基于心理應(yīng)激探討肝主疏泄與神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)性

徐唱 張啟明 徐茂青

壓力，不論在生理還是心理層面都是神經(jīng)退行性疾病的危險(xiǎn)因素。數(shù)據(jù)表明，人若長(zhǎng)期處于應(yīng)激的社會(huì)環(huán)境中，隨著精神壓力的增大，中樞神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率也會(huì)增高[1]。中醫(yī)學(xué)中肝藏疏泄不僅是情志活動(dòng)的調(diào)控中心，與諸多疾病的發(fā)生、發(fā)展也有著密切聯(lián)系。因此，筆者認(rèn)為從心理應(yīng)激角度深入探討肝主疏泄與神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)性是一個(gè)很好的切入點(diǎn)。

1 肝藏疏泄功能的中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

1.1 “肝主疏泄”的中醫(yī)理論內(nèi)涵

“肝主疏泄”指肝氣具有疏通、暢達(dá)全身氣機(jī)的作用，與情志暢通有密切聯(lián)系。情志活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)在于五臟，肝氣正常疏泄，則全身臟腑經(jīng)絡(luò)之氣沖和調(diào)達(dá)，情志暢通；若情志不暢，則肝失疏泄，氣機(jī)紊亂，臟腑功能失調(diào)，百病皆生。《柳州醫(yī)話》曰：“七情之病，必由肝起”，《醫(yī)碥·郁》曰:“百病皆生于郁, 郁而不舒, 則皆肝木之病矣?！?/p>

阿爾茨海默病、帕金森氏病等神經(jīng)退行性疾病雖未在中醫(yī)古籍提及，但與其相似的癥狀及病因病機(jī)早有研究。中醫(yī)言“肝乃萬(wàn)病之賊”，肝藏疏泄功能失調(diào)，無(wú)論累及本藏還是他藏，都會(huì)進(jìn)一步加重氣血循環(huán)障礙，或代謝不調(diào)致多種病理產(chǎn)物，或致多臟腑功能紊亂，更甚者則會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。

1.2 “肝主疏泄”的現(xiàn)代生理機(jī)制

神經(jīng)系統(tǒng)中分布在內(nèi)臟及血管壁等處的內(nèi)臟感受器接受壓力、化學(xué)、滲透壓等刺激，產(chǎn)生餓、渴、惡心、疼痛等感覺(jué)信號(hào)[2]，借助一般內(nèi)臟感覺(jué)神經(jīng)傳入，經(jīng)過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)處理產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)信號(hào)，經(jīng)過(guò)一般內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳出運(yùn)動(dòng)信號(hào)，調(diào)控平滑肌、心肌、腺體的運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)肺、心、脾、腎藏系統(tǒng)功能。其中，下丘腦是大腦皮層下調(diào)節(jié)內(nèi)臟活動(dòng)的高級(jí)中樞，參與自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，如控制內(nèi)臟活動(dòng)、情緒等[3]。邊緣系統(tǒng)通過(guò)與下丘腦及自主神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系，不僅接受內(nèi)臟感覺(jué)信號(hào)調(diào)控內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)，而且可以將自身需求與外部刺激信號(hào)對(duì)比產(chǎn)生情緒并參與調(diào)解本能與情感行為。若大腦邊緣系統(tǒng)各腦結(jié)構(gòu)間的協(xié)調(diào)能力下降，則會(huì)影響對(duì)外部刺激信號(hào)與自身本能需求之間的比較判斷，產(chǎn)生不良情緒[2]。

由邊緣系統(tǒng)產(chǎn)生并調(diào)控的情緒通常表現(xiàn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)的相對(duì)亢進(jìn)[2-3]。當(dāng)人遇到情緒激動(dòng)、恐懼、劇痛、失血、脫水、暴冷暴熱等緊急情況時(shí)，這些刺激通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)激活了交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，促使兒茶酚胺激素分泌水平急劇上升，反之也提高了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，這種活動(dòng)適應(yīng)性反應(yīng)稱為應(yīng)急反應(yīng)[2]。若遇到感染、中毒、麻醉、手術(shù)、創(chuàng)傷、缺氧、饑餓、疲勞、精神緊張、環(huán)境溫度劇變等刺激時(shí)，下丘腦—腺垂體—腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)被激活，主要通過(guò)糖皮質(zhì)激素發(fā)揮作用，減輕有害刺激對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的不良反應(yīng)，此過(guò)程稱為應(yīng)激反應(yīng)[2]。事實(shí)上，當(dāng)機(jī)體遭遇傷害性刺激時(shí)，這兩個(gè)系統(tǒng)相輔相成，同時(shí)發(fā)生調(diào)節(jié)性反應(yīng)，通過(guò)對(duì)內(nèi)分泌的影響促進(jìn)代謝，加強(qiáng)對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用。

