蛋白酶與抗蛋白酶系統(tǒng)失衡在COPD發(fā)病中的研究進展

張毅，陳劍，葉靜凡，張繼華

（玉溪市人民醫(yī)院，云南 玉溪 653100）

0 引言

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以持續(xù)氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)常見疾病，嚴重危害人類健康的常見病，影響患者的生命質(zhì)量，是導致死亡的重要病因。我國慢阻肺發(fā)病率逐年上升，2018年王辰院士研究顯示，我國20歲及以上成人慢阻肺患病率為 8.6%，40 歲以上人群患病率高達 13.7%，估算我國患者數(shù)近 1億[1]。2016年調(diào)查顯示，慢阻肺已成為我國第5大死亡原因[2]。因此，從COPD的發(fā)病機制探尋其預防和治療策略尤為重要。COPD的本質(zhì)特征為肺血管、肺實質(zhì)、氣道慢性炎癥性病變。大量研究表明，COPD的致病因素主要有氧化應激和炎癥，而蛋白酶與抗蛋白酶失衡也是其重要的發(fā)病機制之一[3]。早有學術(shù)假說指出，蛋白酶能夠?qū)⒎闻荼谏系膹椥缘鞍滓约捌渌鞍捉Y(jié)構(gòu)消化，造成COPD肺組織損傷，其中包括基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo proteinases,MMPs）、中 性 粒 細 胞 彈 性 蛋 白 酶（Neutrophil Elastase，NE）[4]；而蛋白酶的這種作用又會受到抗蛋白酶系統(tǒng)的對抗，其中，分泌性白細胞蛋白酶抑制物（secretory leucocyte protease inhibitor，SLPI）、α1抗胰蛋白酶（alpha-1 antitrypsin deficiency，α1-AT）、組織金屬蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metallo proteinases，TIMPs）發(fā)揮重要作用[5]。COPD 患者抗蛋白酶表達水平降低而蛋白酶表達水平升高，二者失衡最終導致COPD的發(fā)生及惡化。本文就蛋白酶與抗蛋白酶系統(tǒng)以及二者失衡在COPD中的研究進展進行綜述。

1 中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）

1.1 NE的來源、生物學特性

人體11號染色體q14處是NE基因的位置所在，它含有4個內(nèi)含子與5個外顯子，其中內(nèi)含子保存著絲氨酸蛋白酶基因結(jié)構(gòu)（與典型顆粒相關(guān)）。作為絲氨酸蛋白酶超家族的成員，NE是由若干個同源酶組成的（具有不同的糖基化程度），達到33ku的分子量，肺泡巨噬細胞與肺內(nèi)多型核中性粒細胞（簡稱PMN）是其主要來源。NE還是雜食性酶，能夠使多種蛋白溶解，對彈性蛋白的溶解效果最好。PMN在正常情況下所釋放的NE僅占其重量的2%以下。生理條件正常時，體內(nèi)有多種蛋白酶抑制劑存在，蛋白酶的大量釋放受到抑制，從而起到對肺組織的保護作用，α1-AT就是這些蛋白酶抑制劑中最為重要的一種。血液循環(huán)中NE總量的90%和α1-AT按照1：1的比例進行結(jié)合，形成NE-α1-AT復合物，可使α1-AT的活性喪失，單核-巨噬細胞系統(tǒng)則會將失去活性的α1-AT清除。由此可見，肺組織的穩(wěn)定性主要靠抗蛋白酶和NE的平衡來維持。Laurell與Eriksson在1963年就曾經(jīng)報道，體內(nèi)缺乏α1-AT的病人，在NE的作用下會出現(xiàn)早期肺氣腫的癥狀[6]。在肺氣腫發(fā)病機制的相關(guān)研究中，該理論假設具有四十年的歷史。

