從“火熱傷氣”標(biāo)本兼顧論治2型糖尿病胰島素抵抗

蔣里 張耀夫 孟繁章 周婧雅 趙進(jìn)喜

糖尿病是一組以高血糖為特征的內(nèi)分泌代謝疾病。其特點(diǎn)為胰島素的絕對(duì)或相對(duì)不足，引起碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、電解質(zhì)和水的代謝紊亂。2型糖尿病作為非胰島素依賴型的糖尿病，隨疾病進(jìn)展，胰島功能受損，胰島素作用的靶器官、靶組織對(duì)胰島素的生物學(xué)效應(yīng)降低，對(duì)胰島素的正常生理功能產(chǎn)生耐受，發(fā)生胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，超過90%的2型糖尿病患者存在胰島素抵抗[1]。糖尿病胰島素抵抗根據(jù)臨床表現(xiàn)將其歸屬于中醫(yī)“消渴病”范疇，病機(jī)特點(diǎn)是熱傷氣陰，病位在于脾胃肝腎，可兼及多臟[2]，內(nèi)熱傷陰，壯熱食氣，繼而氣滯血瘀，脈絡(luò)瘀阻，濁毒內(nèi)生，精微輸布障礙，出現(xiàn)糖脂代謝紊亂，故胰島素敏感下降，發(fā)生胰島素抵抗。有學(xué)者認(rèn)為，血糖性甘溫，以平為期，聚多則生熱，熱甚則毒生，損害胰島功能，故有“糖高不離火”“降糖不遠(yuǎn)寒”之說[3]。團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，2型糖尿病胰島素抵抗病機(jī)以火熱為核心，火熱傷氣是發(fā)病的關(guān)鍵[4]。在疾病早期，由于飲食失調(diào)、情志失暢，導(dǎo)致中焦斡旋失司，臟腑功能失調(diào)，氣化異常，代謝障礙，糖濁內(nèi)生且蓄積體內(nèi)，阻滯氣機(jī)，虛氣留滯，郁而發(fā)熱。糖濁郁熱不去則損傷臟腑，熏灼絡(luò)脈，繼而氣滯血瘀，經(jīng)絡(luò)不暢，肢體百骸不利，發(fā)為胸痹心痛、中風(fēng)偏癱、水腫關(guān)格、視瞻昏渺、痿痹脫疽等多種病證。因此火熱傷氣既是消渴病始動(dòng)因素，亦是繼發(fā)各種并發(fā)癥的病理因素。在診治過程中，緊扣其火熱為本，氣虛、氣陰兩虛為標(biāo)的病機(jī)，標(biāo)本兼顧，再依據(jù)糖尿病胰島素抵抗的緩急情況，急則苦寒直折，緩則虛實(shí)兼治。具體經(jīng)驗(yàn)如下。

1 糖尿病胰島素抵抗為火熱為本，氣虛為標(biāo)

糖尿病胰島素抵抗(insulin resistance，IR)屬中醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇，《素問·奇病論篇》謂：“五氣之溢也，名為脾癉……肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”又云“二陽結(jié)謂之消”，強(qiáng)調(diào)消渴與火熱的關(guān)聯(lián)，即飲食不節(jié)、過食醇酒厚味、辛辣炙博之物，可致脾胃濕熱內(nèi)生，胃腸結(jié)熱，火熱熏灼，可發(fā)生“脾癉”，進(jìn)一步發(fā)展為“消渴病”。張仲景進(jìn)一步論述了“火熱傷氣”與消渴發(fā)病的關(guān)系，《金匱要略》論厥陰消渴：“厥陰之為病，消渴氣上撞心，心中疼熱，饑而不欲食，食則吐，下之不肯之?！被馃醿?nèi)傷，擾及厥陰肝木，肝氣克伐脾氣，故見口渴、氣逆、嘔吐。《金匱要略·消渴小便不利淋病篇》曰：“趺陽脈浮而數(shù)，浮即為氣，數(shù)即消谷而大堅(jiān)；氣盛則溲數(shù)，溲數(shù)即堅(jiān)，堅(jiān)數(shù)相搏，即為消渴?！备?shù)暗示胃熱亢盛，故消谷善饑，胃熱傷及脾氣，脾不為胃行其津液，津虧無以上承，故見口干舌燥而渴。二者均提示消渴以火熱為發(fā)病之本，以傷氣為傳變之標(biāo)。