因此，通過(guò)中、西醫(yī)學(xué)對(duì)人體功能之間存在的匹配關(guān)系，將內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)協(xié)調(diào)內(nèi)臟、心血管、腺體活動(dòng)的功能以及調(diào)控情感的功能定義為中醫(yī)肝藏系統(tǒng)的特有功能——主疏泄[2]。邊緣系統(tǒng)作為肝藏疏泄功能調(diào)控中心，不僅可以協(xié)調(diào)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境，對(duì)整個(gè)疏泄系統(tǒng)的興奮性也有調(diào)節(jié)作用[4]。

2 病理性心理應(yīng)激所致神經(jīng)退行性疾病的情志異常、肝失疏泄病理機(jī)制

心理應(yīng)激是指機(jī)體在環(huán)境刺激作用下由于客觀要求和應(yīng)對(duì)能力不平衡所產(chǎn)生的一種適應(yīng)環(huán)境的緊張反應(yīng)狀態(tài)[5]。在社會(huì)環(huán)境中，機(jī)體遭遇各種應(yīng)激原的刺激被感知后產(chǎn)生主觀認(rèn)識(shí)和評(píng)判，繼而發(fā)生一系列相應(yīng)的心理、生理機(jī)能改變。若機(jī)體應(yīng)對(duì)刺激需要盡較大的努力進(jìn)行適應(yīng)性反應(yīng)，或機(jī)體的適應(yīng)能力不足以支持此種反應(yīng)，則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體心理、生理平衡失調(diào)[5]。若長(zhǎng)時(shí)期處于應(yīng)激狀態(tài)，機(jī)體的心身健康遭受損傷，則導(dǎo)致各種疾病的產(chǎn)生。

目前“心理應(yīng)激”這一概念尚未被中醫(yī)學(xué)提及，但中醫(yī)藏象學(xué)說(shuō)與七情學(xué)說(shuō)認(rèn)為不良環(huán)境或精神刺激影響著諸多疾病的發(fā)生發(fā)展，病理性的心理應(yīng)激隸屬中醫(yī)學(xué)情志致病范疇[6]。調(diào)暢情志是中醫(yī)肝藏系統(tǒng)的特有功能，即肝主疏泄。肝氣正常疏泄才能使氣機(jī)調(diào)暢，氣血調(diào)和，心情舒暢，情志活動(dòng)正常。反之，若情志長(zhǎng)期處于異常狀態(tài)，則肝失疏泄，氣機(jī)運(yùn)行障礙，臟腑功能失調(diào)，引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，導(dǎo)致一系列疾病的產(chǎn)生，此過(guò)程即是一種病理性心理應(yīng)激反應(yīng)。另外，病理性的心理應(yīng)激會(huì)引起腦部結(jié)構(gòu)及功能的改變，尤其是海馬和杏仁核。陳家旭等[7]研究發(fā)現(xiàn)，慢性束縛應(yīng)激大鼠海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞核、線粒體等重要細(xì)胞器和神經(jīng)突觸的一系列超微結(jié)構(gòu)的損害。Vyas A等[8]研究發(fā)現(xiàn)，束縛應(yīng)激大鼠海馬神經(jīng)元樹突分支和頂突萎縮明顯減少，但杏仁核神經(jīng)元的分支及長(zhǎng)度明顯增加。這些研究提示，在肝藏疏泄功能主要調(diào)控中心——邊緣系統(tǒng)中，海馬和杏仁核在調(diào)控心理應(yīng)激過(guò)程中發(fā)揮了核心作用。