1.2 COPD與NE

當人體吸入刺激物（如吸煙）時，肺實質(zhì)和周圍氣道會被誘發(fā)炎性反應，巨噬細胞也將會被激活[7]。在COPD的炎癥過程中，巨噬細胞的作用非常大，上皮細胞、巨噬細胞以及CD8+T淋巴細胞被激活以后能夠?qū)⒅行粤＜毎吇蜃俞尫懦鰜?。PMN在趨化因子的作用下發(fā)生聚集和激活，然后將NE釋放出來，而得到釋放的NE則能夠發(fā)生裂解并與α1-AT結(jié)合，氣道細胞SLPI的分泌因而減少，肺內(nèi)NE活性將會隨著NE抑制物的減少而持續(xù)。L.Bizeto等在研究中將22例COPD肺功能病人分成兩組：重度病人和中度病人，然后分析了兩組病人的痰液和血清NE與α1-AT的相關(guān)性，結(jié)果顯示：α1-AT在兩組病人血清中的濃度都比正常水平高，并且兩組病人之間的差異并不顯著。中度病人的NE濃度水平與FEV1呈負相關(guān)關(guān)系，與α1-AT的關(guān)系則為正相關(guān)關(guān)系[8]。在機體炎癥級聯(lián)反應中，NE是主要的炎癥損傷造成者，它能夠?qū)Ψ谓M織造成直接的損傷。NE除了能直接溶解組織結(jié)構(gòu)蛋白，而且還能對IL-6、IL-8等細胞因子以及粒細胞刺激因子的表達起到誘導作用，使更多中性粒細胞發(fā)生趨化和激活，能夠?qū)е卵装Y反應擴大。Nakamura通過體外研究指出，NE能夠誘導支氣管上皮細胞表達IL-8基因，從而使IL-8的濃度水平增加，IL-8反過來將更多中性粒細胞招募到支氣管表面[9]。McElvaney在研究中發(fā)現(xiàn)采取霧化吸入α1-AT或SLPI的辦法可以降低NE的活性，同時還會降低IL-8的水平[10]。這些研究均表明NE是誘導IL-8產(chǎn)生的重要誘導因子。在炎癥狀態(tài)下，PMN由于受到IL-8等炎癥因子的刺激將大量NE釋放出來，而鈣調(diào)節(jié)蛋白則能夠使脂多糖（LPS）的表達得到增強，從而對NE的釋放起到誘導作用，蛋白聚糖與連接組織會被沒有和α1-AT結(jié)合的NE所消化，從而引起肺氣腫。多種研究表明，在肺氣腫的形成和發(fā)展過程中，NE等蛋白水解酶起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，COPD急性加重期患者的肺組織中彈性蛋白發(fā)生了更多的降解，而肺氣腫患者肺結(jié)構(gòu)改變的一個重要特征就是彈性蛋白的減少。

1.3 NE抑制劑

多種蛋白酶抑制劑能夠?qū)E的活性起到調(diào)控作用。中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑（Neutrophil elastase inhibitors，NEI）能夠?qū)E的活性進行抑制，對趨化因子與炎癥細胞因子的釋放也起到調(diào)節(jié)作用，而且對炎癥細胞的激活、跨膜轉(zhuǎn)移也起到抑制作用，其抗炎效應是多層次的。NEI有兩大類，一種是人工合成的，另一種是內(nèi)源性的。絲氨酸蛋白酶抑制劑家族是主要的內(nèi)源性NEI，如特異性蛋白酶抑制劑、α1-巨球蛋白、SLPI、α1-PI（α1-蛋白酶抑制劑）。而 SC37698、FR134043、FK706、DMP777、西維來司鈉（sivelestat，ONO-5046）等都是當前主要的人工合成NEI。其中，DMP777的生產(chǎn)商是美國杜邦制藥，它是一種人工合成的高效和高選擇的NE抑制劑。C20H21N2NaO7S-Na-4H2O為西維來司鈉的分子式，其分子量是528.51U，它能夠向組織和細胞內(nèi)進行有效滲透，對氧化劑不敏感，能夠?qū)E活性、NE的分泌以及合成進行抑制，在急性肺損傷和全身性炎癥反應綜合征中多會采用此藥。

