腦卒中后癲癇發(fā)作的機(jī)制及治療的進(jìn)展

謝俏

（廣西梧州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 梧州）

0 引言

當(dāng)前，腦卒中是一種高發(fā)的心腦血管疾病，成為影響人類健康的重大疾病。該病若得不到及時(shí)有效的治療會(huì)引發(fā)不同的并發(fā)癥，其中常見(jiàn)的并發(fā)癥為腦卒中后癲癇。國(guó)內(nèi)李倩等[1]研究腦卒中后癲癇的發(fā)病率為8.68%，其中腦梗死誘發(fā)的約6.2%，腦出血導(dǎo)致的占9.0%，15.5% 源于蛛網(wǎng)膜下腔出血。由于此類并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量以及預(yù)后，進(jìn)一步研究腦卒中后癲癇不同時(shí)期的病理、病理生理改變特點(diǎn)、疾病發(fā)生機(jī)制及相關(guān)輔助檢查指標(biāo)，對(duì)探討腦卒中后癲癇(post-stroke epilepsy,PSE) 的治療方案，如神經(jīng)保護(hù)、改善預(yù)后等起到重要的作用，為臨床治療腦卒中后癲癇發(fā)作提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1 定義

卒中后癲癇指的是以往無(wú)癲癇病，在卒中發(fā)生后的一定時(shí)間里有單次的或者是復(fù)發(fā)性的癲癇發(fā)生，與卒中導(dǎo)致的腦組織損傷有關(guān)。當(dāng)前的輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)為腦電圖監(jiān)測(cè)。根據(jù)患者病后發(fā)生癲癇時(shí)間的差異，腦卒中后癲癇分為遲發(fā)型和早發(fā)型兩類，腦卒中后早發(fā)型癲癇的發(fā)生率明顯高于遲發(fā)型癲癇，早發(fā)型腦卒中后癲癇多為部分性發(fā)作，遲發(fā)型癲癇則以強(qiáng)直陣攣發(fā)作多見(jiàn)[2]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 病理生理機(jī)制

2.1.1 早發(fā)型腦卒中后癲癇的發(fā)病機(jī)制

腦卒中的發(fā)病早期腦組織會(huì)受到損傷，從而引發(fā)出現(xiàn)缺血或是缺氧的情況，急性腦細(xì)胞生化紊亂，如內(nèi)環(huán)境失調(diào)和電解質(zhì)、酸堿度失衡，鈉泵受到損傷后而出現(xiàn)衰竭的情況，導(dǎo)致細(xì)胞外的鈉離子出現(xiàn)大量的內(nèi)流，降低了相關(guān)腦組織神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，除極化過(guò)度，使得腦組織細(xì)胞發(fā)生癇性放電，引發(fā)癲癇發(fā)作。

2.1.2 晚發(fā)型腦卒中后癲癇的發(fā)病機(jī)制

癲癇源性膠質(zhì)瘢痕生成，神經(jīng)細(xì)胞變性、病灶的機(jī)械刺激有關(guān)。①大多數(shù)在2-3個(gè)月后出現(xiàn)“中風(fēng)囊”的情況，對(duì)腦組織造成了一定的刺激，從而引發(fā)癲癇。②致癇灶內(nèi)主要成分是反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞(reactiveastrocytes，RAS)。正常的星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠修復(fù)神經(jīng)元，同時(shí)也能促進(jìn)神經(jīng)元的再生。RAS 卻沒(méi)有以上的功能，吸收了大量的GA 形成了GA庫(kù)，使得這些神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)異常的放電，從而引發(fā)癇灶出現(xiàn)。

2.1.3 缺血性腦卒中繼發(fā)癲癇的發(fā)病機(jī)制

①腦神經(jīng)遞質(zhì)平衡失調(diào)。②腦受累的部位出現(xiàn)了微環(huán)境電解質(zhì)紊亂的情況。③卒中灶腦血流量減少，或是腦灌注不足，神經(jīng)元出現(xiàn)代謝障礙，出現(xiàn)過(guò)度興奮，從而引發(fā)了癲癇癥狀。④腦卒中病灶葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)代謝障礙導(dǎo)致神經(jīng)元能量代謝障礙引起癲癇發(fā)作。⑤腦卒中后腦脊液出現(xiàn)循環(huán)障礙，使得顱內(nèi)壓出現(xiàn)增高的情況，從而增加了缺血的現(xiàn)象，引發(fā)神經(jīng)元出現(xiàn)異常的放電。⑥缺血性腦血管病血管再通導(dǎo)致腦組織再灌注損傷。

