造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷水化治療策略研究進(jìn)展

石 瑞，徐建萍

1.山西醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，山西030001；2.山西省人民醫(yī)院

隨著造影劑在影像診療和血管介入技術(shù)中應(yīng)用越來(lái)越廣泛，造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）發(fā)病率不斷增高。CI-AKI又稱造影劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN），是造影劑血管內(nèi)給藥的重要并發(fā)癥，已成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第3 位原因[1]。普通病人CI-AKI 發(fā)生率為1%～2%；合并冠心病、糖尿病、慢性腎臟疾病病人CI-AKI 發(fā)病率為20%～30%[2]。CI-AKI 的發(fā)生增加病人腎衰竭、血液透析、院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，同時(shí)病人遠(yuǎn)期慢性腎臟疾病發(fā)生率和死亡率增加[5]。目前，CI-AKI 尚無(wú)明確的治療方案和早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)，預(yù)防仍是基礎(chǔ)。臨床推薦對(duì)使用造影劑的病人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、停用腎毒性藥物、進(jìn)行水化治療、使用預(yù)防性藥物、腎臟替代治療等[6-7]。其中，水化治療是使用最早且被廣泛接受的可有效預(yù)防CI-AKI 發(fā)生的方法，但我國(guó)水化治療利用率較低，僅為46.1%[8]。現(xiàn)就近年來(lái)水化治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為提高水化治療利用率與質(zhì)量提供參考。

1 水化治療作用機(jī)制

CI-AKI 發(fā)病機(jī)制尚不明確，仍在探索中，王金艷等[9]研究顯示，造影劑的直接毒性造成腎小管損傷、活性氧的產(chǎn)生和腎髓質(zhì)缺血、缺氧等。水化治療方案主要為增加血容量，稀釋造影劑濃度，減輕對(duì)腎小管直接毒性[10-11]；抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和抗利尿激素產(chǎn)生，增加尿量，加速造影劑排泄，減少腎小管上皮細(xì)胞暴露于造影劑的時(shí)間；增加血管舒張因子合成等神經(jīng)體液調(diào)節(jié)。除了上述原因，不同水化治療方案中應(yīng)用碳酸氫鈉和N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC），碳酸氫鈉對(duì)腎小管濾出液有堿化作用，減輕過(guò)氧化物和氧自由基對(duì)腎的損傷[12]。NAC 作用機(jī)制可能是抗氧化、血管舒張、清除氧自由基等[13]。

2 水化治療方式應(yīng)用現(xiàn)狀

常用的3 種水化治療方式包括口服水化治療、靜脈水化治療及二者結(jié)合，靜脈水化治療聯(lián)合口服水化治療是目前臨床普遍應(yīng)用的方式。靜脈水化治療應(yīng)建立靜脈液路，嚴(yán)格遵醫(yī)囑進(jìn)行；口服水化治療簡(jiǎn)單、易于接受，但受病人依從性影響。靜脈水化治療和口服水化治療各有利弊，碘對(duì)比劑使用指南（第2 版）推薦[14]根據(jù)碘對(duì)比劑不同給藥途徑選擇水化治療方式，動(dòng)脈內(nèi)用藥者提倡口服和靜脈水化治療相結(jié)合，靜脈內(nèi)用藥者采用口服水化治療方式。

2.1 靜脈水化治療方式 靜脈水化治療是CI-AKI 的主要預(yù)防措施[15]。研究顯示，與不進(jìn)行水化治療相比，靜脈水化治療使ST 段抬高型心肌梗死病人初次經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈治療手術(shù)中CI-AKI 發(fā)生率降低42%[16]。薈萃分析顯示，靜脈水化治療可有效預(yù)防CI-AKI 發(fā)生[17]。但一項(xiàng)非劣性、開(kāi)放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，靜脈水化治療組與對(duì)照組CI-AKI 的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且靜脈水化治療組5.5%病人出現(xiàn)水化治療相關(guān)副作用[18]。該研究提出，靜脈水化治療可能沒(méi)有臨床獲益，反而增加了臨床費(fèi)用和護(hù)理負(fù)擔(dān)，研究結(jié)果對(duì)靜脈水化治療的預(yù)防作用提出了質(zhì)疑，但因研究對(duì)象為擇期造影病人、CT 檢查者占3/4、注冊(cè)人數(shù)不足等局限性，其研究結(jié)論推廣性有待商榷。