2 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）

2.1 MMPs定義、分類與結(jié)構(gòu)

20多種高度保守的鈣離子、鋅離子依賴性蛋白內(nèi)切酶共同組成了基質(zhì)金屬蛋白酶，它能夠?qū)毎饣|(zhì)（ECM）的大部分蛋白起到降解作用。MMPs主要以酶原的形式分泌，在腫瘤細胞、炎癥細胞、正常組織細胞中均能夠產(chǎn)生，在有機汞制劑反應或蛋白酶水解的條件下才能將其激活，從結(jié)構(gòu)上看，其同源性達到40%-50%，它參與炎癥反應、血管生成、細胞遷移、修復或重建組織的各個方面。MMPs的共同結(jié)構(gòu)域主要有以下五個：（1）前肽區(qū)，抑制活化信號；（2）N端信號肽區(qū)，負責啟動調(diào)節(jié)信號；（3）羧基末端區(qū)，其組成要素為四個類血紅蛋白重復序列；（4）脯氨酸含量豐富的鉸鏈區(qū)，處在催化區(qū)與類血紅蛋白結(jié)合蛋白區(qū)之間；（5）催化活性區(qū)，在酶催化作用中的作用非常重要，有鋅離子結(jié)合位點。

2.2 MMP-9與COPD

2.2.1 MMP-9來源、生物學特性

在論述COPD患者肺組織結(jié)構(gòu)重塑中MMPs所起的作用上，本文以MMP-9為代表來進行說明。MMP-9的分子質(zhì)量為92ku，別稱為明膠酶B，人體肺組織在正常情況下，MMP-9的表達水平相對較低，不容易被檢測到；在COPD患者的支氣管肺泡灌洗液（BALF）、血清和痰液中，其表達水平有所提高。相關(guān)研究顯示，巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞等炎性細胞是肺組織中MMP-9的主要來源。MMP-9不僅能夠?qū)沟鞍酌负偷鞍捉Y(jié)構(gòu)起到降解作用，而且借助對基質(zhì)結(jié)合型成纖維細胞生長因子與細胞因子的調(diào)節(jié)，來實現(xiàn)對細胞功能進行改變。MMP-9的基因處在與氣道高反應性相關(guān)的位點（染色體20q11.1-13.1的位置），處在2-kb5側(cè)翼區(qū)的MMP-9啟動子區(qū)包含刺激蛋白SP-1因子結(jié)合點、AP-2、活化蛋白AP-1；人類機體的MMP-9還包含轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β抑制元件、Ets結(jié)合位點、核因子NF-κB。利用結(jié)合MMP-9基因啟動子區(qū)調(diào)節(jié)元件，生長因子、細胞因子和炎性因子能夠?qū)MP-9的表達起到調(diào)節(jié)作用。

2.2.2 MMP-9的抑制

對于組織中的MMP-9來說，TIMP-1是一種具有天然活性的特異性抑制因子，炎性細胞因子、炎性細胞以及各種組織細胞均能夠分泌TIMP-1。它的C端能夠與MMP-9的活性形式的催化結(jié)構(gòu)域或酶原的C端按照1：1的比例構(gòu)成非共價復合物，通過與酶和底物結(jié)合或抑制酶的活性起到抑制作用，這種調(diào)節(jié)是一種轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)。

2.2.3 MMP-9與氣道重塑

在傳統(tǒng)觀點中，不完全可逆的氣流受限、氣道慢性炎癥被看作COPD的特征。近年來的研究指出，氣道壁結(jié)構(gòu)的改變直接或間接地受到長期氣道慢性炎癥的影響，并與不完全可逆的氣流受限具有相關(guān)性。氣道重塑指的是氣道壁結(jié)構(gòu)的改變，是COPD的又一重要性特征改變。氣道重塑在形態(tài)學和病理學中包括微血管生成，平滑肌增生、肥大、氣道上皮下纖維化等，其顯著特征是平滑肌和氣道壁增厚，氣道慢性炎癥反復刺激是氣道重塑的重要起因。TIMP-1與MMP-9的來源主要是中性粒細胞。在支氣管組織中，升高MMP-9能夠?qū)CM起到降解作用，炎癥細胞因而會向炎癥部分轉(zhuǎn)移；MMP-9降解片段還能夠趨化炎癥細胞，從而加劇炎癥的進展。隨著MMP-9表達的升高，TIMP-1也會相應地升高，從而對MMP-9的活性、ECM的降解進行抑制，然而TIMP的過度升高將會降低MMP-9與TIMP-1的比值，引起ECM代謝紊亂，從而對氣道重塑的發(fā)生和發(fā)展起到促進作用。目前已經(jīng)有大量研究證明，COPD的產(chǎn)生及發(fā)展，與MMP-9和TIMP-1的比例變化具有很大的相關(guān)性；在支氣管肺泡灌洗液中，氣流阻塞程度與MMP-9與TIMP-1的比值增高之間呈負相關(guān)關(guān)系。Brajer等人通過研究指出，與對照組人員的血清MMP-9濃度水平相比，COPD患者要高于前者，并且在COPD患者身上還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC與MMP-9濃度之間呈負相關(guān)關(guān)系[11]。MMP-9引起氣道重塑的機制如下：TNF-α、TGF-β等與基質(zhì)有關(guān)的生長因子在MMP-9的刺激和激活作用下被釋放，通過對細胞增殖、分化的誘導而參與到氣道重塑中來。MMP-9還對纖維細胞增殖起到促進作用，刺激生成膠原，發(fā)生氣道纖維化。