一方面，火熱為本，有胃火、肝火、心火之別。其一，胃為陽土，主司受納，多氣多血，與脾相合，化生水谷精微，內(nèi)養(yǎng)五臟六腑，外榮四肢百骸。胃氣和則津液充足，布散為常。若長期過嗜肥甘醇酒，或素體陽明過亢，釀生濕熱痰火，則胃熱內(nèi)生，熱灼津液，發(fā)為消渴。王冰注《內(nèi)經(jīng)》“二陽結(jié)謂之消”，云“胃熱則消谷”，也提示胃火熾盛在消渴病發(fā)病過程的重要地位。龐博等[5]認(rèn)為消渴病是體質(zhì)因素加以后天飲食、勞倦、情志、藥石、外感所傷導(dǎo)致“熱傷氣陰”而成，病由熱生，熱極成毒，胃熱是影響糖尿病病情進(jìn)展的重要因素；其二，肝為將軍之官，一有怫郁，則易亢動(dòng)化火，內(nèi)傷氣陰，變作消渴?！鹅`樞·五變》所謂：“怒則氣上逆，胸中蓄積，血?dú)饽媪鳎C皮充肌，血脈不行，轉(zhuǎn)而為熱，熱則消肌膚，故為消癉。”強(qiáng)調(diào)脾癉發(fā)展到消渴，消渴進(jìn)一步發(fā)展到消癉，始發(fā)為情志不舒，肝郁化火。國醫(yī)大師呂仁和教授將脾癉、消癉、消渴看作糖尿病發(fā)病前期、糖尿病期及糖尿病并發(fā)癥期，將郁火視作三個(gè)階段轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素[6]。其三，心處上焦，內(nèi)寄君火，心中之陽下降至腎，能溫養(yǎng)腎陽。若思慮過度，暗耗心陰，心火熾盛，下傷腎精，則精虧虛損，燥熱內(nèi)生，漸成消渴。故《靈樞·邪氣臟腑病形》言：“心脈滑為善渴。”后注曰：滑者陽氣勝。《靈樞·本臟》言：“心脆則善病消癉熱中?！笨梢娦幕鹨酁橄手匾C(jī)。明代樓英《醫(yī)學(xué)綱目》論治消渴病，也強(qiáng)調(diào)“于脾胃中瀉心火之亢盛，是治其本”。

另一方面，氣虛為標(biāo)，有脾氣虛、正氣虛、宗氣虛等多層含義。其一，太陰為多氣少血之經(jīng)，消渴多從飲食內(nèi)傷，因此火熱傷氣，首犯脾氣?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》曰：“消渴一證，多由于元?dú)獠簧?。”?chuàng)立玉液湯以大劑黃芪“升元?dú)庖灾箍省薄，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，2型糖尿病患者一經(jīng)診斷，即存在不同程度的胰島功能下降[7]，病理變化胰島素敏感性降低為主，表現(xiàn)為餐后胰島素分泌相對(duì)不足或延遲。嚴(yán)重IR病人常合并單純性肥胖，脂肪細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致游離脂肪酸沉積，引發(fā)胰島素受體底物功能障礙，進(jìn)而加重肝臟及骨骼肌等發(fā)生IR。骨骼肌胰島素利用率差，肌糖原氧化酵解效率下降，肌肉缺乏能量供應(yīng)而產(chǎn)生乏力感，因此患者常常出現(xiàn)形體肥胖、倦怠乏力、少氣懶言、腹脹納呆等脾氣虧虛的癥狀。其二，正氣不足，衛(wèi)外不固，“正虛之處，便是容邪之處”，IR患者極易感受各種外邪，如風(fēng)熱外襲，濕熱外浸，毒熱外犯，表現(xiàn)為感冒、淋證、瘙癢等癥狀。其三，宗氣虛陷。宗氣者，“溫分肉，肥腠理”，“貫心脈，司呼吸”。IR患者火熱傷氣，中氣虧虛，水谷精微布散失常，則致宗氣虛陷；表現(xiàn)為心悸、胸悶、氣短等癥。宗氣不足，無力推動(dòng)血行，則心脈痹阻，瘀血停滯，郁而化火，引發(fā)IR病情進(jìn)展。

