貴州苗族腌湯通過(guò)益生菌作用于IL-22 調(diào)節(jié)ALD 進(jìn)展

邢竹韻，吳亞云

（1 貴州醫(yī)科大學(xué)感染科教研室，貴州 貴陽(yáng)；2 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，貴州 貴陽(yáng)）

0 引言

酗酒是世界上導(dǎo)致過(guò)早死亡的主要原因[1-4]。我國(guó)全國(guó)性的酒精性肝病流行病學(xué)資料目前尚缺乏，但各省份的流行病學(xué)顯示，南方、西北及東北部分地區(qū)ALD 患病率在4.34%-8.7%，且呈逐年上升趨勢(shì)[5,6]。酒精性損傷是多系統(tǒng)的，主要是靶器官是肝臟，腸道和大腦。從無(wú)癥狀肝脂肪變性到更嚴(yán)重的ALD 的進(jìn)展受酒精濫用的程度和持續(xù)時(shí)間，遺傳因素和性別的影響[7]。然而，過(guò)去幾年進(jìn)行的研究已開始證明潛在可修飾因素在此過(guò)程中的作用，尤其是腸道菌群[8,9]。研究表示[10-13]肝損傷可能與腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，腸道通透性增加，血液中毒性代謝產(chǎn)物如內(nèi)毒素濃度增加并激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及肝臟各種細(xì)胞中活性氧物質(zhì)和其他因子的誘導(dǎo)有關(guān)。

1 ALD 患者腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)

腸道是與外部環(huán)境相通的器官，含有比人類基因組多數(shù)倍的遺傳物質(zhì)的微生物群，腸道腸菌群的數(shù)量是人體細(xì)胞數(shù)量的10 倍，其基因數(shù)量是人類基因數(shù)量的150 倍[14]。人體腸道中的菌群主要是由細(xì)菌、真菌、古細(xì)菌和病毒組成，這些菌群有數(shù)萬(wàn)億之多，總質(zhì)量為1-2kg，細(xì)菌占據(jù)最大的比例,其中具有代表性的是擬桿菌、厚壁菌和放線菌，迄今為止，大多數(shù)研究都集中在細(xì)菌的組成和功能上，這些微生物在腸上皮修復(fù)、腸道營(yíng)養(yǎng)吸收、營(yíng)養(yǎng)代謝、調(diào)節(jié)宿主免疫功能調(diào)節(jié)等多方面發(fā)揮功能，與宿主關(guān)系密切。但是在過(guò)去的幾年中，人們對(duì)與酒精有關(guān)的疾?。òǜ斡不虸BD）的非細(xì)菌性微生物組的興趣也有所增加[15,16]。

腸道菌群是人體最大的免疫器官，大多數(shù)腸道微生物對(duì)人體是無(wú)害或者有益的，與人體保持動(dòng)態(tài)平衡，形成一個(gè)天然的保護(hù)屏障抵御病原菌入侵[17-19]。馬麗瓊[20]等研究發(fā)現(xiàn)廣譜抗生素破壞腸道微生態(tài)平衡，造成腸道菌群紊亂和腸源性疾病的發(fā)生。這種腸道微生物的改變已被描述為多種疾病，而ADL 正是其中一種[21-24]。

在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和臨床研究中，長(zhǎng)期飲用酒精增加了變形桿菌（尤其是γ-變形桿菌）和芽孢桿菌的豐度，這些變化可以通過(guò)乳桿菌和雙歧桿菌、擬桿菌、瘤胃球菌及共生類群梭菌的減少來(lái)反映。鞭毛藻科，玫瑰菌，費(fèi)氏桿菌和勞特氏菌屬水平的顯著降低導(dǎo)致腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，乙醛使腸道通透性增加，導(dǎo)致血液中內(nèi)毒素濃度增加，從而激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致肝損傷[12,13]。戒酒后腸道菌群可以部分恢復(fù)，但普拉梭菌較難恢復(fù)，提示盡管戒酒，酒精相關(guān)的腸道菌群損害仍在繼續(xù)[25]。

2 腸道菌群失調(diào)參與ALD 的發(fā)生發(fā)展

膽汁酸是膽汁的主要成分，主要存在于腸肝循環(huán)系統(tǒng)并通過(guò)再循環(huán)起一定的保護(hù)作用。膽汁酸通過(guò)激活法尼醇X 受體(FXR)與G 蛋白偶聯(lián)的膽汁酸受體(TGR5)調(diào)節(jié)機(jī)體代謝與膽汁酸穩(wěn)態(tài)[26]，腸道菌群可通過(guò)腸-肝軸參與膽汁酸及其受體FXR、TGR5 的代謝途徑，腸道菌群的穩(wěn)態(tài)與膽汁酸之間相互作用。

長(zhǎng)期大量飲酒會(huì)出現(xiàn)腸道通透性增加，細(xì)菌移位、腸道微生物群落發(fā)生變化[27]，ALD 患者十二指腸，回腸和結(jié)腸黏膜等位置腸道菌群生態(tài)失調(diào)顯著，其代謝產(chǎn)物通過(guò)TGR5 從而激活促進(jìn)炎癥發(fā)生的信號(hào)，并產(chǎn)生具有毒性的膽汁酸譜，結(jié)合的膽汁酸增加、內(nèi)毒素血癥程度更高，從而促進(jìn)ALD 的進(jìn)展[28]。