2.2 口服水化治療方式 口服補(bǔ)液因依從性高、安全、易于管理、節(jié)約醫(yī)療資源、提高病人舒適度等優(yōu)點(diǎn)而被臨床廣泛應(yīng)用[10]。研究顯示，靜脈和口服水化治療均可預(yù)防PCI 術(shù)后心功能不全病人CI-AKI 發(fā)生，但心功能3 級(jí)病人口服水化治療更安全[19]。薈萃分析顯示，接受冠狀動(dòng)脈造影或介入治療的腎功能正常或輕中度腎功能不全病人中，口服水化治療與靜脈水化治療預(yù)防CI-AKI 具有同樣效果，且推薦口服和靜脈補(bǔ)液相結(jié)合是最佳預(yù)防策略[20]。歐洲指南推薦冠狀動(dòng)脈造影及冠狀動(dòng)脈CT 檢查病人充分水化治療，但不推薦口服水化治療作為唯一預(yù)防措施[21]。

3 水化治療液選擇標(biāo)準(zhǔn)

水化治療液的研究主要集中于等滲氯化鈉、碳酸氫鈉、NAC。等滲氯化鈉是臨床最常用的水化治療溶液，探討CI-AKI 最佳預(yù)防策略的一項(xiàng)貝葉斯網(wǎng)狀薈萃分析[22]，共納入49 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，研究結(jié)果顯示氯化鈉溶液使用率最高，但不建議使用氯化鈉水化治療作為單獨(dú)預(yù)防策略。2004 年一項(xiàng)研究首次表明，碳酸氫鈉預(yù)防CI-AKI 比氯化鈉更有效[23]。之后進(jìn)行的碳酸氫鈉和氯化鈉溶液比較研究顯示，結(jié)果存在偏差，一些研究表明碳酸氫鈉比氯化鈉溶液更有效，而部分研究顯示二者無(wú)差異[24-25]。歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)（ESUR）造影劑安全委員會(huì)（CMSC）更新預(yù)防CI-AKI的指南[26]推薦：使用預(yù)防性水化治療來(lái)降低高危病人CI-AKI 發(fā)生而且靜脈內(nèi)使用生理鹽水和碳酸氫鈉在水化治療中具有同樣效果。NAC 因價(jià)格便宜、耐受性好被用于預(yù)防CI-AKI，靜脈內(nèi)使用比口服不良反應(yīng)和成本更高。對(duì)于口服NAC 預(yù)防作用存在爭(zhēng)議，多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，口服NAC 不能降低CI-AKI 風(fēng) 險(xiǎn)[27]。評(píng) 估 口 服NAC 預(yù) 防CI-AKI 薈 萃 分析[28]顯示，與單獨(dú)氯化鈉水化治療相比，口服NAC 和氯化鈉聯(lián)合水化治療未見(jiàn)更優(yōu)效果。關(guān)于碳酸氫鈉和NAC 聯(lián)合預(yù)防研究顯示，二者聯(lián)合使用在預(yù)防心導(dǎo)管術(shù)和PCI 術(shù)后CI-AKI 的作用并不優(yōu)于單獨(dú)使用[29]。PRESERVE 試驗(yàn)是比較高風(fēng)險(xiǎn)病人中靜脈輸注等滲碳酸氫鈉與等滲鹽水，口服NAC 與安慰劑的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，口服NAC 或靜脈輸注碳酸氫鈉效果并不優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用等滲鹽水水化治療[30]。接受PCI 術(shù) 病 人CI-AKI 的 風(fēng) 險(xiǎn) 較 高，PRESERVE 試 驗(yàn) 亞組分析推薦在接受PCI 合并慢性腎病病人中，等滲鹽水水化治療作為預(yù)防CI-AKI 的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)[31]。目前，最佳水化治療液的選擇標(biāo)準(zhǔn)尚未建立，仍在不斷探索中。