2 標(biāo)本兼顧，治以清熱益氣，貫穿清補(bǔ)

本病是糖尿病伴發(fā)的胰島素功能障礙，消渴久病以致火熱內(nèi)傷，傷及脾氣、正氣、宗氣，導(dǎo)致脾胃升降失調(diào)，運(yùn)化腐熟功能受損，治療當(dāng)強(qiáng)調(diào)清補(bǔ)。李東垣《脾胃論·脾胃勝衰論》云：“善食而瘦者，胃伏火邪于氣分則能食，脾虛則肌肉削，即食亦也”，以“脾虛胃熱”統(tǒng)領(lǐng)消渴“善食而瘦”之病機(jī)，主張“扶正必先補(bǔ)脾土”，注重苦寒直折配合補(bǔ)益脾氣，所創(chuàng)名方甘露飲子、蘭香飲子皆是在清熱瀉火的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)健脾益氣，升陽開郁。東漢張仲景《金匱要略》論厥陰消渴，以白虎加人參湯治療口干舌燥，其中石膏甘寒清熱，人參甘溫益氣，也反映出消渴病中清熱益氣，標(biāo)本兼顧治療的重要地位。

臨床IR患者常見的氣虛、陰虛、氣陰兩虛甚至陰陽俱虛，實(shí)際上都是內(nèi)熱消灼的結(jié)果，治療當(dāng)結(jié)合其病情緩急，權(quán)衡虛實(shí)錯(cuò)雜的輕重及脾胃虛弱的程度，把握疾病的發(fā)展規(guī)律。在IR的高糖毒性期，甚至發(fā)生“脆性血糖”現(xiàn)象，雖當(dāng)標(biāo)本兼顧，然需以治本為主，苦寒直折，直降糖毒，以防出現(xiàn)IR患者“高血糖記憶”，導(dǎo)致微血管不可逆性損傷。如胃火內(nèi)結(jié)，大便秘結(jié)，可應(yīng)用調(diào)胃承氣湯、大黃黃連瀉心湯等清泄結(jié)熱；胃熱下移，腸道失約，可用葛根芩連湯清化濕熱；如心火內(nèi)熾，心煩口瘡，可用導(dǎo)赤散清心除煩；如肝郁化火，口苦咽干，可用小柴胡湯、大柴胡湯等清解郁熱。在疾病的穩(wěn)定期治則當(dāng)標(biāo)本兼顧，(1)脾虛胃熱證：神疲乏力，食少腹?jié)M，咽干口渴，舌胖苔薄白，脈細(xì)數(shù)。治以補(bǔ)脾益氣、清胃瀉火，方可用參苓白術(shù)散加減。臨床經(jīng)驗(yàn)方——參術(shù)清補(bǔ)糖寧方，藥物組成：人參、生黃芪、白術(shù)、蒼術(shù)、茯苓、山藥、薏苡仁、蓮子、白扁豆、砂仁、煨葛根、丹參、黃連、馬齒莧、地骨皮、荔枝核、仙鶴草、桔梗、甘草；(2)氣陰不足證：氣短懶言，口干咽燥，大便偏干，舌淡紅苔少，脈細(xì)數(shù)無力。治以益氣養(yǎng)陰，兼清虛火。方可用參芪地黃湯、生脈散加減。臨床經(jīng)驗(yàn)方——參地清補(bǔ)糖寧方，藥物組成：生曬參、生黃芪、生地、山茱萸、山藥、茯苓、丹皮、麥冬、五味子、知母、黃連、葛根、丹參、地骨皮、鬼箭羽、荔枝核、仙鶴草；(3)宗氣虛陷證: 胸悶氣短，動(dòng)則氣喘，甚則心悸，治以益氣升陷，方可用升陷湯加減。如此則火熱可去，氣虛可補(bǔ)，胰島功能方能恢復(fù)正常。然治療中當(dāng)根據(jù)每個(gè)病人的具體情況而區(qū)別治之，整體把握，認(rèn)真辨別正邪虛實(shí)之不同，不得照搬成方。