3 α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）

3.1 α1-AT生物學特性

α1-AT由394個氨基酸殘基共同組成，其分子質(zhì)量是52KD，屬于APRP急性時相蛋白（由肝細胞分泌入血并作用于肺臟）的一種，對血液中NE誘導宿主組織損傷能夠起到抑制作用；支氣管上皮細胞和肺泡巨噬細胞均能產(chǎn)生α1-AT，這些α1-AT是在肝外合成的，在調(diào)節(jié)肺局部組織損傷方面的作用非常重要。α1-AT在正常情況下的血漿中含量為2.90±0.45g/L，其PH值是4.8，半衰期為 5-6天；由于蛋白酶抑制劑表型不同，人體內(nèi)α1-AT濃度也不盡一致。PH值能夠?qū)Ζ?-AT的抑制作用產(chǎn)生顯著影響，在弱酸性與中性環(huán)境下表現(xiàn)出最大活性，在PH值超過4.5的情況下則基本喪失其活性。在肝病、妊娠、感染和炎癥的情況下，α1-AT這種急性時相蛋白的濃度將會明顯提高，會超過2mg/mL。在基質(zhì)形成、組織修復、體內(nèi)外免疫抑制以及炎癥調(diào)節(jié)等方面，α1-AT均起到非常重要的作用。

3.2 α1-AT基因遺傳性

α1-AT基因定位于14色體長臂的 14q31-32（41）位。當前已被發(fā)現(xiàn)的不同等位基因在100種以上，而S（頻率為0.02）、Z（頻率為0.05）則是最常見的缺陷變體[12]。WHO命名的“PiZZ”是α1-AT的常染色體共顯性Z等位基因純合突變，它是一種α1-AT缺乏的典型類型，與正常人相比，其血清中α1-AT水平僅達到10%~20%。單一氨基酸替代是引起Z等位基因形成的主要原因，賴氨酸在反應環(huán)基底部替代谷氨酸（Glu342→Lys），導致分子結(jié)構(gòu)更容易向部分結(jié)合封鎖狀態(tài)轉(zhuǎn)變。Z基因突變的蛋白產(chǎn)物由于在肝細胞內(nèi)貯積而難以有效分泌，從而導致血清中α1-AT缺乏。以成年的PiZZ純合突變患者來說，由于其肺循環(huán)中α1-AT的缺乏，導致NE對結(jié)締組織所起的降解功能喪失，從而使機體發(fā)生肺氣腫的風險明顯升高[13]。歐美國家的白種人是發(fā)生先天性α1-AT 缺乏（α1-Antitrypsin deficiency，AATD）的主要群體，并且集中發(fā)生在高加索地區(qū)。美國在一項跟蹤研究中選取了965例COPD患者，其中PiZZ表現(xiàn)為顯性的患者占1.9%的比例；現(xiàn)有研究表明，先天性α1-AT缺乏者在東亞人群中并不常見[14]。