2.1.4 腦出血后繼發(fā)癲癇的發(fā)病機(jī)制

①早期癲癇發(fā)作是因?yàn)槟X出血導(dǎo)致出現(xiàn)局限性或是彌漫性的血管痙攣，或是在出血后引發(fā)腦水腫，引發(fā)腦細(xì)胞發(fā)生缺血或是缺氧，出現(xiàn)代謝紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)元出現(xiàn)異常的興奮，從而引發(fā)異常的放電。②在對(duì)患者進(jìn)行治療的過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)度的脫水、電解質(zhì)紊亂、感染等，降低了抽搐閾，從而引發(fā)癲癇。③在疾病的晚期發(fā)作的原因主要是膠質(zhì)增生，形成瘢痕，出現(xiàn)萎縮和粘連，神經(jīng)元出現(xiàn)了變性，從而引發(fā)了癲癇。

2.2 免疫學(xué)機(jī)制

目前，腦卒中后癲癇的免疫學(xué)機(jī)制成為了學(xué)者們的研究重點(diǎn)，無(wú)論是在國(guó)內(nèi)還是在國(guó)外，對(duì)于這方面的研究主要是集中在免疫－神經(jīng)－內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)(immuneneuroendocrinenetwork，I-N-EN)和細(xì)胞因子對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用(centralnervoussystem，CNS)。免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是相互作用的，在這其中起著重要調(diào)節(jié)作用的是細(xì)胞因子。腦卒中后患者會(huì)出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂的情況，會(huì)引發(fā)腦神經(jīng)細(xì)胞的死亡，導(dǎo)致血管出現(xiàn)痙攣，以及腦水腫，引發(fā)了神經(jīng)功能的缺失，誘發(fā)I-N-EN 結(jié)構(gòu)和功能的變化，導(dǎo)致癲癇形成。

3 高風(fēng)險(xiǎn)因素

3.1 腦卒中后癲癇發(fā)生率與腦卒中的類型有關(guān)

普遍認(rèn)為含鐵血黃素沉積的出血性腦卒中更容易誘發(fā)癲癇[3-5]。Graham 等研究指出，蛛網(wǎng)膜下腔出血比腦出血的風(fēng)險(xiǎn)高，對(duì)于缺血性腦卒中，完全前循環(huán)梗死發(fā)生PSE 的風(fēng)險(xiǎn)高，腔隙性梗死的風(fēng)險(xiǎn)低，后循環(huán)梗死更低。

3.2 腦卒中后癲癇的發(fā)生與腦卒中的病灶位置及梗塞面積大于4cm 有密切相關(guān)性

皮層下病灶繼發(fā)性癲癇發(fā)生率為32.26%；皮層病灶繼發(fā)性癲癇發(fā)生率為67.44%。額葉、頂葉和顳葉皮質(zhì)區(qū)發(fā)生PSE 的概率更高，且多個(gè)腦葉受累發(fā)生PSE 的概率尤為更高。部分PSE 患者出現(xiàn)皮層下受累，或是腦白質(zhì)疏松，發(fā)生的原因主要是連接纖維出現(xiàn)破壞，引發(fā)皮層出現(xiàn)繼發(fā)變性。Ferlazzo 等[6]研究報(bào)告顯示，腦白質(zhì)疏松癥在PSE 中發(fā)揮作用的可能原因是參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)。另外的研究結(jié)果也顯示，在PSE 皮質(zhì)的病變過(guò)程中，皮質(zhì)下卒中病灶或白質(zhì)高信號(hào)有可能參與其中。

3.3 卒中后癲癇發(fā)作類型

卒中后癲癇發(fā)作分為部分性發(fā)作、全面性發(fā)作及不能分類的發(fā)作。而最為常見(jiàn)的為單純性的部分發(fā)作癲癇，若患者不能進(jìn)行及時(shí)的治療會(huì)隨著病情的惡化而發(fā)展成為持續(xù)性癲癇，出現(xiàn)全身強(qiáng)直性的陣攣，對(duì)患者的生活造成嚴(yán)重的影響。

3.4 腦卒中嚴(yán)重程度與癲癇發(fā)作的關(guān)系

腦卒中患者的病情嚴(yán)重程度也是導(dǎo)致腦卒中后癲癇發(fā)生的又一因素。Conrad 等使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(the national institutes of health stroke scale，NIHSS)神經(jīng)功能缺損評(píng)分來(lái)評(píng)定腦卒中的嚴(yán)重情況，發(fā)現(xiàn)更高的NIHSS 評(píng)分與PSE 密切相關(guān)。

