首次腰穿檢查腦脊液細(xì)胞數(shù)正常的兒童化膿性腦膜炎臨床分析

魏爍瑾，王建東，靳培娜，謝壘，方敩，禚志紅，王懷立

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒童重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450052)

化膿性腦膜炎(purulent meningitis，PM)是兒童常見的急性中樞系統(tǒng)感染性疾病，多發(fā)于5歲以下，嬰幼兒多見[1]。PM起病急，進(jìn)展快，致死率和致殘率較高，存活者中有30%～50%留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2]，早期診斷，及時(shí)恰當(dāng)?shù)目股刂委熓墙档筒∷缆屎椭職埪实年P(guān)鍵。腰穿腦脊液檢查是診斷PM的重要方法，典型的PM腦脊液改變?yōu)榧?xì)胞數(shù)及腦脊液蛋白明顯升高，糖降低。然而，臨床中少數(shù)PM患兒首次腦脊液細(xì)胞數(shù)可完全正常，此時(shí)容易誤診，延遲抗感染治療，增加不良預(yù)后。本文回顧性分析17例首次腰穿檢查腦脊液細(xì)胞數(shù)在正常范圍內(nèi)的兒童PM病例資料，探討其臨床特征及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年1月至2019年8月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的17例首次腰穿檢查腦脊液細(xì)胞數(shù)正常的PM患兒為研究對(duì)象，參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》化膿性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)突起高熱、頭痛、嘔吐，有不同程度的意識(shí)障礙、抽搐，小嬰兒表現(xiàn)為激惹、不安、目光凝視；(2)腦膜刺激征(頸抵抗、Brudzinski征和Kerning征陽性)及顱內(nèi)壓增高征，嬰兒有前囟飽滿、顱縫增寬，重者出現(xiàn)腦疝；(3)腦脊液檢查，腦脊液白細(xì)胞總數(shù)>500×106L-1，以中性粒細(xì)胞為主，糖水平顯著降低，蛋白明顯增高，腦脊液葡萄糖/血清葡萄糖比值下降(參考范圍：新生兒≤0.6，2個(gè)月以上≤0.4[4])。滿足(1)～(3)可臨床診斷或者滿足腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)或涂片陽性可確診。腦脊液白細(xì)胞數(shù)正常范圍參考《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[3]：≤1歲，(0～20)×106L-1；>1歲，(0～10)×106L-1。

1.2 研究方法對(duì)17例患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，包括發(fā)病年齡、性別、臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查(常規(guī)、生化、涂片、培養(yǎng))、血常規(guī)、炎癥指標(biāo)、血培養(yǎng)、影像學(xué)檢查、治療經(jīng)過及預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析描述性分析，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，計(jì)量資料以中位數(shù)和范圍表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共納入首次腰穿腦脊液細(xì)胞數(shù)正常的PM患兒17例，其中男10例(58.8%)，女7例(41.2%)；年齡為2 d～11歲，中位年齡為1個(gè)月；從癥狀出現(xiàn)至確診為PM的時(shí)間為1～38 d，中位時(shí)間為7 d；總病程為3～62 d，中位病程為29 d。年齡小于1歲有14例，占82.3%，入院時(shí)病情危重患兒4例，占23.5%。

2.2 臨床表現(xiàn)17例患兒中發(fā)熱16例(94.1%)，抽搐7例(41.2%)，意識(shí)障礙2例(11.8%)，嘔吐2例(11.8%)，腹瀉2例(11.8%)，頭痛1例(5.9%)，頸強(qiáng)直1例(5.9%)，囟門張力高2例(11.8%)，皮膚出血點(diǎn)及淤斑3例(17.6%)，四肢肌張力高2例(11.8%)，四肢肌張力減低1例(5.9%)，巴氏征陽性7例(41.2%)，克氏征陽性1例(5.9%)，踝陣攣陽性1例(5.9%)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查6例患兒外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)升高。6例患兒外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高(10.97～20.90)×109L，以中性粒細(xì)胞為主，11例正常。9例患兒CRP升高22.48～>200 mg·L-1，8例正常。11例患兒PCT升高2.47～90.27 μg·L-1，6例正常。首次腰穿腦脊液檢查示：外觀呈無色、淡黃，腦脊液蛋白為0.14～1.60 g·L-1，7例(41.2%)患兒腦脊液蛋白升高。腦脊液葡萄糖為0.40～4.62 mmol·L-1，11例(64.7%)患兒腦脊液葡萄糖降低，5例(29.4%)患兒腦脊液葡萄糖/血清葡萄糖比值降低，7例(41.2%)患兒腦脊液蛋白升高同時(shí)伴腦脊液糖降低，腦脊液乳酸為1.30～3.10 mmol·L-1，4例(23.5%)患兒腦脊液乳酸升高。16例患兒接受第2次腰穿檢查，其中10例(62.5%)腦脊液細(xì)胞數(shù)明顯升高。病原學(xué)檢查提示單純血培養(yǎng)陽性3例(17.6%)，分別為肺炎鏈球菌1例，革蘭陽性菌1例，屎腸球菌1例。單純腦脊液培養(yǎng)陽性2例(11.8%)，分別為糞腸球菌1例，微球菌屬1例，腦脊液格蘭染色示雙球菌1例(5.9%)。

