腦白質(zhì)變性與阿爾茨海默病相關(guān)性的研究進(jìn)展

侯永蘭 朱愛琴

AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是癡呆最常見的類型，約占癡呆病例的70%[1]。目前對AD的發(fā)病機(jī)制、早期診斷和治療仍未取得理想進(jìn)展，關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制主要有以下幾種學(xué)說：β-淀粉樣蛋白(Aβ)毒性學(xué)說、tau蛋白過度磷酸化學(xué)說、炎癥學(xué)說、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙學(xué)說等[2]。最新研究提示，AD病人腦中廣泛存在微血管病變，主要包含腦白質(zhì)病變( white matter lesions，WMLs)、腦淀粉樣血管病變、腦內(nèi)微出血、腔隙性腦梗死、血-腦脊液屏障的破壞等[3]。WMLs的存在可能是輕度認(rèn)知障礙( mild cognitive impairment，MCI)進(jìn)展為AD的危險(xiǎn)因素[4]，白質(zhì)( white matter，WM)微結(jié)構(gòu)改變被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病早期診斷的一個(gè)潛在的附加生物標(biāo)記物，但具體影響機(jī)制尚不清楚，本文就WMLs與AD相關(guān)性作一綜述。

1 WMLs概述

WMLs又稱為腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity， WMH)、腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis， LA)，其屬于腦小血管病變(cerebral small vessel lesion，CSVD)的一種。根據(jù)發(fā)病部位不同，參照Fazekas評分，WMLs可分為腦室旁白質(zhì)病變(periventricular lesions，PVLs)和皮質(zhì)下深部白質(zhì)病變(deep white matter lesions，DWMLs)的彌漫性斑點(diǎn)狀或斑片狀改變，CT表現(xiàn)為低密度，MRI在T1加權(quán)像表現(xiàn)為偏低信號、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，T2加權(quán)像表現(xiàn)為斑點(diǎn)狀或斑片狀腦白質(zhì)高信號。WMLs常見于正常衰老、存在血管危險(xiǎn)因素、AD和血管性癡呆病人中， 目前病因不明確， 臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，人們普遍認(rèn)為，WMLs與認(rèn)知能力下降、抑郁、步態(tài)紊亂和跌倒、卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

2 WMLs的病因

年齡增長被普遍認(rèn)為是WMLs發(fā)展最重要的危險(xiǎn)因素，隨著年齡的增長，WMLs的患病率也隨之升高，因此WMLs又常被稱為 “年齡相關(guān)性白質(zhì)病變”。然而，目前尚不清楚WMLs在什么年齡段開始發(fā)展。大多數(shù)研究表明，WMLs至少在50～65歲以后出現(xiàn)， 65歲以后，隨年齡增加患病率增加[5]，WMLs病變體積隨年齡增長而增大，而且變得越來越普遍和嚴(yán)重。關(guān)于性別與WMLs患病率之間關(guān)系的研究顯示了相互矛盾的結(jié)果。有些人發(fā)現(xiàn)女性LA的患病率有上升的趨勢[6]，但另有研究發(fā)現(xiàn)男性患病風(fēng)險(xiǎn)更高[7]。

流行病學(xué)資料表明,高血壓是CSVD的主要危險(xiǎn)因素，尤其與WMLs的發(fā)生密切相關(guān)。血壓增高導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，使血漿蛋白漏入血管壁，管壁發(fā)生透明變性和纖維化，造成血管壁增厚、管腔變窄、血流減少，可導(dǎo)致腔隙性腦梗死及大腦深部白質(zhì)的缺血性脫髓鞘。SPRINT研究小組發(fā)現(xiàn)在高血壓病人中，將SBP控制在<120 mmHg與<140 mmHg相比，白質(zhì)病變體積增加較小[8]。Lucatelli等[9]研究發(fā)現(xiàn)WMLs的體積和數(shù)目與糖尿病顯著相關(guān)，糖尿病病人有更多的全腦和皮質(zhì)下腦萎縮、更大體積的WMLs，這可能與長期血糖升高導(dǎo)致大中動脈粥樣硬化，腦局部發(fā)生低灌注有關(guān)。高同型半胱氨酸血癥是重度 WMLs的危險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸還可通過抑制血管新生而促進(jìn)WMLs的形成[10]。

以往的遺傳研究表明，WMLs的遺傳力高達(dá)80%，一項(xiàng)多民族全基因組關(guān)聯(lián)研究確定了4個(gè)新的基因位點(diǎn)( Chr10q24、Chr2p21、Chr2p16和Chr1q22)與WMLs發(fā)生有關(guān)[11]。 研究還發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)或載脂蛋白A、血管緊張素原、載脂蛋白E、甲基戊烯醇酯還原酶等基因多態(tài)性與WMLs有關(guān)[12]。