4 輔助檢查

4.1 腦卒中后癲癇的腦電圖特點(diǎn)

PSE 患者進(jìn)行腦電圖(electroencephalogram，EEG)檢查大都表現(xiàn)為輕度或是中度的異常，患者疾病的發(fā)作EEG檢測(cè)也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。癲癇的發(fā)作在EEG 檢測(cè)結(jié)果中可能表現(xiàn)在病灶的同一側(cè)、對(duì)側(cè)或是兩側(cè)，甚至有的患者會(huì)表現(xiàn)出彌漫性，發(fā)病率最高的為病灶同側(cè)局灶性的慢波，少數(shù)PSE 患者的EEG 顯示癇樣放電，部分患者EEG正常。PSE 和其他原因?qū)е碌陌d癇的EEG 陽(yáng)性率約為50%，誘發(fā)試驗(yàn)后陽(yáng)性率可增加至70%-80%。

4.2 血清學(xué)指標(biāo)

腦卒中患者的神經(jīng)系統(tǒng)損傷與血清中相關(guān)蛋白表達(dá)失調(diào)有關(guān)系，其繼發(fā)癲癇也與細(xì)胞因子有關(guān)。神經(jīng)元特異性烯醇化酶可以在一定時(shí)間內(nèi)作為評(píng)價(jià)神經(jīng)系統(tǒng)損傷和癲癇嚴(yán)重程度的因子，為PSE 的早期臨床診斷提供參考。

5 腦卒中后癲癇的治療進(jìn)展

5.1 針對(duì)卒中的干預(yù)

腦卒中是腦卒中后癲癇的主要原因，因而積極治療卒中是預(yù)防腦卒中后癲癇的基礎(chǔ)。腦卒中危險(xiǎn)因素的一級(jí)預(yù)防可參考美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)卒中指南及中國(guó)腦卒中協(xié)會(huì)2014 卒中指南。指南已經(jīng)表明，對(duì)于腦卒中后癲癇預(yù)防中并不推薦使用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)[7]。若患者長(zhǎng)時(shí)間地服用該種藥物則會(huì)出現(xiàn)代謝性的機(jī)能障礙，如血漿同型半胱氨酸表達(dá)水平上升。同時(shí)有一部分患者會(huì)同時(shí)伴有高同型半胱氨酸血癥[8]。有相關(guān)的研究學(xué)者的研究結(jié)果顯示，高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生與腦卒中的發(fā)生、復(fù)發(fā)及癲癇控制不良相關(guān)[9]。還有研究顯示，第二代抗癲癇的藥物對(duì)于PSE 的復(fù)發(fā)有很好的預(yù)防作用[10]。

5.2 缺血性腦卒中后繼發(fā)癲癇的治療

研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林片具有抗炎，他汀類藥物被廣泛用于卒中預(yù)防。他汀類藥物能夠有效地保護(hù)血-腦脊液屏障，對(duì)于癲癇有很好的抵抗效果[11]。他汀類藥物可減少PSE 發(fā)生，尤其在急性期作用更加明顯。

5.3 出血性腦卒中后繼發(fā)癲癇的治療

對(duì)于出血性卒中如蛛網(wǎng)膜下腔出血，需控制顱內(nèi)壓、抗纖治療，防治血管痙攣、維持水電解質(zhì)酸堿平衡治療，繼發(fā)癲癇主要發(fā)生在蛛網(wǎng)膜下腔出血的急性期，因此積極防治腦血管痙攣、清除自由基（依達(dá)拉奉）等可減少早期繼發(fā)性癲癇的發(fā)生。

5.4 難治性癲癇

對(duì)于難治性癲癇應(yīng)使用新的抗癲癇藥物，而對(duì)于使用藥物后無(wú)效果的患者再考慮使用手術(shù)治療的方法。同時(shí)，可選擇性使用迷走神經(jīng)電刺激，以起到輔助治療的效果。

6 結(jié)語(yǔ)及展望

卒中后癲癇在當(dāng)前屬于一種危害較大、影響因素較復(fù)雜的疾病。臨床上對(duì)于該病的治療各類指南給出了具體的指導(dǎo)性意見(jiàn)，更多地推薦使用新一代的AEDs 藥物，無(wú)論是治療效果上還是使用安全性上均有一定的優(yōu)勢(shì)[12]。對(duì)于該病的發(fā)生、發(fā)展、治療、預(yù)防等應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究，以為更好地治療和管理該類患者提供理論依據(jù)。