4 水化治療方案的制定與優(yōu)化

水化治療策略的難點(diǎn)是水化治療過(guò)度容易誘發(fā)肺水腫、心力衰竭，水化治療不足會(huì)增加腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。已報(bào)告文獻(xiàn)中不同水化治療方案應(yīng)用不同輸液速度。使用生理鹽水水化治療時(shí)，大多數(shù)研究報(bào)道，在手術(shù)前1～12 h輸注，輸注速度1～3 mL/(kg·h)，持續(xù)到術(shù)后6 h，輸注速度1 mL/(kg·h)。碳酸氫鈉溶液常用方案是在手術(shù)前1 h 輸注，輸注速度為3 mL/(kg·h)，手術(shù)后6 h為1 mL/(kg·h)。對(duì)于有心力衰竭或瓣膜疾病病人，應(yīng)降低速度0.5～1.0 mL/(kg·h)[32]。歐洲心肌血管重建指南[21]推薦行冠脈造影或冠脈CT 檢查合并中重度慢性腎病病人術(shù)前12 h～術(shù)后24 h 以1 mL/(kg·h)速度等滲鹽水水化治療。當(dāng)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)＜35% 或紐約心臟病學(xué)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)＞2 級(jí)時(shí)調(diào)整速度為0.5 mL/(kg·h)。理想的水化治療速度和持續(xù)時(shí)間目前還不清楚，而指導(dǎo)補(bǔ)液理念的提出是根據(jù)某種指標(biāo)來(lái)調(diào)整補(bǔ)液速度和時(shí)間。優(yōu)化的水化治療方案將指導(dǎo)補(bǔ)液用于臨床，研究中使用的指標(biāo)為中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）、左心室舒張末壓力（left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP）、尿流率（urine flow rate，UFR）等。

4.1 中心靜脈壓 有研究顯示，CVP 引導(dǎo)的水化治療使CI-AKI 發(fā)生率降至15.9%，重大臨床不良事件減少59%[33]。研究證實(shí)，利用CVP 指導(dǎo)水化治療在慢性腎病和慢性心力衰竭病人中的積極作用。

4.2 左心室舒張末壓力 LVEDP 在左心導(dǎo)管術(shù)中常規(guī)測(cè)定，是CI-AKI 的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[34]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，LVEDP 指導(dǎo)的水化治療操作安全且可降低CI-AKI 發(fā)生率（6.7%）和6 個(gè)月內(nèi)不良臨床事件的發(fā)生率（3.1%）[35]。另有研究顯示，PCI 手術(shù)病人LVEDP14.5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）是降低CI-AKI 最理想值。在PCI 手術(shù)病人水化治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)LVEDP 可以降低CI-AKI 發(fā)生率并預(yù)防肺水腫[36]。在中國(guó)進(jìn)行的ATTEMPT 臨床試驗(yàn)[37]，評(píng)估LVEDP 指導(dǎo)下水化治療對(duì)CI-AKI 發(fā)生和其他重要臨床結(jié)局的影響，旨在為接受PCI 治療的ST 段抬高型心肌梗死病人提供最佳水化治療策略。

