi)體內(nèi)廣泛存在，是較為普通的非編碼RNA分子[3]；(3)特異性：circRNA在組織及發(fā)育階段具有差異性表達(dá)，并可能成為多種疾病潛在的診斷標(biāo)志物[4]；(4)保守性：circRNA在不同物種間具有保守性，其在血液、尿液中可被檢測(cè)[5]。circRNA本身的生物學(xué)特征被認(rèn)為是血液、尿液等檢查的合適生物標(biāo)志物，還可能作為多種疾病預(yù)測(cè)的潛在生物標(biāo)記物。

2 circRNA 的生物學(xué)功能

circRNA含有微小RNA(microRNA，miRNA)的反應(yīng)元件，其可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA而降低其表達(dá)，circRNA可充當(dāng)miRNA的海綿分子而吸附miRNA，還可發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA的作用而調(diào)控miRNA的靶基因表達(dá)，miRNA與mRNA 3’端非翻譯區(qū)結(jié)合，circRNA包含miRNA的結(jié)合位點(diǎn)，并可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)miRNA而間接調(diào)控mRNA的翻譯[6]。circRNA可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能，部分miRNA海綿含有特定的RBP結(jié)合位點(diǎn)，RBP與mRNA靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)，circRNA可結(jié)合部分蛋白質(zhì)而充當(dāng)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)之間相互作用的支架[7]。circRNA可調(diào)節(jié)親本基因表達(dá)，調(diào)節(jié)線(xiàn)性剪接[8,9]。少部分circRNA含有開(kāi)放閱讀框，其可被翻譯成一種新功能蛋白，并可參與腫瘤等疾病發(fā)生過(guò)程[10]。

3 circRNA 與妊娠疾病的研究進(jìn)展

circRNA具有一定組織、時(shí)序與疾病特異性，其不易被降解而且在體內(nèi)穩(wěn)定存在，circRNA可作為臨床診斷標(biāo)志物并可能是未來(lái)疾病診斷及治療的潛在靶點(diǎn)，circRNA相關(guān)研究多集中于腫瘤形成與發(fā)展過(guò)程，早期妊娠中滋養(yǎng)層細(xì)胞向子宮蛻膜浸潤(rùn)是維持妊娠正常的關(guān)鍵，而滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲與腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為相似，滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移及侵襲可能造成不良妊娠結(jié)局[11-14]。circPAPPA下調(diào)表達(dá)通過(guò)miR-384/STAT3途徑抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和侵襲[15]。circZDHHC20通過(guò)miR-144/GRHL2軸抑制滋養(yǎng)細(xì)胞中的增殖、遷移和侵襲[16]。circRNA-SETD2/miR-519a/PTEN軸通過(guò)調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖而影響胎兒出生體重[17]。circ_0085296通過(guò)調(diào)節(jié)miR-144/上皮型鈣黏蛋白(E-cadherin)軸而抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移[18]。circ-0005243下調(diào)表達(dá)通過(guò)β-catenin和NF-κB途徑誘導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞功能異常和炎癥[19]。circ-0000848通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-6768-5p促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移和侵襲并抑制細(xì)胞凋亡[20]。circ-ZUFSP通過(guò)充當(dāng)miR-203的海綿分子而調(diào)節(jié)STOX1表達(dá)從而調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲[21]。circRNA-0054633在妊娠糖尿病中高表達(dá)，并且與糖基化指數(shù)密切相關(guān)[22]。根據(jù)GO和KEGG分析顯示，circRNA可能參與糖尿病并發(fā)癥中晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(AGE-RAGE)的信號(hào)通路，可能參與妊娠期糖尿病的發(fā)生過(guò)程，qRT-PCR證實(shí)circ-5824，circ-3636和circ-0395的表達(dá)與RNA-seq分析一致，它們的表達(dá)水平降低，可為進(jìn)一步探究與妊娠期糖尿病相關(guān)的circRNA提供新方向[23]。