3 常用標(biāo)本藥對(duì)舉隅

實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，糖尿病IR發(fā)病過程中，因患者體質(zhì)不同，臨床癥狀復(fù)雜多樣，變證屢生，需在分期論治、辨證分型用方的基礎(chǔ)上，靈活巧妙使用標(biāo)本藥對(duì)，以苦寒、甘寒、辛寒、酸寒等藥平衡虛實(shí)兩端，有助于患者全身狀況的整體康復(fù)。

3.1 黃連配人參苦寒直降糖毒

黃連苦寒，功擅清熱燥濕，瀉火解毒，可降脾、肺、心三焦火熱；人參甘溫，大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)脾益肺，并可生津止渴，二者相伍，苦寒而不敗胃氣，補(bǔ)益而不助火勢(shì)。IR久病內(nèi)熱彌漫，脾氣虧虛，胃失濡養(yǎng)，胃陰不足而致口渴煩躁，納差乏力，故治療以黃連配人參清三焦火熱，益氣養(yǎng)陰，殊為正治?！睹t(yī)別錄》描述黃連、人參均可“止消渴”，《備急千金要方·消渴第一》中載“治消渴除腸胃熱實(shí)方”“茯神丸方”“茯神煮散”，均含人參、黃連“藥對(duì)”的組成。二者以方劑的形式出現(xiàn)，可追溯至明代龔?fù)①t《萬病回春》的“參連湯”，《景岳全書》也有“黃連人參膏”的記載，可見古人對(duì)于人參、黃連“藥對(duì)”治療糖尿病早有認(rèn)識(shí)。

現(xiàn)代研究表明，黃連、人參二者均可通過抑制炎癥反應(yīng)起到降糖作用。如黃連能抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，緩解腸道炎性反應(yīng)，降低小鼠血糖、血脂、體重及血清IL-6水平，緩解胰島素抵抗[8]，而人參皂甙也能通過調(diào)節(jié)AMPK通路、MAPK通路等有效降低大鼠血糖、血脂，保護(hù)糖尿病大鼠胰島功能，增加胰島素敏感性[9]。兩者合用，人參、黃連“藥對(duì)”能降低2型糖尿病模型大鼠的血糖和血脂，有效控制大鼠體重的下降[10]。且人參皂苷與黃連素的劑量比例為4∶16(100 μg/g)時(shí)降血糖效果最強(qiáng)[11]。