近年來(lái)基于大量中醫(yī)基礎(chǔ)理論的現(xiàn)代化研究以及慢性心理應(yīng)激相關(guān)研究表明，心理應(yīng)激通過(guò)協(xié)調(diào)神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)平衡使機(jī)體的各項(xiàng)活動(dòng)正常進(jìn)行，下丘腦—垂體—腎上腺(the hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸的激活是心理應(yīng)激時(shí)最明顯的特征[6]。另一方面，情志失調(diào)、肝失疏泄也表現(xiàn)出一定程度的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能紊亂，且其中存在的中樞神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制在整體上與調(diào)節(jié)HPA軸有關(guān)，具體可能與調(diào)節(jié)慢性心理應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其合成酶、激素、神經(jīng)肽環(huán)核苷酸系統(tǒng)以及Fos蛋白表達(dá)的變化相關(guān)[9]。肝藏疏泄功能在調(diào)控心理應(yīng)激過(guò)程中起到了關(guān)鍵作用，且情志異常、肝失疏泄的作用機(jī)制與病理性心理應(yīng)激之間存在著密不可分的聯(lián)系。

2.1 心理應(yīng)激中肝藏通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌影響神經(jīng)退行性疾病

心理應(yīng)激是交感神經(jīng)系統(tǒng)與HPA軸興奮的關(guān)鍵，HPA軸是主要的神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)。肝失疏泄則無(wú)法協(xié)調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周內(nèi)分泌功能，直接損傷大腦結(jié)構(gòu)及功能，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的產(chǎn)生。

在慢性心理應(yīng)激中，HPA軸功能亢進(jìn)。既往研究已證明，通過(guò)疏肝方藥干預(yù)，慢性應(yīng)激大鼠血漿中的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)和皮質(zhì)酮(corticosterone，CORT)水平明顯降低，由此可見(jiàn)肝藏可以有效的調(diào)控HPA軸[9]。范大華等[10]研究發(fā)現(xiàn)，慢性心理應(yīng)激大鼠經(jīng)過(guò)疏肝方藥干預(yù)后，大鼠海馬神經(jīng)元突觸得到明顯改善。海馬也參與HPA軸的調(diào)節(jié)，海馬中含有豐富的糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)，對(duì)HPA軸有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用[11]。若HPA軸過(guò)度興奮，糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)異常分泌導(dǎo)致海馬中GR大量減少，反之海馬神經(jīng)元受損會(huì)導(dǎo)致GC分泌更多，形成一種惡性循環(huán)。病理性的心理應(yīng)激導(dǎo)致GC分泌異常，隨著GC長(zhǎng)期堆積，最終導(dǎo)致海馬萎縮以及該腦區(qū)大量神經(jīng)元丟失[12]。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在大鼠體內(nèi)過(guò)量使用CORT會(huì)促進(jìn)大腦氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)海馬錐體細(xì)胞也遭受嚴(yán)重?fù)p傷[13]。

另一方面，慢性心理應(yīng)激也會(huì)導(dǎo)致多種參與大腦功能調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、中樞氨基酸等異常分泌與表達(dá)[14]。王瑞婷等[15]研究發(fā)現(xiàn)，心理應(yīng)激肝郁證大鼠血漿和腦脊液中CRH、ACTH、腎上腺素(epinephrine, E)、去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)水平明顯上升，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)水平明顯下降。經(jīng)疏肝方藥干預(yù)后，大鼠血漿和腦脊液CRH、ACTH、E、NE水平明顯降低，5-HT水平明顯上升。NE、5-HT屬于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在學(xué)習(xí)、記憶的形成與調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用，與神經(jīng)退行性疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。楊琴等[16]研究發(fā)現(xiàn)，慢性心理應(yīng)激大鼠前額葉、海馬、杏仁核中GR、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y, NPY)蛋白表達(dá)顯著降低且神經(jīng)元明顯丟失，經(jīng)用疏肝作用的方藥干預(yù)后，大鼠前額葉、海馬、杏仁核中GR、BDNF、NPY蛋白表達(dá)顯著升高，神經(jīng)元細(xì)胞顯著增多。BDNF是一種參與神經(jīng)元生長(zhǎng)和存活的關(guān)鍵神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，嚴(yán)重的心理應(yīng)激會(huì)抑制BDNF信號(hào)表達(dá)，損壞突觸活性，影響大腦的發(fā)育及可塑性，引起行為與認(rèn)知功能障礙[17]。NPY的表達(dá)受BDNF調(diào)控，與調(diào)節(jié)情緒、學(xué)習(xí)與記憶等密切相關(guān)。嚴(yán)燦等[18]研究發(fā)現(xiàn)，慢性心理應(yīng)激大鼠海馬谷氨酸、天冬氨酸水平明顯增高，經(jīng)疏肝方藥干預(yù)后，海馬谷氨酸、天冬氨酸水平明顯下降。谷氨酸、天冬氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的內(nèi)源性興奮性氨基酸，在機(jī)體的學(xué)習(xí)記憶、突觸可塑性及神經(jīng)元的再生與退化中發(fā)揮了重要作用[19]。GC刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)谷氨酸、天冬氨酸的釋放，過(guò)量的谷氨酸、天冬氨酸會(huì)明顯損傷神經(jīng)元。這些研究都證明了疏肝可以通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)改善大腦結(jié)構(gòu)與功能，進(jìn)一步影響神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。