circRNA在妊娠期糖尿病患者的胎盤(pán)絨毛中異常表達(dá)，并在妊娠期糖尿病的發(fā)展中發(fā)揮潛在作用[24]。研究表明，與健康孕婦的胎盤(pán)相比，妊娠期糖尿病患者胎盤(pán)中circRNA表達(dá)差異，并為探索妊娠期糖尿病的致病機(jī)制提供了新的研究見(jiàn)解[25]。顆粒細(xì)胞對(duì)卵母細(xì)胞發(fā)育過(guò)程發(fā)揮重要作用，改變基因表達(dá)可影響卵母細(xì)胞發(fā)育微環(huán)境，研究表明卵母細(xì)胞circRNA表達(dá)異常，其中circRNA-103829、circRNA-103827等在患者中表達(dá)上調(diào)，其中circRNA-101889表達(dá)下調(diào)，其表達(dá)量與患者高質(zhì)量胚胎數(shù)密切相關(guān)[26]。研究顯示ANKRD20A9O位點(diǎn)與漢族人群壽命密切相關(guān)，若部分基因異常表達(dá)可影響生理與遺傳[27-29]。部分circRNA異常表達(dá)與胚胎發(fā)育密切相關(guān)[30，31]。女性生殖性相關(guān)疾病中卵巢上皮性腫瘤占據(jù)23%異常，研究表明circRNA在不同腫瘤中表達(dá)量具有差異性，部分circRNA在卵巢腫瘤中表達(dá)異常，并可作為miRNA的海綿分子從而參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程[32]。同時(shí)女性不孕與circRNA異常表達(dá)密切相關(guān)，研究表明多囊卵巢綜合征患者中篩選出4個(gè)表達(dá)差異明顯的circRNA，并發(fā)現(xiàn)其可結(jié)合miRNA表達(dá)[33]。Che等[33]共鑒定出1 032個(gè)circRNA在多囊卵巢綜合征卵丘細(xì)胞中差異表達(dá)，包括311個(gè)circRNA增加和721個(gè)circRNA減少，進(jìn)一步的分析表明，異常表達(dá)的circRNA具有miRNA結(jié)合位點(diǎn)，并且某些microRNA與多囊卵巢綜合征相關(guān)，GO和KEGG的生物途徑分析表明異常表達(dá)的circRNA及其靶向基因可能與多囊卵巢綜合征相關(guān)，為尋找多囊卵巢綜合征患者的關(guān)鍵診斷和治療分子生物標(biāo)志物提供了新線(xiàn)索[34]。研究表明，在多囊卵巢綜合征和對(duì)照中分別預(yù)測(cè)到總共4 258和7 395個(gè)候選circRNA，2組之間circRNA的表達(dá)方式存在差異，在患有多囊卵巢綜合征的女性中，有四個(gè)circRNA被上調(diào)，而有23個(gè)被下調(diào)，GO分析表明，27種差異表達(dá)的circRNA主要分布在生物過(guò)程途徑中，特別是在涉及炎癥，增殖和與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑中，qRT-PCR證實(shí)患有多囊卵巢綜合征的circ-0001577明顯上調(diào)，而circ-0020093則下調(diào)表達(dá)[35]。circPUM1通過(guò)充當(dāng)miR-760的海綿分子而促進(jìn)多囊卵巢綜合征的進(jìn)展[36]。circ-0023942可抑制多囊卵巢綜合征卵巢顆粒細(xì)胞的增殖[37]。circ-0118530表達(dá)下調(diào)通過(guò)充過(guò)miR-136海綿分子而減輕多囊卵巢綜合征卵巢顆粒細(xì)胞損傷[38]。circPSMC3通過(guò)充當(dāng)miR-296-3p的海綿分子而調(diào)節(jié)PTEN表達(dá)從而緩解多囊卵巢綜合征癥狀[39]。Wang等[40]共鑒定到146個(gè)上調(diào)的circRNA和148個(gè)下調(diào)的circRNA，ceRNA網(wǎng)絡(luò)包括48個(gè)miRNA和296個(gè)mRNA，功能分析顯示MAPK、PI3K-AKT信號(hào)通路與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，circRNA在子宮內(nèi)膜異位癥中差異表達(dá)，這可能是該病發(fā)病機(jī)制的候選因素，并被認(rèn)為是未來(lái)有希望的治療靶點(diǎn)。子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見(jiàn)的婦科疾病，并具有類(lèi)似腫瘤的生物學(xué)行為，circRNA在癌癥的發(fā)展中起著重要的作用，但circRNA在子宮內(nèi)膜異位癥中的功能研究相對(duì)較少，研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照子宮內(nèi)膜相比，異位子宮內(nèi)膜中circ-0067301的表達(dá)水平降低，而miR-141-5p的表達(dá)水平升高，敲低circ-0067301可促進(jìn)細(xì)胞的增殖和遷移，circ-0067301可充當(dāng)miR-141-5p的海綿分子從而參與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生及發(fā)展過(guò)程[41]。circ-0061140下調(diào)表達(dá)通過(guò)抑制Notch2表達(dá)而減弱異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[42]。雌激素通過(guò)circ-0004712/miR-148a-3p海綿功能誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[43]。circRNA在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中可發(fā)揮重要調(diào)控作用，并可能作為子宮內(nèi)膜異位癥診斷及治療的潛在靶點(diǎn)[44,45]。