3 WMLs的病理機(jī)制

從解剖學(xué)角度來看,半卵圓中心和腦室周圍區(qū)域的血液供應(yīng)來自長的穿孔支小動脈，很少有側(cè)支代償，因此，這些區(qū)域被認(rèn)為是分水嶺區(qū)域，發(fā)生低灌注時(shí)該區(qū)域容易發(fā)生缺血性改變，重復(fù)的缺血、缺氧可引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致蛋白酶和自由基生成， 順向分解髓磷脂，產(chǎn)生 WMLs并不斷擴(kuò)散[13]。彌漫性細(xì)動脈硬化引起的慢性缺血可能與WMLs的存在有關(guān)。 血腦屏障位于內(nèi)皮層，能阻擋病原微生物及其代謝產(chǎn)物從血流進(jìn)入腦組織或腦脊液，血腦屏障功能障礙導(dǎo)致血管“滲漏”，是多種炎癥性和退行性腦疾病的特征，包括多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)、腦瘧疾、HIV腦炎和AD[14]。腦白質(zhì)缺血缺氧性繼發(fā)炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激是引起WMLs發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。炎癥反應(yīng)的特點(diǎn)是白質(zhì)內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生并釋放炎癥因子，導(dǎo)致相關(guān)軸突退化、脫髓鞘，破壞白質(zhì)完整性。 Huang等[15]首次提供了中國人群中WMLs的全基因組DNA甲基化分析，揭示了 WMLs的發(fā)生和發(fā)展與 DNA的廣泛甲基化有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡可能在WML的發(fā)病機(jī)制中起一定作用。 Simpson等[16]采用RNA微陣列和路徑分析技術(shù)提取WMLs和無WMLs腦組織 RNA發(fā)現(xiàn)，凋亡相關(guān)基因 caspase-2和組織蛋白酶B在深部皮質(zhì)下病變(deep subcortical lesions， DSCL)中的表達(dá)較正常WM組織增加，DSCL的細(xì)胞周期基因較正常WM組織降低，其可能導(dǎo)致髓鞘降解、細(xì)胞外基質(zhì)破壞和血腦屏障破壞。

4 WMLs的診斷

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像基礎(chǔ)上發(fā)展起來的成像技術(shù)，可定量分析水分子在不同方向上擴(kuò)散的各向異性，從而觀察組織的細(xì)微結(jié)構(gòu)，無創(chuàng)性提供更多常規(guī)MRI無法獲得的諸如人體組織微觀結(jié)構(gòu)、神經(jīng)纖維走向及受損情況、膜滲透性等方面的信息。常見的定量測量方法是分?jǐn)?shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)，它們提供了關(guān)于體內(nèi)WM微結(jié)構(gòu)的信息。FA是一種各向異性水?dāng)U散的度量，反映了WM擴(kuò)散域內(nèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的方向性程度，其范圍為0～1，取值越大表示各向異性越大，組織排列越緊密規(guī)則；其值越小表明各向異性越小，組織排列規(guī)則越差。MD為非共線方向的平均擴(kuò)散率，增大表示水?dāng)U散的增加。在受損的WM中，由于軸突壁的破裂和液體的堆積，可導(dǎo)致MD增加FA下降[17]。一項(xiàng)縱向研究表明，DTI對WM超微結(jié)構(gòu)的年齡相關(guān)變化很敏感，在較短的時(shí)間內(nèi)(2年)可以檢測到DTI參數(shù)的變化[18]。此外，在對CSVD中/重度WMH和腔隙性腦梗死病人DTI研究中發(fā)現(xiàn)，WM和WMH的FA降低，MD增加，表明WM的組成和完整性下降[19]。

5 WMLs與AD的相關(guān)性

WM纖維束決定信號的傳導(dǎo)速度，負(fù)責(zé)傳輸和控制信號，認(rèn)知功能的實(shí)現(xiàn)依賴WM纖維束對神經(jīng)信號的有效傳導(dǎo)能力。有研究發(fā)現(xiàn)MRI中觀察到的 WMLs數(shù)量隨AD的進(jìn)展而增加，高達(dá)89%的病例發(fā)現(xiàn)了 WMH，其嚴(yán)重程度高于非癡呆老年人[20]，WMLs體積與整體認(rèn)知評分呈顯著負(fù)相關(guān)[21]，提示W(wǎng)MLs與整體認(rèn)知功能下降有關(guān)。而 Vibha等[22]發(fā)現(xiàn) WMLs對總體認(rèn)知功能的影響較小，只有WMLs嚴(yán)重到一定程度導(dǎo)致腦體積縮小才會引起臨床上可發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知功能減退。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性研究表明，WMH增加癡呆和AD的風(fēng)險(xiǎn)，WMH的存在可能增加個(gè)體進(jìn)展為MCI或認(rèn)知測試成績下降的風(fēng)險(xiǎn)，與整體認(rèn)知能力以及執(zhí)行功能和處理速度的快速下降有關(guān)，可能的機(jī)制是皮層下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)直接受損，執(zhí)行功能下降(被認(rèn)為依賴于穿過WM的皮質(zhì)下回路)[23]。