2.2 心理應(yīng)激中肝藏通過(guò)免疫系統(tǒng)影響神經(jīng)退行性疾病

慢性心理應(yīng)激可以干擾大腦中的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。在病理性心理應(yīng)激中，由于肝失疏泄使HPA軸功能過(guò)度亢進(jìn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，同時(shí)合成并分泌大量炎癥介質(zhì)，包括促炎因子(如IL-1β)、趨化因子、一氧化氮、前列腺素和活性氧，進(jìn)而引起中樞炎癥反應(yīng)[20]。中樞炎癥反應(yīng)可以通過(guò)介導(dǎo)神經(jīng)元損傷或退化、膠質(zhì)激活、線粒體功能障礙和內(nèi)皮損傷等途徑直接損害大腦結(jié)構(gòu)及功能[21]，因此，免疫系統(tǒng)的激活在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮了重要作用。

當(dāng)HPA軸被激活時(shí)會(huì)釋放各種激素，下丘腦分泌的CRH可以與小膠質(zhì)細(xì)胞上的CRH受體相結(jié)合，通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)中樞炎癥反應(yīng)[22]。CRH刺激垂體前葉，釋放的ACTH作用于腎上腺皮質(zhì)誘導(dǎo)GC的合成與釋放。在傳統(tǒng)的觀念中GC被認(rèn)為是抗炎因子，然而越來(lái)越多的研究證明，GC對(duì)免疫系統(tǒng)也具有促炎作用[23]。慢性束縛應(yīng)激激活小膠質(zhì)細(xì)胞，用GR拮抗劑RU486可以阻斷應(yīng)激誘導(dǎo)的腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)炎癥反應(yīng)[23]。這說(shuō)明GC能夠通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)促進(jìn)中樞炎癥反應(yīng)的發(fā)生。另外，GC還可以通過(guò)誘導(dǎo)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nod-like receptor protein3，NLPR3)炎癥體的啟動(dòng)來(lái)介導(dǎo)中樞性炎癥[24]。若受到促炎刺激，NLPR3炎癥體被激活，則促炎細(xì)胞因子反應(yīng)也會(huì)增強(qiáng)[25]。另有人體研究直接證明，高水平的GC會(huì)誘發(fā)認(rèn)知功能障礙[22]。張銘珈等[26]研究發(fā)現(xiàn)，慢性心理應(yīng)激大鼠血清CORT、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)水平明顯升高，給予疏肝方藥干預(yù)后，血清CORT、IL-1β、TNF-α水平下降。CORT是大鼠主要的糖皮質(zhì)激素，血清中IL-1β、TNF-α作為炎癥的中心介質(zhì)可通過(guò)體液、神經(jīng)等方式作用于中樞系統(tǒng)引發(fā)炎癥反應(yīng)。鄭莉明等[27]研究發(fā)現(xiàn)，慢性心理應(yīng)激大鼠海馬IL-1β、星形膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)纖維酸性蛋白、磷酸化細(xì)胞核因子NF-κBp65抗體水平顯著上升，經(jīng)疏肝方藥干預(yù)后，大鼠海馬IL-1β、星形膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)纖維酸性蛋白、磷酸化細(xì)胞核因子NF-κBp65抗體水平顯著下降。這些研究都證明了疏肝可以調(diào)控心理應(yīng)激中相關(guān)促炎因子的釋放來(lái)緩解中樞炎癥反應(yīng)。