腸肝軸是指肝臟通過(guò)門靜脈系統(tǒng)和腸系膜淋巴系統(tǒng)不斷接受腸道血流進(jìn)入門脈系統(tǒng)，與腸道菌群系統(tǒng)產(chǎn)生聯(lián)系，是ALD 發(fā)生和發(fā)展的主要途徑[29,30]。

3 苗族腌湯通過(guò)作用于IL-22 調(diào)節(jié)ALD

2000年Dumoutier[31]第一次讓IL-22 出現(xiàn)在大眾眼中，作為T 細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子，是一種具有多功能的新型蛋白質(zhì)。IL-22 主要源于Th17 細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)在Th22細(xì)胞，活化的NK 細(xì)胞及NKT 細(xì)胞中也存在IL-22。

IL-22 是唯一一種由免疫系統(tǒng)細(xì)胞分泌卻不作用于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞因子。IL-22 受體由兩部分組成，IL-22R1和IL-10R2，IL-10R2分布在全身，IL-22R1 主要分布尿路，消化道和呼吸道黏膜上皮細(xì)胞。而肝細(xì)胞是其主要的作用的目標(biāo)之一。研究發(fā)現(xiàn)，IL-22 具有抗炎、促炎的雙重作用，主要是通過(guò)IL-22 受體啟動(dòng)一系列下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，激活STAT3 信號(hào)通路上調(diào)RegIα 基因蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)產(chǎn)生急性時(shí)相蛋白促進(jìn)炎癥反應(yīng)，同時(shí)也可誘導(dǎo)產(chǎn)生一些促進(jìn)肝臟保護(hù)及肝細(xì)胞再生的蛋白，進(jìn)而抑制肝細(xì)胞凋亡起到保護(hù)肝臟的作用[32-35]。Hendrikx 等[36]通過(guò)給小鼠不可吸收的抗生素（多粘菌素B 和新霉素），發(fā)現(xiàn)小鼠中乙醇血漿水平?jīng)]有變化，但血漿ALT、肝臟甘油三酯水平降低。

由于許多ALD 患者無(wú)法戒酒，也不符合肝移植條件，選擇其他方式改善預(yù)后似乎是勢(shì)在必行的。越來(lái)越多的證據(jù)證明，腸道菌群可能是相關(guān)的治療靶標(biāo)。梁惠等[37]通過(guò)16SrDNA 測(cè)序，發(fā)現(xiàn)益生菌可改善腸道菌群紊亂，修復(fù)腸黏膜屏障，減少內(nèi)毒素等有毒物質(zhì)滲漏入血，從而延緩酒精性肝損傷進(jìn)程。

苗族腌湯貴州黔東南苗族地區(qū)的具有獨(dú)特腌臭之味的一種發(fā)酵制品，我們團(tuán)隊(duì)了解到當(dāng)?shù)乩习傩斩鄶?shù)嗜酒，飲酒時(shí)多與腌湯一起食用，當(dāng)?shù)匕傩站凭愿斡不l(fā)病者卻極少。袁林艷[38]等也證明了腌湯可以防治由腫瘤壞死因子-α 導(dǎo)致的繼發(fā)性肝損傷。

因苗族腌湯為發(fā)酵類制品，其中富含不同活菌菌群，故推測(cè)苗族腌湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群影響ALD 進(jìn)展?？滦袂宓萚39]通過(guò)對(duì)腌湯中菌群分離鑒定后發(fā)現(xiàn)9 株乳酸菌典型菌株，包括乳桿菌屬、于乳球菌屬、鏈球菌屬、明串珠菌屬。人類IL-22 與小鼠IL-22 具有79%的同源性，蔣玉杰等[40]人通過(guò)給急性肝損傷小鼠腌湯灌胃后發(fā)現(xiàn)，苗族腌湯可上調(diào)IL-22 水平，減少肝臟脂肪性肝炎和細(xì)菌移位到肝臟，從而保護(hù)肝臟，延緩ADL 的發(fā)生。

4 小結(jié)

ALD 的發(fā)病機(jī)制與腸道菌群顯著失衡密切相關(guān)，腸道菌群在ALD 的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。治療ALD 除了戒酒，益生菌制劑因不良反應(yīng)少、耐受性好等眾多優(yōu)點(diǎn)，也會(huì)現(xiàn)今研究的熱點(diǎn)。但糞便移植等治療方法仍有很大一部分人心理上不能接受，傳統(tǒng)的益生菌藥物治療也存在依從性差等情況。腸道菌群的平衡是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，需要使用精確的技術(shù)來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和功能，而這仍是目前需要攻克的難題。對(duì)ALD 患者治療，靠單一的益生菌制劑是不能完全矯正腸道菌群的紊亂。除了目前已知益生菌菌群外，尋找新的更有效的益生菌仍是目前的重中之重。大多ALD 患者，除了有肝損傷等表現(xiàn)外，多伴有腹脹、便秘、納差等胃腸道反應(yīng)。苗族腌湯有發(fā)酵后特殊的味道，有開胃的作用，其中富含多種益生菌，是否存在新的有益菌尚不知曉。目前發(fā)現(xiàn)腌湯可通過(guò)提升IL-22 保護(hù)肝臟，那是否還存在不同的機(jī)制從而防治ALD的發(fā)生、發(fā)展仍是我們需要探究的課題，這也為ALD 的治療提供新的思路。