3.3 α1-AT與肺氣腫

作為主要的血漿中絲氨酸蛋白酶抑制劑，α1-AT可對多種蛋白酶的活性起到抑制作用，如血纖維蛋白溶酶原、NE、PR3、Cathepsin G等。Z基因突變所引起的先天性α1-AT缺乏，導致NE-α1-AT復合物的生成被阻斷，從而引起蛋白酶與抗蛋白酶系統(tǒng)失衡，減弱肺組織抑制彈性蛋白酶的能力，使肺組織中的彈性蛋白水解，而肺泡彈性蛋白的修復也會受到抑制，肺氣腫由此形成，最終導致COPD的發(fā)生[15]。發(fā)生家族遺傳性肺氣腫的病理生理基礎就是此類先天性AATD。此種家族型肺氣腫確切的說是一種全腺泡型肺氣腫，在患者未出現(xiàn)氣道疾病的情況下，一般在45歲起出現(xiàn)進展，并且肺部疾病還會受到空氣污染或吸煙等因素的影響。比如，蛋白酶和抗蛋白酶系統(tǒng)可能由于吸煙而發(fā)生紊亂，肺泡巨噬細胞在吸煙的影響下釋放中性粒細胞趨化因子，中性粒細胞受此刺激釋放出蛋白酶，使蛋白酶的活性增強?？沟鞍酌赶到y(tǒng)不能完全中和蛋白酶以及彈性蛋白酶的釋放，進一步對亞臨床肺損傷的發(fā)生起到促進作用[16]。AATD個體發(fā)生COPD的風險會明顯增加，但在歐洲和美國，在AATD個體中發(fā)生COPD的比例僅有1%-2%[17]。

3.4 AATD的治療

當前替代療法是AATD的特殊治療方法，該方法能夠維持11μmol/L保護性閾值以及升高血漿中α1-AT水平[18]。具體的替代治療方法主要有：（1）內(nèi)源性替代治療：即服用雌激素/黃體酮復合物、他莫昔分（tamoxifen）、達那唑（danazol）等肝細胞合成與分泌α1-AT藥物。1980年，James E.Gadek等的研究中，每天用600mg 達那唑治療1例無癥狀者（PiSZ）與7例嚴重肺氣腫患者（包括1例M(duarte)Z與6例PiZZ），經(jīng)過30天的治療之后，血漿中α1-AT水平顯著升高（平均升高37%：P<0.03）的有5例PiZZ患者；其他兩例雜合子各自升高 87%（PiSZ）、85%（M(duarte)Z）[19]；（2）外源性替代治療：Dirksen等在研究中，每周向PiZZ患者治療組靜脈注射 60mg/kg α1-AT（Prolastin?），同時給予對照組安慰劑，結(jié)果顯示，相較于安慰組，治療組的療效更佳[20]。此外霧化吸入酵母衍生物重組α1-AT或人工合成α1-AT可以使α1-AT在肺上皮細胞襯液中的水平短期內(nèi)升高，蛋白酶和抗蛋白酶的平衡也將得到恢復。在肺囊性纖維化中氣道炎癥的作用也將減弱，其原因在于，α1-AT能夠使彈性蛋白酶的活性變?nèi)?、抑制IL-8的聚集、減少痰液中的中性粒細胞數(shù)量；（3）基因治療：目前人們已經(jīng)加深了對AATD基因缺乏特征的認識，加上基因序列的克隆，使得該治療方法的應用前景非常廣闊，現(xiàn)有研究還只應用于大鼠。Sihong Song等的研究在大鼠骨骼肌中以重組腺相關(guān)病毒（rAAV）轉(zhuǎn)換成分泌治療蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)α1-AT的表達得到了增強[21]；（4）肝移植法：肝臟是合成α1-AT的場所，因此在AATD的治療技術(shù)中也可以采取肝移植的辦法。Jain AB將肝移植手術(shù)應用于7例AATD患者，并在手術(shù)前后分別檢測了患者的肺功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其肺功能在手術(shù)前后的差異并不明顯，但9年跟蹤調(diào)查手術(shù)患者發(fā)現(xiàn)其存活率達到100%，并且發(fā)現(xiàn)患者血漿α1-AT水平在肝移植術(shù)后明顯提升，從而抑制了肺氣腫的進展[22]。