另一方面，除HPA軸被激活外，氧化應(yīng)激也是慢性心理應(yīng)激的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。氧自由基的過(guò)多釋放會(huì)激活NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而誘導(dǎo)多種相關(guān)炎癥因子的表達(dá)引起中樞炎癥反應(yīng)[28]。李奕祺等[29]研究發(fā)現(xiàn)，慢性心理應(yīng)激大鼠血清及腦組織的超氧化物歧化酶活性降低，丙二醛含量增高，血清中IL-1β水平顯著升高，經(jīng)疏肝方藥干預(yù)后，血清及腦組織超氧化物歧化酶活性顯著提高，丙二醛含量顯著下降，血清中的IL-1β水平也顯著下降。這項(xiàng)研究再次證明了肝藏可以通過(guò)調(diào)控心理應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫機(jī)制減弱中樞炎癥的發(fā)生。

總之，在病理性的心理應(yīng)激反應(yīng)中，肝藏疏泄功能失調(diào)，使神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)產(chǎn)生如HPA軸過(guò)度興奮、免疫應(yīng)答、氧化應(yīng)激等一系列反應(yīng)，誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞損傷、凋亡，涉及特定大腦區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能改變，進(jìn)而影響心理、神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生與進(jìn)展。

3 肝主疏泄與神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)性在心理應(yīng)激中的作用

肝藏是調(diào)控心理應(yīng)激的核心，神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)是心理應(yīng)激反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)[6]。病理性的心理應(yīng)激可直接引起神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生甚至影響其進(jìn)展的過(guò)程。因此肝藏疏泄功能失調(diào)可能是神經(jīng)退化的原因之一。

3.1 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD)是一種以記憶力減退，認(rèn)知功能障礙為特征的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其最典型的病理性特征是神經(jīng)元纖維纏結(jié)和以β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉積為核心的神經(jīng)斑。最近研究已證實(shí)，與生活方式有關(guān)的危險(xiǎn)因素在AD的病因中起著關(guān)鍵作用，慢性心理應(yīng)激是其中一個(gè)重要組成部分[30]。在心理應(yīng)激中, 人體通過(guò)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸來(lái)應(yīng)對(duì)壓力，從而增加兒茶酚胺和GC的釋放。肝失疏泄使HPA軸被過(guò)度激活，導(dǎo)致GC水平顯著增高，小膠質(zhì)細(xì)胞被大量激活。同時(shí)，心理應(yīng)激還可以通過(guò)藍(lán)斑交感神經(jīng)元釋放單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素激活小膠質(zhì)細(xì)胞[31]。處于靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞可以吞噬Aβ神經(jīng)斑塊，若被激活則會(huì)大量釋放促炎因子[32]，推動(dòng)中樞炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡，損傷大腦結(jié)構(gòu)，引起AD相關(guān)病理改變?nèi)鏏β沉積、Tau蛋白異常磷酸化等，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。另外也有研究證明，NLPR3炎癥體的活化與Aβ沉積密切相關(guān)，在心理應(yīng)激誘導(dǎo)AD過(guò)程中有著重要作用[33]。