4.3 尿流率 維持高尿流率的液體置換體系（Renal-Guard 系統(tǒng)）[38]可連續(xù)測(cè)量病人尿量，并用相匹配速率進(jìn)行水化治療液量管理，監(jiān)測(cè)4 h，尿量＞300 mL/h，同時(shí)調(diào)節(jié)氯化鈉和呋塞米劑量。REMEDIAL Ⅱ試驗(yàn)[39]和MYTHOS 試驗(yàn)[40]研究均顯示，使用RenalGuard系統(tǒng)預(yù)防CI-AKI 的發(fā)生安全、有效。推薦預(yù)防CI-AKI 的高危病人，術(shù)中尿流率≥450 mL/h[41]。薈萃分析顯示，Renal Guard 系統(tǒng)不僅可以降低CI-AKI 發(fā)生，而且可以降低病人腎臟替代治療需求[42]。上述研究中使用不同臨床標(biāo)志物指導(dǎo)水化治療，CVP 和Renal Guard 系統(tǒng)監(jiān)測(cè)均屬于有創(chuàng)操作，CVP 可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，但僅適用危重病人，且會(huì)增加導(dǎo)管感染風(fēng)險(xiǎn)。Renal-Guard 系統(tǒng)儀器較為昂貴，其有效性和安全性尚未在中國(guó)病人中得到證實(shí)。CVP 和LVEDP 均為血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)指導(dǎo)水化治療管理，LVEDP 監(jiān)測(cè)只能術(shù)中測(cè)得，無(wú)法延續(xù)到術(shù)后實(shí)時(shí)指導(dǎo)水化治療。近年來(lái)，有研究將生物電阻抗矢量分析裝置[43]、腎阻力指數(shù)[44]用于指導(dǎo)臨床水化治療，但試驗(yàn)均在小范圍開(kāi)展，臨床普適性差。而高流量水化治療已成為水化治療研究的新靶點(diǎn)，已開(kāi)展的一項(xiàng)全國(guó)多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究（TIME/TIMING）[6],目的是評(píng)價(jià)高危慢性腎病病人快速短時(shí)間水化治療、長(zhǎng)時(shí)間水化治療及口服水化治療的有效性及安全性，旨在為高危病人PCI 術(shù)后水化治療策略的選擇提供臨床證據(jù)支持。

5 中藥水化治療方案

近幾年臨床研究顯示，中藥水化治療具有清熱解毒、活血化瘀及補(bǔ)腎益氣等作用，對(duì)CI-AKI 防治具有積極效果[45]。中藥注射劑（丹紅注射液、腎康注射液、丹參川芎注射液、大株紅景天注射液）、經(jīng)典方劑（補(bǔ)腎血方、尿毒清顆粒）、中藥及中藥提取物（黃芩苷、雷公藤總甙、冬蟲(chóng)夏草、川芎嗪、茯苓、茯苓皮、豬苓和澤瀉的提取物）均被證實(shí)可降低CI-AKI 發(fā)生率。目前，中藥水化治療防治研究已由經(jīng)典方劑向中藥提取物的靶向防治發(fā)展。

6 小結(jié)

使用造影劑后接受水化治療病人逐漸增加[8]。目前尚無(wú)指南對(duì)水化治療策略進(jìn)行系統(tǒng)闡釋，不同水化治療方案在干預(yù)時(shí)間、速度、方式、劑量、水化治療液種類等方面均存在差異。水化治療具體實(shí)施方案多來(lái)源于臨床經(jīng)驗(yàn)，沒(méi)有固定的標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范，其有效性缺乏高質(zhì)量臨床證據(jù)的支持。由于實(shí)施水化治療策略存在風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于不同疾病病人特別是慢性腎臟疾病和心力衰竭病人，應(yīng)全面評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合專業(yè)判斷、病人實(shí)際病情，采取精細(xì)化、個(gè)性化水化治療方案。已研究的監(jiān)測(cè)指標(biāo)由于各自存在的缺點(diǎn)尚未廣泛應(yīng)用到臨床，仍需進(jìn)一步探索靈敏、無(wú)創(chuàng)、便捷、可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)來(lái)指導(dǎo)水化治療策略。因此，今后應(yīng)開(kāi)展多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為水化治療方案的選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并推進(jìn)證據(jù)向臨床轉(zhuǎn)化。此外，應(yīng)盡快制定為預(yù)防CI-AKI 實(shí)施水化治療策略的臨床實(shí)踐指南，以指導(dǎo)臨床水化治療方案更科學(xué)、有效地實(shí)施，使病人接受造影劑治療中盡量避免腎損傷，改善不良預(yù)后，以期望提高病人遠(yuǎn)期生活質(zhì)量和生存率。