關(guān)于不同腦區(qū)的 WMLs與認(rèn)知障礙間的關(guān)系存在爭議。一項(xiàng)長達(dá)13年的研究對104名認(rèn)知正常的男性和女性隨訪并進(jìn)行3次MRI掃描發(fā)現(xiàn)， DWMLs與認(rèn)知功能減退有關(guān)，可能是DWMLs破壞短連接，從而損害由特定腦區(qū)支持的認(rèn)知功能[24]。更多的研究發(fā)現(xiàn)，與 DWMLs相比，PVLs會破壞與空間上較遠(yuǎn)的皮層區(qū)域的較長連接，從而可能導(dǎo)致多個(gè)領(lǐng)域的認(rèn)知能力下降(記憶和執(zhí)行/處理速度兩個(gè)領(lǐng)域)[25]。顳區(qū)WMLs聚集的模式可以識別出 MCI或AD風(fēng)險(xiǎn)增加的個(gè)體，額葉(特別是前額葉和背外側(cè)) WMLs體積與執(zhí)行和記憶功能降低有關(guān)，頂葉和枕葉WMLs體積的增加與處理速度得分降低相關(guān)[26-27]。有研究通過多元線性回歸分析，室周WM的WMH體積對控制性口語聯(lián)想和顏色Stroop測驗(yàn)表現(xiàn)有很強(qiáng)的預(yù)測作用。頂枕葉和室周WM區(qū)域的WMH的范圍和分布，與疾病嚴(yán)重程度和認(rèn)知能力下降有關(guān)[28]。

對于WMLs病人WM纖維束與AD之間的研究尚未形成統(tǒng)一定論。一方面因?yàn)閃M纖維束與MCI和AD全腦體素研究很少，另一方面認(rèn)知單元構(gòu)成比較復(fù)雜,通常需要多個(gè)腦功能區(qū)的相互配合。DTI的應(yīng)用揭示了AD早期和MCI病人的微觀結(jié)構(gòu)變化和各向異性降低。對AD的DTI研究表明，胼胝體、扣帶、穹窿、鉤狀束、上下縱行束等后腦區(qū)參與了早期的神經(jīng)退行性變[29]，而MCI病人邊緣和連合束的WM改變似乎是評估AD進(jìn)展的重要標(biāo)志[30]。關(guān)于WM損傷主要累及胼胝體是AD中最一致的發(fā)現(xiàn)之一，而關(guān)于胼胝體具體位置的證據(jù)存在矛盾[31-32]。

高原具有低氧、低氣壓、高寒、輻射、風(fēng)速大、晝夜溫差大等特點(diǎn)，動物和人體研究發(fā)現(xiàn)，長期處于低氧環(huán)境中的人，大腦可出現(xiàn)記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能損害，高海拔地區(qū)老年AD的發(fā)病率與內(nèi)地相比明顯升高，提示了環(huán)境因素對AD的發(fā)病有重要的影響[34]。即使從高海拔地區(qū)返回海平面后，神經(jīng)心理缺陷也可能持續(xù)存在。研究發(fā)現(xiàn)WM中最豐富的細(xì)胞類型少突膠質(zhì)細(xì)胞對缺氧的影響高度敏感，持續(xù)的缺氧會選擇性地殺死少突膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致脫髓鞘。少突膠質(zhì)細(xì)胞可能在缺氧條件下通過瞬間受體電位離子通道(TRPA1)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣的致死性H+門控增加而死亡[35]。慢性缺氧可能上調(diào)蛋白激酶，包括糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)和細(xì)胞周期依賴性激酶5(CDK5)，抑制蛋白磷酸酶2(PP2A)導(dǎo)致tau蛋白磷酸化增強(qiáng)[36]。缺氧情況下，與Aβ清除相關(guān)的酶如中性化鏈內(nèi)切酶(NEP)、胰島素降解酶(IDE)、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)等活性下降[37]，Aβ經(jīng)酶代謝清除減少，過多的Aβ可通過氧自由基代謝、細(xì)胞調(diào)亡等作用產(chǎn)生神經(jīng)毒性導(dǎo)致 WMLs加重。另外，慢性缺氧狀態(tài)下機(jī)體交感系統(tǒng)激活，氧化應(yīng)激、炎癥及神經(jīng)體液改變，慢性彌漫性皮層下缺血、缺氧使腦細(xì)胞線粒體代謝紊亂和葡萄糖代謝減低，使膠質(zhì)細(xì)胞脫髓鞘、軸索缺失，破壞了大腦皮質(zhì)與皮質(zhì)下的纖維聯(lián)系，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能減退[38]。

綜上所述， 盡管WMLs與 AD之間的具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚，通過WMLs檢查可能有助于識別 AD或認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)人群，針對相關(guān)危險(xiǎn)因素采取行動控制可能使他們從早期干預(yù)中受益并減緩疾病的進(jìn)展。