4 分泌性白細胞蛋白酶抑制物（SLPI）

SLPI是分泌性白細胞蛋白酶抑制物，其分子量是11.7kD，巨噬細胞、皮膚角質(zhì)細胞、B細胞、呼吸道上皮Clara細胞與杯狀細胞、PMNs非糖基化的陽性兩域絲氨基酸蛋白酶抑制劑都能夠產(chǎn)生SLPI。在人肺組織中天然含有SLPI，調(diào)節(jié)或抑制糜蛋白酶、胰蛋白酶、Cathepsin G、NE是其主要功能。SPLI不僅能夠?qū)Φ鞍酌傅幕钚赃M行抑制，而且它還具有抗真菌及抗細菌的活性，對于單核-巨噬細胞促炎活性也能起到抑制作用。相關(guān)研究表明，SLPI能夠?qū)kB-β與IkB-α降解進行抑制，從而對NF-κB的活性進行調(diào)節(jié)誘導。當前研究還不十分清楚SLPI在肺組織中的調(diào)控表達機制，不過可以明確的是IL-1b與TNF-α可以對SIPI的表達起到刺激作用。目前相關(guān)體外研究已經(jīng)證實，NE 對于SLPI mRNA在肺上皮細胞中的表達能夠起到促進作用，糖皮質(zhì)激素還能夠使蛋白質(zhì)的釋放與SLPI m RNA的表達得到提高，從而與NE協(xié)同促進使SLPI mRNA的表達得到提高。抑制NE的活性是SLPI的主要作用，所以其對COPD的發(fā)生和發(fā)展也起到非常重要的作用。

5 組織金屬蛋白酶抑制物（TIMPs）

TIMPs為低分子質(zhì)量蛋白質(zhì)家族，它是MMPs內(nèi)源性天然抑制因子，在體液和組織中廣泛分布，其亞類主要有四種：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4，內(nèi)皮細胞和巨噬細胞是其主要來源，TIMPs分子N端功能區(qū)的半胱氨酸（Cys）殘基能夠結(jié)合MMPs的鋅離子活性中心，按照1:1的比例以非共價鍵形式組成復合物，具有專一抑制其蛋白水解作用的特性。在TIMPs的所有亞類中，活性最強的是TIMP-1，其分子量是28.5ku，處在人體Xp11.23-11.4染色體的點位，能夠?qū)MP-9的活性進行抑制，產(chǎn)生于多種細胞因子的誘導。對于MMP的激活，TIMP的抑制作用是從以下兩個方面來實現(xiàn)的：（1）酶原活化階段：由于pro-MMP和TIMP所組成的復合物比較穩(wěn)定，pro-MMP酶原自我激活受到阻礙；（2）活化的MMP階段：活化的MMP和TIMP以1：1的比例直接形成的復合物比較緊密，其活性因而受到抑制。當MMP-9的表達過度時，TIMP-1的水平將會相應的升高，從而對MMP-9的活性進行抑制，同時還能對ECM的降解進行抑制，TIMP-1的過度升高將會降低MMP和TIMP的比值，從而出現(xiàn)ECM代謝紊亂的情況，對氣道重塑起到促進作用?？梢哉f氣道組織破壞和修復動態(tài)平衡的其中一個重要標志就是MMP-9和TIMP-1的動態(tài)平衡；COPD急性期與氣道阻塞加重也可以從血清TIMP-1濃度得到進行反映，TIMP-1與MMP-9的濃度在COPD患者的痰液中會明顯升高。Higashimoto Y等的研究表明，與對照組相比，COPD穩(wěn)定期患者具有更高的血清TIMP-1濃度水平，并且其濃度還和FEV1/FVC表現(xiàn)出負相關(guān)關(guān)系。他們首次提出，COPD患者血清TIMP-1濃度和肺氣腫的發(fā)生并不具有相關(guān)性，而是和氣道阻塞相關(guān)[23]。

6 小結(jié)與展望

在COPD的發(fā)生發(fā)展當中，蛋白酶和抗蛋白酶系統(tǒng)的失衡起到非常關(guān)鍵的作用，肺組織彈性蛋白降解中NE/α1-AT失衡、氣道重塑中MMPs/TIMPs失衡，均會導致COPD的發(fā)生及惡化，α1-AT、TIMPs、SLPI等相關(guān)藥物在COPD治療中的作用是值得今后深入研究的方向由此可見，我們在對疾病新治療方法的探索一定要從其相應的發(fā)病機制入手，如此方能為其提供堅實有效的理論依據(jù)。