2.4 影像學(xué)檢查12例患兒接受頭顱MRI、CT檢查，其中5例(41.7%)MRI檢查未見明顯異常，5例(41.7%)MRI檢查異常，2例(16.7%)頭顱CT異常。1例(8.3%)MRI示硬膜下積液，1例(8.3%)示右頂葉異常信號(hào)，1例(8.3%)右側(cè)顳枕葉皮質(zhì)稍腫脹，左側(cè)額頂葉、右側(cè)額頂葉交界區(qū)、右側(cè)枕葉異常信號(hào)，雙側(cè)大腦半球溝稍加深，1例(8.3%)示雙側(cè)額葉點(diǎn)狀腦白質(zhì)脫髓鞘。頭顱CT異常2例(16.7%)，1例(8.3%)示雙側(cè)大腦、小腦半球及基底節(jié)區(qū)缺血性改變，彌漫性腦萎縮，1例(8.3%)示硬膜下積液。

2.5 合并癥6例(35.3%)合并肺炎，4例(23.5%)合并膿毒癥，1例(5.9%)合并膽汁淤積癥，1例(5.9%)合并肛門閉鎖并直腸會(huì)陰瘺，3例(17.6%)合并貧血，2例(11.8%)有腦外傷病史。

2.6 并發(fā)癥3例(17.6%)并發(fā)腦損傷，3例(17.6%)并發(fā)呼吸衰竭，2例(11.8%)并發(fā)硬膜下積液，1例(5.9%)并發(fā)腦積水，1例(5.9%)并發(fā)低鈉血癥。

2.7 治療及預(yù)后17例患兒中，首次腰穿前有5例患兒接受青霉素聯(lián)合三代頭孢菌素類或者單獨(dú)接受三代頭孢菌素類經(jīng)驗(yàn)性治療，8例未接受經(jīng)驗(yàn)性治療，4例入院前用藥不詳。入院后均給予經(jīng)驗(yàn)性治療，住院期間2例死亡，病死率占11.8%，其余15例出院后隨訪1～2 a，3例(17.6%)失訪，1例發(fā)育落后，預(yù)后不良發(fā)生率占5.9%，其余11例(64.7%)未遺留后遺癥。

3 討論

腦脊液常規(guī)檢查常作為PM診斷的重要參考，腦脊液細(xì)胞數(shù)明顯升高往往支持PM的診斷，但極少數(shù)PM患兒首次腰穿腦脊液細(xì)胞數(shù)正常。Polk等[5]對(duì)一家大型兒童醫(yī)院6 a內(nèi)就診的261例PM患兒研究發(fā)現(xiàn)，7例(2.7%)患兒最初的腦脊液檢查結(jié)果正常，而腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性，腦脊液細(xì)胞數(shù)正常的病例占所有病例的0.5%～12%。Harmony等[6]對(duì)9 111例接受腰穿檢查的新生兒研究發(fā)現(xiàn)，95例(1%)經(jīng)腦脊液培養(yǎng)確診為PM的患兒腦脊液檢查正常。

PM腦脊液細(xì)胞數(shù)早期正常可能因?yàn)樵诩膊〉脑缙?，或者機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重感染，病情進(jìn)展迅速時(shí)，機(jī)體缺少足夠的炎癥反應(yīng)時(shí)間[7]。在發(fā)病14～16 h后，血液中的中性粒細(xì)胞滲入腦脊液中，此時(shí)中性粒細(xì)胞吞噬能力弱，腦脊液中補(bǔ)體水平低，吞噬細(xì)胞活性不足，致病菌可以緩慢生長(zhǎng)[8]。發(fā)病后24～48 h腦脊液中出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，24 h后重復(fù)腰穿可獲得典型改變[3]。本研究的患兒中，有8例(47.1%)在發(fā)病24 h內(nèi)接受腰穿檢查，首次腦脊液細(xì)胞數(shù)均正常，5例(29.4%)蛋白升高，4例(23.5%)腦脊液葡萄糖/血清葡萄糖比值明顯下降，3例(17.6%)乳酸升高，符合PM腦脊液生化改變特點(diǎn)。1例(5.9%)血培養(yǎng)為革蘭陽性菌，1例(5.9%)腦脊液革蘭染色為雙球菌。有7例(41.2%)因臨床表現(xiàn)支持PM接受第2次腰穿檢查，距離首次腰穿的時(shí)間為2～12 h。腦脊液細(xì)胞數(shù)增高4例(57.1%)，其中3例(42.9%)腦脊液為PM典型改變，1例腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)為微球菌屬。因此，當(dāng)早期腦脊液檢查細(xì)胞數(shù)正常時(shí)，可能是尚未達(dá)到腦脊液炎癥反應(yīng)時(shí)間，需根據(jù)腦脊液糖、氯化物、蛋白及乳酸等生化指標(biāo)綜合判斷，如臨床表現(xiàn)高度符合PM，及時(shí)行第2次腰穿檢查，即使腦脊液細(xì)胞數(shù)正常，亦可能培養(yǎng)出致病菌。PM腦脊液細(xì)胞數(shù)正常可能與年齡相關(guān)，研究顯示，低齡或高齡及存在免疫系統(tǒng)缺陷者會(huì)出現(xiàn)此種情況[9-10]。本研究患兒中1歲齡以下占82.3%，需考慮患兒低齡，免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，機(jī)體免疫應(yīng)答低下的情況。但Troendle等[11]研究顯示，PM腦脊液細(xì)胞數(shù)正常的現(xiàn)象可能發(fā)生在任何年齡段。早期不規(guī)則使用抗生素治療可能導(dǎo)致PM腦脊液細(xì)胞數(shù)及分類改變不典型，容易造成誤診[8,12-15]。李濤等[13]指出，不是每個(gè)細(xì)菌性腦膜炎患者都有腦脊液異常，腦脊液細(xì)胞數(shù)改變可能與抗生素使用，腰穿時(shí)間(病程早期或晚期)及患者的免疫功能相關(guān)。本研究患兒的腦脊液改變不典型也可能與上述因素有關(guān)。

