多發(fā)性骨髓瘤骨病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

屈付君,王姍姍,陳衛(wèi)瓊,王曉桃

(桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，廣西 桂林)

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系統(tǒng)漿細(xì)胞惡性腫瘤。骨髓瘤骨?。╩yeloma bone disease，MBD）是MM 患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是MM 患者就診的主要原因[1]。NF-κB 配體(RANKL)抑制劑的受體激活劑對(duì)骨髓瘤骨病患者有著良好的臨床療效，擴(kuò)大了MBD的治療選擇。其他幾種骨靶向藥物正在臨床前和早期臨床評(píng)估中[2]?，F(xiàn)階段已逐漸出現(xiàn)新型蛋白酶體抑制劑或靶向治療藥物。明確MBD 的致病機(jī)制、開發(fā)新型靶向治療藥物及多靶聯(lián)合治療成為MBD 的研究重點(diǎn)，其治療與療效評(píng)估可通過(guò)RNAs、MIP-1α、骨硬化蛋白、BLyS、Wnt信號(hào)途徑抑制因子等多種途徑與方式診斷與評(píng)估療效，這為 MBD 的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷提供了依據(jù)。此綜述總結(jié)了關(guān)于MBD 發(fā)病機(jī)制的最新研究。

1 MBD 的發(fā)病機(jī)制

1.1 破骨細(xì)胞的異?；罨?/h3>

在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓微環(huán)境中，惡性漿細(xì)胞（malignant plasma cells，MPCs）與BMSCs 間 的 相 互作用產(chǎn)生多種破骨細(xì)胞活化因，以上活化因子主要通過(guò)RANK-RANKL-OPG 通路來(lái)實(shí)現(xiàn)破骨細(xì)胞功能增強(qiáng)，少量活化因子通過(guò)其他通路增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性[3]。

1.1.1 RANK-RANKL-OPG 通路

RANK 是一種跨膜蛋白，主要表達(dá)在細(xì)胞系中，在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓微環(huán)境中RANKL 通過(guò)與破骨細(xì)胞（osteoclast，OC）前體細(xì)胞上的RANK 受體結(jié)合，誘導(dǎo)OC 前體細(xì)胞分化成為成熟的OC，抑制成熟OC 凋亡，增加成骨細(xì)胞活性。骨保護(hù)蛋白（osteoprotegerin，OPG）能與RANKL 結(jié)合，阻止RANKL 與RANK 受體結(jié)合，從而抑制OC 前體細(xì)胞分化成為成熟的OC，并促進(jìn)前體OC 凋亡從而抑制破骨細(xì)胞的活性。MM 患者BMSCs 和MPCs 細(xì)胞之間的相互作用使得血清RANKL 水平明顯高于健康人，從而使得MM 患者血清RANKL/OPG 比值明顯升高，從而導(dǎo)致MBD 的發(fā)生。

1.1.2 Notch/Jagged 通路

Notch 信號(hào)通路主要由Notch 受體、配體和CSL 蛋白、靶基因組成。目前人的Notch/Jagged 通路主要包括：4個(gè)Notch 受體（命名為）：(Notch1、Notch2、Notch3、Notch4)、5個(gè)Notch 配體（命名為）:DLL1、DLL3、DLL4 及Jagged1、Jagged2；多發(fā)性骨髓瘤骨病骨髓微環(huán)境中高表達(dá)Notch信號(hào), 包括Notch 受體和其配體。研究發(fā)現(xiàn)：(1)Deltal1/Notch 相互作用可通過(guò)提高M(jìn)M 細(xì)胞增殖,抑制Notch 通路延緩MM 發(fā)病。(2)Jagged2 可促進(jìn)惡性漿細(xì)胞的干細(xì)胞更新進(jìn)而促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤骨病的發(fā)生。(3)Notch 信號(hào)配體Dll4 和腫瘤血管新生過(guò)程密切相關(guān),在多發(fā)性骨髓瘤骨髓微環(huán)境中D114 可促進(jìn)骨髓瘤骨病的進(jìn)展[4]。(4)在MM 骨質(zhì)破壞方面,Notch 信號(hào)通路Jagged 配體的異常表達(dá),可以誘導(dǎo)MM 骨病的發(fā)生[5]。(5)Notch1 在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓CD38+、CD138+細(xì)胞中表達(dá)升高,Notch 信號(hào)傳導(dǎo)途徑還與MM 耐藥機(jī)制有關(guān)系[6]。

1.1.3 趨化因子

趨化因子是小細(xì)胞因子或信號(hào)蛋白，通過(guò)與G 蛋白連接的跨膜受體來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，在多發(fā)性骨髓瘤患者中起主要作用的趨化因子主要有CCL3（MIP-1a）、CCL20(MIP-3a)、TNF-α，SDF-1α、CXCR4[7]。