4 子癇前期發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、可溶性fms酪氨酸激酶1(sFlt-1)與子癇前期發(fā)生密切相關(guān)，VEGF屬于一種二聚體糖蛋白，其主要包括：胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)、VEGF-A、VEGF-B等，妊娠期間胎盤(pán)、子宮內(nèi)膜等均可產(chǎn)生VEGF，其可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及促進(jìn)血管生成，研究表明VEGF水平升高可影響胎盤(pán)絨毛的灌注從而增加血管通透性進(jìn)而參與子癇前期的形成[46]。子癇前期妊娠女性胎盤(pán)缺氧導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲從而影響胎盤(pán)絨毛血管生成，氧化應(yīng)激可促進(jìn)胎盤(pán)細(xì)胞凋亡，而胎盤(pán)細(xì)胞凋亡是促進(jìn)子癇前期形成的重要原因，胎盤(pán)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的炎性因子主要包括：炎性細(xì)胞因子、活性氧自由基、凝血素、內(nèi)皮素1等[47]。妊娠是一種母胎之間的免疫耐受半同種移植反應(yīng)，母體與胎兒之間的免疫失衡可導(dǎo)致子癇前期等一系列妊娠期疾病，甚至造成早產(chǎn)等[48]。B細(xì)胞可通過(guò)調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞分泌細(xì)胞因子而影響Th1與Th17分化從而調(diào)控Th1/Th2與Th17/Treg，一旦失衡可引起子癇前期等妊娠相關(guān)疾病，樹(shù)突狀細(xì)胞可作為抗原呈遞細(xì)胞，其在妊娠中可發(fā)揮重要作用[49]。miRNA是一類(lèi)長(zhǎng)度約22 nt的內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA分子，其可通過(guò)一系列酶的修飾剪切后以堿基互補(bǔ)配對(duì)的形式與mRNA的3’端非轉(zhuǎn)錄區(qū)結(jié)合形成穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)，進(jìn)而抑制靶基因表達(dá)，miRNA在多種疾病發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中均發(fā)揮重要調(diào)控作用，微小RNA-371-3(microRNA-371-3，miR-371-3)位于19號(hào)染色體，其在滋養(yǎng)層細(xì)胞中呈高表達(dá)，隨著妊娠時(shí)間的延長(zhǎng)而明顯升高[50]。既往研究表明，子癇前期妊娠女性胎盤(pán)中miRNA表達(dá)異常并可能以外體形成運(yùn)輸至循環(huán)體液進(jìn)而參與疾病發(fā)生發(fā)展，miRNA可作為預(yù)測(cè)子癇前期、心血管疾病等多種疾病的潛在生物標(biāo)記物[51]。微小RNA-210(microRNA-210，miR-210)與微小RNA-155(microRNA-155，miR-155)在子癇前期發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可發(fā)揮重要調(diào)控作用，miR-210可靶向同源型A9(HOXA9)與酪氨酸蛋白激酶A3(EFNA3)而抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移及侵襲，并可重塑血管，促進(jìn)子癇前期發(fā)生[52]。微小RNA-139-5p(microRNA-139-5p，miR-139-5p)可靶向調(diào)控sFlt-1而促進(jìn)子癇前期妊娠婦女滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖及侵襲[53]。微小RNA-30b(microRNA-30b，miR-30b)可調(diào)控基質(zhì)重建相關(guān)蛋白5(MXRA5)/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑從而誘導(dǎo)胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡[54,55]。綜上所述，miRNA在子癇前期形成過(guò)程中可發(fā)揮重要調(diào)控作用，并可影響滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖、遷移及侵襲，并可能作為診斷子癇前期的潛在生物學(xué)標(biāo)記物。