3.2 知母配黃芪甘寒升提宗氣

知母甘寒，功擅清熱瀉火，生津潤燥；黃芪甘溫，功可入表實(shí)衛(wèi)，升陽補(bǔ)氣。一者質(zhì)潤而降，一者質(zhì)輕而升，二者相伍，升降相因，既可除煩止渴，補(bǔ)益脾氣，又可助陽舉陷，升提宗氣。IR患者氣虛日久，傷及宗氣，以致宗氣虛陷，不能貫通心脈而維持呼吸，故見心悸、胸悶、氣短等癥，治療以知母配黃芪，甘寒升舉。知母、黃芪“藥對(duì)”最早見于張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，張氏喜用黃芪配知母治療虛熱。曾論：“凡遇陰虛有熱之證，其稍有根柢可挽回者，于方中重用黃芪、知母，莫不隨手奏效。黃芪溫升補(bǔ)氣，乃將雨時(shí)上升之陽氣也；知母寒潤滋陰，乃將雨時(shí)四合之陰氣也，二藥并用，大具陽升陰應(yīng)，云行雨施之妙，膏澤優(yōu)渥煩熱自退，此不治之治也?！睆埵细鼊?chuàng)立名方升陷湯，即于此藥對(duì)中加入升麻、柴胡等風(fēng)藥助黃芪升提，合知母潤降，以達(dá)氣機(jī)斡旋。

現(xiàn)代研究表明，知母提取物能明顯降低2型糖尿病大鼠的空腹血糖，改善胰島素抵抗及血脂紊亂[12]；黃芪配合二甲雙胍治療新診斷糖尿病患者，治療后患者胰島素抵抗指數(shù)下降明顯，且加用黃芪效果明顯優(yōu)于二甲雙胍單藥治療[13]。

3.3 生石膏配甘草辛寒清瀉胃火

石膏辛寒，功擅清熱瀉火，除煩止渴。《名醫(yī)別錄》及《珍珠囊》均載生石膏有“止消渴”之效；甘草甘溫，功擅補(bǔ)脾益氣，緩急止痛，并可調(diào)和諸藥。二者寒溫相配，取法“白虎”，清瀉胃火。二者共用可見于“竹葉石膏湯”“白虎湯”，《石室秘錄》治“胃熱熾盛，大渴不止”，也必用大量生石膏配甘草，再合諸益氣養(yǎng)陰、清熱和胃之品?！短m室秘藏·消渴門》創(chuàng)甘草石膏湯方，以生石膏配甘草辛寒清瀉胃火，主治消渴咽痛。

現(xiàn)代研究顯示，以石膏為主的中藥復(fù)方有明顯的降血糖，減輕胰島素抵抗的作用。張志國等[14]以石膏復(fù)方治療新診斷2型糖尿病，發(fā)現(xiàn)重用石膏100 g可達(dá)最佳降糖效果。也有學(xué)者觀察白虎加參湯對(duì)四氧嘧啶性糖尿病大鼠血糖水平的影響，該方組成藥中僅石膏單用時(shí)有降糖作用，但甘草配伍石膏時(shí)其降血糖作用可得增強(qiáng)[15]。

3.4 天花粉配五味子酸寒以固陰液

天花粉味甘微酸，性微寒，功可清熱生津，止渴潤燥；五味子酸溫，功可斂肺滋腎，益氣生津。一者清熱而堅(jiān)陰，一者益氣而斂陰，二者相合，酸寒以固陰液。IR患者火熱傷氣耗陰，氣陰兩虛，故見口渴多飲，用天花粉、五味子“藥對(duì)”治療，可謂切合病機(jī)。兩藥合用可見于《仁齋直指方》“天花散”，以天花粉配五味子為君，清熱養(yǎng)陰生津。近代名醫(yī)張錫純創(chuàng)“玉液湯”，原論以中焦立論，曰：“消渴一證，皆起于中焦而及于上下，迨至膵病累及于脾，致脾氣不能散精達(dá)肺，則津液少?！惫手我杂褚簻?，以天花粉配五味子養(yǎng)中焦陰液，佐黃芪升提脾氣。

研究證明，天花粉凝集素有明顯的促進(jìn)脂肪合成與類胰島素樣作用，對(duì)2型KK-Ay糖尿病小鼠有一定的降空腹血糖，調(diào)血脂，改善胰島素抵抗作用[16]；五味子多糖可通過調(diào)節(jié)2型糖尿病大鼠血清中炎癥因子的水平，抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，降低模型空腹血糖水平，調(diào)節(jié)胰島素水平[17]。天花粉，五味子“藥對(duì)”可有效增加小鼠唾液腺內(nèi)凝集素受體，增加腺體內(nèi)免疫球蛋白數(shù)量及活性，從而增加唾液分泌，抵抗病原入侵[18]。