1.1.4 白介素

1.1.4.1 白細(xì)胞介素-6（IL-6）

在MM 患者骨髓微環(huán)境中由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和外周血干細(xì)胞分泌及MM 細(xì)胞自分泌和旁分泌產(chǎn)生。可以促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成及分化，延長(zhǎng)MM 細(xì)胞壽命，并通過(guò)上調(diào)骨橋蛋白和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)間接增強(qiáng)原細(xì)胞的分化和活化。

1.1.4.2 白細(xì)胞介素-3（IL-3）

由淋巴細(xì)胞的活化產(chǎn)生，在骨髓瘤患者骨髓中可刺激MIP-1a 和RANKL 誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成和骨吸收。另外，激活素A 也可被IL-3 誘導(dǎo)產(chǎn)生，從而可致破骨細(xì)胞生成增加和成骨細(xì)胞生成減少，導(dǎo)致MBD 的發(fā)生[8]。

1.1.4.3 白細(xì)胞介素-17（IL-17）

由輔助性T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，在MBD 患者中具有促破骨細(xì)胞生成的特性。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，它的水平與MBD 的分級(jí)程度相關(guān)[9]。

1.1.4.4 白細(xì)胞介素-11（IL-11）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）

白細(xì)胞介素-11 與破骨細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，白細(xì)胞介素-11 和白細(xì)胞介素-1β 對(duì)破骨細(xì)胞分化的影響相同。

1.1.5 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）

多發(fā)性骨髓瘤患者惡性漿細(xì)胞在IL-6 的刺激下可分泌VEGF，反過(guò)來(lái)VEGF 也可刺激MM 細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。VEGF 可直接或間接活化破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨吸收。

1.2 成骨細(xì)胞的成熟受阻

1.2.1 Wnt 通路

1.2.1.1 Dickkopfs1（DKK1）和 sFRP

DKK1 在骨髓瘤骨病患者中主要功能是抑制骨形成，是Wnt信號(hào)通路抑制劑，主要通過(guò)以下兩個(gè)方面起作用：(1)在骨髓瘤患者中，惡性漿細(xì)胞分泌的DKK1 與Wnt 受體復(fù)合物中的LRP5 結(jié)合，阻斷Wnt 途徑，抑制成骨細(xì)胞活化；(2)惡性漿細(xì)胞細(xì)胞分泌的sFRPs 直接結(jié)合Wnt 配體，抑制Wnt 信號(hào)通路的傳到，從而抑制成骨細(xì)胞的功能[10]。

1.2.1.2 骨硬化蛋白

在骨髓瘤患者中，MM 細(xì)胞通過(guò)表達(dá)硬化蛋白與WNT受體復(fù)合體LRP5／6 相結(jié)合，從而阻止其與Wnt 通路結(jié)合，直接抑制成骨細(xì)胞的生成并通過(guò)增加RANKL/OPG 比率刺激破骨細(xì)胞生成從而間接活化破骨細(xì)胞導(dǎo)致MBD 的發(fā)生[11]。

1.2.2 激活素A

激活素A 能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，也可抑制成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)。惡性漿細(xì)胞上調(diào)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的激活素A分泌。它通過(guò)下調(diào)OB 譜系前體細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子DLX5 來(lái)發(fā)揮其對(duì)OBs 的抑制作用。此外，激活素A 通過(guò)非典型信號(hào)激活核因子κB 途徑，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。

1.2.3 趨化因子和白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素-7 和MIP-1a 作為骨髓成骨的可溶性抑制劑，在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓微環(huán)境中，白細(xì)胞介素-7通過(guò)RUNX2 下調(diào)抑制成骨細(xì)胞形成。MIP-1a 除了增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性外，還通過(guò)破骨細(xì)胞下調(diào)抑制成骨細(xì)胞功能。

2 小結(jié)

MBD 的發(fā)生機(jī)制與骨的形成與破壞失衡有關(guān)，多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓微環(huán)境中，骨髓瘤細(xì)胞，骨髓基質(zhì)細(xì)胞和其他細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生和表達(dá)一些細(xì)胞因子，打破了破骨與成骨之間的平衡，使得破骨細(xì)胞活性增加，成骨細(xì)胞功能減低，最終造成骨質(zhì)破壞[12]。MBD 是MM 最常見(jiàn)的并發(fā)癥。隨著對(duì)MBD 發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，臨床新藥得以開發(fā)，發(fā)現(xiàn)新的治療骨病的靶點(diǎn)。雖然目前新藥得以改善MBD 的預(yù)后，但在延長(zhǎng)MBD 患者壽命及生活質(zhì)量方面還有待進(jìn)一步的提升。相信未來(lái)會(huì)對(duì)骨髓瘤骨病的機(jī)制進(jìn)一步深化發(fā)現(xiàn)，研制出更多更有效的方法治療MBD。