5 circRNA 與子癇前期早期診斷中的研究進(jìn)展

circRNA屬于一種新型內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄物，其可參與細(xì)胞分化、增殖及凋亡等多種生物學(xué)過(guò)程，其具有穩(wěn)定性、普遍性、穩(wěn)定性及保守性等特征，并可能作為子癇前期潛在生物學(xué)標(biāo)記物。研究表明，對(duì)子癇前期患者與健康孕婦血液中的circRNA表達(dá)進(jìn)行鑒定，結(jié)果顯示子癇前期患者血液中circ-101222的表達(dá)水平明顯升高，circRNA可通過(guò)充當(dāng)miRNA的海綿分子而發(fā)揮作用，通過(guò)生物信息學(xué)分析顯示circ-101222與miR-181存在結(jié)合位點(diǎn)，并可調(diào)控miR-181的表達(dá)，而miR-181在子癇前期發(fā)生過(guò)程中可發(fā)揮重要調(diào)控作用[56,57]。推測(cè)circ-101222可能通過(guò)負(fù)向調(diào)控miR-181的表達(dá)從而參與子癇前期發(fā)生過(guò)程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)circ-0001855與circ-0004904在子癇前期患者中的表達(dá)水平升高，PAPP-A的表達(dá)水平明顯升高，生物信息學(xué)分析顯示circ-0001855與circ-0004904均可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-138-5p、miR-623、miR-134-3p、miR-29a-5p，而上述miRNA均可靶向結(jié)合PAPP-A，并可負(fù)向調(diào)控PAPP-A的表達(dá)及活性，已有報(bào)道指出miR-29a-5p在子癇前期發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)控作用[58]。推測(cè)circ-0001855與circ-0004904均可能充當(dāng)miRNA的海綿分子而減弱其對(duì)靶基因PAPP-A的抑制作用進(jìn)而參與子癇前期發(fā)生過(guò)程，還可能作為子癇前期診斷的潛在分子標(biāo)記物。采集的胎盤(pán)組織樣本、GEO數(shù)據(jù)庫(kù)與正常組織相比，子癇前期中jak-stat信號(hào)通路被激活，miR-100-5p表達(dá)下調(diào)，LIF表達(dá)上調(diào)，hsa-circ-0088196與miR-100-5p表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，并可能結(jié)合miR-100-5p[59]。表明hsa-circ-0088196在子癇前期中呈高表達(dá)，并可能作為診斷子癇前期的潛在生物學(xué)標(biāo)記物，其作用機(jī)制可能與負(fù)向調(diào)控miR-100-5p有關(guān)。鑒定重度子癇前期和正常孕婦女性胎盤(pán)中的circRNA表達(dá)譜，共檢測(cè)到18 631個(gè)circRNA，其中，有180個(gè)circRNA差異表達(dá)，包括94個(gè)上調(diào)circRNA和86個(gè)下調(diào)circRNA，選取其中幾個(gè)circRNA進(jìn)行分析，包括hsa-circ-0007611、hsa-circ-0011460、hsa-circ-0002888、hsa-circ-0007445、hsa-circ-0017068、hsa-circ-0012737，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)hsa-circ-0011460與溶質(zhì)載體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員2A1(SLCO2A1，PGT)在重度子癇前期胎盤(pán)中的表達(dá)水平均明顯升高，RIP實(shí)驗(yàn)證實(shí)hsa-circ-0011460直接靶向PGT[60]。表明hsa-circ-0011460與其宿主基因PGT直接相互作用，hsa-circ-0011460可能作為重度子癇前期診斷及治療的潛在靶標(biāo)。重度子癇前期中hsa-circ-0001438、hsa-circ-0001326和hsa-circ-32340的表達(dá)上調(diào)，其可調(diào)節(jié)miRNA及mRNA的表達(dá)[61]。表明circRNA表達(dá)譜的變化可能與重度子癇前期的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，并可能充當(dāng)生物標(biāo)志物。子癇前期的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，并且尚無(wú)理想的早期臨床生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)子癇前期，使用微陣列分析人類(lèi)正常和子癇前期胎盤(pán)中差異表達(dá)的circRNA，結(jié)果顯示hsa-circ-0036877，hsa-circ-0036878，hsa-circ-0055724，hsa-circ-0049730、hsa-circ-0036474在子癇前期中異常表達(dá)，其中hsa-circ-0036877可作為競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA而參與子癇前期發(fā)生過(guò)程，并可能作為子癇前期早期潛在的新型生物標(biāo)記[62]。同時(shí)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)circRNA在子癇前期中異常表達(dá)，并可能參與子癇前期發(fā)生及發(fā)展過(guò)程，還可能作為早期診斷子癇前期的潛在生物學(xué)標(biāo)記物[63-65]。