吳超[34]研究發(fā)現(xiàn)，慢性心理應(yīng)激大鼠血漿中CORT水平增高，海馬內(nèi)GR受損，Tau蛋白水平明顯增加，學(xué)習(xí)記憶能力明顯下降。GR介導(dǎo)HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。GR受損則導(dǎo)致CORT大量分泌、聚集，進(jìn)而引起AD的一系列病理變化。Tau蛋白異常磷酸化與神經(jīng)元纖維結(jié)纏繞密切相關(guān)，最終可導(dǎo)致突觸可塑性下降、神經(jīng)元功能減退及凋亡。馬學(xué)萍等[35]研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激導(dǎo)致大鼠海馬CORT水平升高，海馬BDNF表達(dá)顯著減少。慢性心理應(yīng)激損傷海馬BDNF，導(dǎo)致海馬可塑性降低。海馬是記憶儲(chǔ)存與處理的核心腦區(qū)，也是受AD影響的主要腦區(qū)之一[30]。改善肝藏疏泄功能可以減輕心理應(yīng)激所造成的AD相關(guān)病理癥狀。楊宗純等[36]研究發(fā)現(xiàn)，疏肝可以調(diào)節(jié)慢性應(yīng)激大鼠的單胺類和肽類等神經(jīng)遞質(zhì)以及血清免疫因子。禤璇等[37]通過(guò)觀察柴胡疏肝散對(duì)慢性心理應(yīng)激AD大鼠的干預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，疏肝可以使大鼠海馬組織5-HT、NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平顯著上升，且大鼠的抑郁狀態(tài)以及記憶和學(xué)習(xí)能力得到了明顯改善。HPA軸過(guò)度興奮可刺激神經(jīng)炎癥的發(fā)生，炎癥和炎性細(xì)胞因子可通過(guò)幾種途徑使大腦的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT、NE、DA等突觸可用性降低[38]。以上研究都表明，肝藏可通過(guò)調(diào)控機(jī)體內(nèi)一系列神經(jīng)內(nèi)分泌免疫反應(yīng)來(lái)改善大腦結(jié)構(gòu)與功能，對(duì)AD的發(fā)生和進(jìn)展有重要意義。

3.2 帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性、死亡為病理表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。最新研究表明，慢性心理應(yīng)激是PD神經(jīng)退行性病變的關(guān)鍵因素[39]。在慢性心理應(yīng)激中，肝失疏泄使HPA軸過(guò)度亢奮，進(jìn)而誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，并可通過(guò)增加氧化應(yīng)激直接損害黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元及藍(lán)斑去甲腎上腺素神經(jīng)元，最終導(dǎo)致PD[40]。Smith LK等[41]研究發(fā)現(xiàn)，在PD大鼠模型中，慢性應(yīng)激和CORT水平增高會(huì)加速多巴胺能神經(jīng)元的死亡。壓力也會(huì)增加多巴胺和谷氨酸的分泌[42]。這兩種神經(jīng)遞質(zhì)都具有神經(jīng)毒性，在PD多巴胺能神經(jīng)元缺失中發(fā)揮了重要作用。

鄭春葉等[43]研究發(fā)現(xiàn)，慢性心理應(yīng)激PD大鼠海馬神經(jīng)元損傷且BDNF陽(yáng)性表達(dá)顯著下降，經(jīng)疏肝方藥干預(yù)后，大鼠海馬區(qū)BDNF陽(yáng)性表達(dá)顯著升高。肝失疏泄所致HPA軸過(guò)度興奮的同時(shí)，炎癥和炎性細(xì)胞因子也會(huì)導(dǎo)致BDNF減少并增加細(xì)胞外谷氨酸的含量[38]。BDNF是神經(jīng)可塑的標(biāo)志，不僅可以抵擋一氧化氮介導(dǎo)的谷氨酸細(xì)胞毒性，還可以調(diào)節(jié)自由基代謝保護(hù)神經(jīng)元免受其攻擊，對(duì)維持多巴胺神經(jīng)元的存活及生長(zhǎng)起著關(guān)鍵作用[44]。且有研究證實(shí)，BDNF在PD的發(fā)病與病理進(jìn)程中的重要性[45]，因此疏肝可以通過(guò)調(diào)控體內(nèi)的神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，改善神經(jīng)元可塑性，對(duì)PD有較好的治療作用。

4 結(jié)論與展望

在神經(jīng)退行性疾病中，雖然其病因病位都不盡相同，但神經(jīng)元退行性病變是共同特征。在慢性心理應(yīng)激中，肝藏疏泄功能失調(diào)會(huì)引發(fā)機(jī)體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的功能紊亂，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，大腦結(jié)構(gòu)與功能的改變。慢性心理應(yīng)激是造成AD、PD等神經(jīng)退行性疾病的危險(xiǎn)因素，這些因素或加重或推動(dòng)了其發(fā)病進(jìn)程。目前針對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療方式主要是靶向藥物治療，但由于導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病典型病理改變的潛在因素仍然存在，這種治療模式效果一般。至今已有多項(xiàng)研究證明肝主疏泄與神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切，所以今后在臨床上也應(yīng)該更加注重改善肝藏疏泄功能來(lái)消除這些潛在因素，以預(yù)防多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生及進(jìn)展。