4 驗(yàn)案舉隅

患者，男，57歲，2019年8月1日初診。主訴：發(fā)現(xiàn)血糖升高19年，加重伴乏力2年?；颊?9年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖升高，未予重視，2年前出現(xiàn)乏力困倦，伴口渴，視物模糊，隨機(jī)血糖值：21 mmol/L，口服瑞格列奈0.5 mg，每次兩片，“消渴丸”每日3～5丸，血糖控制自述可，刻下癥見：周身乏力，雙下肢疲軟尤甚，口苦口干，不喜飲，急躁易怒，視物模糊，手足心熱，心煩，納差，睡眠易醒，夢(mèng)多，大便干，日一行，小便偏黃，舌暗紅，苔黃膩，邊有濁沫，脈滑。就診時(shí)測(cè)：空腹血糖8.1 mmol/L，糖化血紅蛋白7.9%。中醫(yī)辨證為肝胃郁熱，火熱傷氣，當(dāng)以清肝瀉胃，稍佐補(bǔ)虛。小柴胡湯合瀉心湯加味，處方：柴胡12 g、黃芩12 g、黃連12 g、人參3 g、陳皮12 g、法半夏12 g、生石膏20 g、地骨皮30 g、桑葉9 g、菊花9 g、荔枝核15 g、仙鶴草30 g、鬼箭羽15 g、生甘草6 g，14劑，水煎服，每日1劑，分2次服。予患者進(jìn)行常規(guī)健康教育，囑戒煙限酒，控制飲食，適量運(yùn)動(dòng)，定期檢測(cè)血糖，完善眼底檢查。

2019年8月20日復(fù)診：患者口干口苦明顯減輕，乏力好轉(zhuǎn)，仍納差腹脹，睡眠差，舌暗紅，苔白膩，脈細(xì)數(shù)，眼底檢查未見異常。就診時(shí)測(cè)空腹血糖7.2 mmol/L，前方去柴胡、黃芩、半夏，加茯苓12 g，炒蒼白術(shù)各15 g，生龍牡各30 g，余藥不變，14劑，水煎服。

2019年9月14日復(fù)診：訴視物好轉(zhuǎn)，已無明顯口苦，唯大便偏稀，前方去桑葉、菊花，加生黃芪30 g、生薏苡仁30 g、蓮子肉30 g、葛根12 g、丹參12 g。

2019年10月26日電話隨訪，患者自訴間斷服藥，餐前血糖控制在7～8 mmol/L，餐后9～10 mmol/L，社區(qū)檢查糖化血紅蛋白6.8%，乏力及口干明顯好轉(zhuǎn)，余未訴特殊不適。

按 患者中年男性，慢性病程，情志不暢，漸郁化火。肝火上擾目系，故視物不清，胃熱熏蒸腸道，故口干便干，火熱內(nèi)傷正氣，故周身乏力，病位在肝胃，病性為虛實(shí)夾雜，以火熱為主，故以小柴胡湯合瀉心湯清肝瀉胃，黃芩、黃連、地骨皮苦寒直折，人參、仙鶴草甘溫益氣，配以柴胡、陳皮、半夏、沙參疏理少陽，桑葉、菊花清肝明目，佐以鬼箭羽、荔枝核專病專藥。二診，郁熱減輕，虛象漸增，故去小柴胡，加茯苓、白術(shù)補(bǔ)益脾氣，龍骨、牡蠣鎮(zhèn)心安神。三診癥狀穩(wěn)定，大便偏稀，去明目之桑菊，加黃芪、薏苡仁、蓮子助陽止瀉，葛根、丹參活血通絡(luò)。諸藥并用，標(biāo)本兼治，著眼于火熱傷氣，故取得較好效果。