6 circRNA 在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

滋養(yǎng)層細(xì)胞向子宮內(nèi)膜和脈管系統(tǒng)的遷移和侵襲是人類(lèi)胎盤(pán)發(fā)育的關(guān)鍵步驟，子癇前期是一種破壞性的多系統(tǒng)綜合征，其特征是滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤(rùn)和狹窄螺旋動(dòng)脈未轉(zhuǎn)化。采用定量實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)70例子癇前期女性和43例健康妊娠對(duì)照者胎盤(pán)組織中circHIPK3的表達(dá)，通過(guò)敲低siRNA和過(guò)表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染了滋養(yǎng)層細(xì)胞系(HTR-8/SVneo)中circHIPK3對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移、侵襲、增殖、管形成及凋亡的影響，結(jié)果顯示與健康懷孕對(duì)照組相比，子癇前期中circHIPK3的表達(dá)水平明顯降低，沉默circHIPK3可明顯抑制HTR8/SVneo細(xì)胞的遷移、侵襲、增殖及管形成能力，而circHIPK3過(guò)表達(dá)可明顯促進(jìn)HTR8/SVneo細(xì)胞的遷移、侵襲及管形成能力[66]。表明circHIPK3的異常表達(dá)可能通過(guò)調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖、遷移及侵襲等生物學(xué)行為而導(dǎo)致子癇前期的發(fā)展。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)調(diào)控的細(xì)胞遷移和侵襲功能異?？蓞⑴c子癇前期的發(fā)病過(guò)程，與正常妊娠胎盤(pán)相比，circTNRC18在子癇前期胎盤(pán)中上調(diào)表達(dá)，circTNRC18可負(fù)調(diào)控滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移和EMT，circTNRC18可充當(dāng)miR-762的海綿分子而抑制其表達(dá)，并可提高EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Grhl2的表達(dá)水平，子癇前期胎盤(pán)中miR-762的表達(dá)水平降低，并可促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移及EMT，Grhl2在子癇前期胎盤(pán)中高度表達(dá)，circ-TNRC18可靶向結(jié)合miR-762而減弱其對(duì)Grhl2的抑制作用從而促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移及EMT[67]。表明circTNRC18/miR-762/Grhl2分子軸在滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移和EMT中起關(guān)鍵作用，circTNRC18/miR-762/Grhl2分子軸可能是子癇前期潛在的治療靶標(biāo)。circ-0063517與B型內(nèi)皮素受體(ETBR)在子癇前期中下調(diào)表達(dá)，而miR-31-5p的表達(dá)水平明顯升高， circ-0063517過(guò)表達(dá)或抑制miR-31-5p表達(dá)可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移及血管生成，敲低circ-0063517可抑制ETBR、VEGFA、VEGFR2的表達(dá)，circ-0063517可充當(dāng)miR-31-5p的海綿分子而調(diào)節(jié)ETBR的表達(dá)，circ-0063517可通過(guò)促進(jìn)ETBR表達(dá)而促進(jìn)血管生成[68]。表明circ-0063517/miR-31-5p/ETBR分子軸可調(diào)節(jié)血管生成從而參與子癇前期發(fā)生過(guò)程。