腦脊液病原學(xué)檢查是診斷PM的可靠標(biāo)準(zhǔn)，但其需要時(shí)間較長(zhǎng)，且陽性率低，不利于早期診斷。外周血CRP、PCT在細(xì)菌感染早期即升高，恢復(fù)期下降，這些試驗(yàn)雖為非特異性檢查，但與血培養(yǎng)相比，簡(jiǎn)便、反應(yīng)快速、定量準(zhǔn)確，與細(xì)菌感染性疾病的病程、療效有關(guān)，有利于細(xì)菌感染的早期診斷、鑒別診斷及預(yù)后估計(jì)，并可指導(dǎo)臨床用藥[16-17]。當(dāng)腦脊液改變不典型時(shí)，如外周炎癥指標(biāo)明顯升高，仍需警惕PM的可能。本研究中6例(35.3%)細(xì)胞數(shù)正常，但炎癥指標(biāo)明顯升高，2次腰穿4例(66.7%)為典型PM腦脊液改變，2例(33.3%)細(xì)菌培養(yǎng)陽性，支持PM的診斷。

PM腦脊液細(xì)胞數(shù)正常時(shí)常見的病原菌為腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌。其他如大腸埃希菌、腸球菌、B族鏈球菌、李斯特菌等都可以使早期腦脊液呈現(xiàn)非化膿性改變。本研究患兒中有1例腦脊液革蘭染色可見腦膜炎雙球菌(腦膜炎球菌)，1例腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)可見屎腸球菌，與報(bào)道[8,18]一致，1例腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)可見微球菌屬。

研究發(fā)現(xiàn)，PM首次腰穿腦脊液正常組較首次腦脊液異常組的并發(fā)癥增加，病死率分別為43%、10%[19]。Fishbein等[10]研究顯示，在7例腦脊液細(xì)胞數(shù)正常的PM患者中，危險(xiǎn)因素為高齡、霍奇金病、酗酒，其中6例最終死亡，病死率為86%，而腦脊液細(xì)胞增多的患者只有34%的病死率。在成人PM患者中，腦脊液中細(xì)胞數(shù)不增加是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。Weisfelt等[20]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腦脊液中白細(xì)胞數(shù)<1 000 μL-1時(shí)，與PM的發(fā)生率與病死率相關(guān)。另外，腦脊液中細(xì)胞數(shù)少、腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性，是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[21]。這種情況在兒童PM中也有報(bào)道[22]，腦脊液中細(xì)胞數(shù)<20×106L-1，腦脊液中糖水平降低，與患兒高病死率相關(guān)。Lin等[23]研究顯示，患兒腦脊液中細(xì)胞數(shù)正常和腦脊液蛋白質(zhì)水平升高與患兒的不良預(yù)后相關(guān)。但也有研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液細(xì)胞數(shù)不增多的患兒在熱程、皮疹、白細(xì)胞減少癥、血培養(yǎng)陽性和最終的結(jié)局方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究患兒中有2例死亡，病死率為11.8% ，1例發(fā)育落后，預(yù)后不良發(fā)生率占5.9%。

綜上，兒童PM早期腦脊液改變可以不典型，少數(shù)患兒細(xì)胞數(shù)可完全正常，極易誤診，需結(jié)合腦脊液生化指標(biāo)、外周血炎癥指標(biāo)綜合分析，當(dāng)臨床表現(xiàn)支持或者臨床癥狀持續(xù)不緩解時(shí)，即使最初的腦脊液細(xì)胞數(shù)正常，也應(yīng)及時(shí)行第2次腰穿檢查，盡早給予正規(guī)抗生素治療。