circRNA鋅指DHHC型棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶20(circZDHHC20)在子癇前期胎盤(pán)中表達(dá)水平升高，而miR-144的表達(dá)水平降低，circZDHHC20可充當(dāng)miR-144的海綿分子而發(fā)揮作用，circZDHHC20過(guò)表達(dá)可抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲，而敲低其表達(dá)可發(fā)揮相反的作用，miR-144可介導(dǎo)circZDHHC20對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞行為的調(diào)節(jié)過(guò)程，miR-144可靶向結(jié)合類(lèi)顆粒狀2(grainyhead-like 2，GRHL2)并可負(fù)向調(diào)控其表達(dá)，circZDHHC20通過(guò)充當(dāng)miR-144的海綿分子而調(diào)節(jié)GRHL2表達(dá)[69]。表明circZDHHC20高表達(dá)可通過(guò)充當(dāng)miR-144的海綿分子而上調(diào)GRHL2的表達(dá)從而抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖、遷移及侵襲，為進(jìn)一步揭示子癇前期發(fā)病機(jī)制提供了新的方向。hsa-circ-0111277/miR-494-3p/HTRA1/Notch-1分子軸促進(jìn)并調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞的遷移和侵襲，為探索子癇前期的新治療方法提供了新方向[70]。circPAPPA在子癇前期胎盤(pán)和血漿樣品中表達(dá)水平降低，敲除circPAPPA可抑制HTR8-S/Vneo滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖及侵襲，miR-384與circPAPPA存在結(jié)合位點(diǎn)，circPAPPA可靶向結(jié)合miR-384并可負(fù)向調(diào)控其表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-384可靶向結(jié)合編碼信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)，miR-384過(guò)表達(dá)可抑制細(xì)胞增殖和侵襲，circPAPPA可充當(dāng)miR-384的海綿分子而調(diào)控STAT3的表達(dá)[71]。表明敲除circPAPPA可通過(guò)調(diào)控miR-384/STAT3分子軸而抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖及侵襲，可為進(jìn)一步揭示子癇前期發(fā)病機(jī)制奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，還可為子癇前期治療提供潛在分子靶點(diǎn)。miR-17可參與胎盤(pán)組織血管生成過(guò)程，并可靶向ephrin-B2/Eph-B4受體(EPHB4)而參與子癇前期發(fā)生過(guò)程，進(jìn)一步研究顯示多種circRNA均包含有miR-17的結(jié)合位點(diǎn)[72]。由此推測(cè)circRNA可通過(guò)靶向結(jié)合miR-17而參與子癇前期發(fā)生及發(fā)展過(guò)程。子癇前期胎盤(pán)組織中存在300多個(gè)差異性表達(dá)的circRNA，其中circ-0014736、circ-0015382在子癇前期胎盤(pán)組織中表達(dá)水平升高，而circ-0007121的表達(dá)水平明顯降低，其可通過(guò)調(diào)控蛋白結(jié)合、缺氧反應(yīng)等從而參與子癇前期發(fā)生及發(fā)展過(guò)程，并可能成為子癇前期診斷及治療的潛在靶點(diǎn)[73]。綜上所述，circRNA在子癇前期中異常表達(dá)，并可通過(guò)充當(dāng)miRNA的海綿分子而調(diào)節(jié)其靶基因表達(dá)進(jìn)而參與子癇前期發(fā)生及發(fā)展過(guò)程，還可能作為子癇前期治療的潛在靶點(diǎn)。

子癇前期已嚴(yán)重威脅母嬰健康，目前關(guān)于子癇前期發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，circRNA在子癇前期中的功能作用已受到重視，circRNA可充當(dāng)miRNA的海綿分子而調(diào)控細(xì)胞增殖、分化等多種生物學(xué)過(guò)程進(jìn)而參與多種疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程。但circRNA在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的研究相對(duì)較少，而子癇前期患者胎盤(pán)組織及血漿中circRNA可通過(guò)與miRNA結(jié)合而減弱其對(duì)靶mRNA的抑制作用從而調(diào)節(jié)mRNA的表達(dá)，circRNA/miRNA/mRNA分子軸可能是參與子癇前期發(fā)病機(jī)制的重要途徑。但circRNA是否可通過(guò)與RNA相關(guān)蛋白結(jié)合等方式參與子癇前期發(fā)生及發(fā)展過(guò)程尚需進(jìn)一步探究。circRNA本身具有組織特異性與穩(wěn)定性，其可能作為子癇前期診斷及治療的潛在分子標(biāo)記物。隨著深入研究circRNA在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的作用，有可能出現(xiàn)針對(duì)circRNA為靶點(diǎn)的治療方法。