甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

吳華俊，崔敏通信作者)

(1.暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院 普外二科，珠海 廣東 519000；2.珠海市人民醫(yī)院 普外二科，珠海 廣東 519000)

0 引言

甲狀腺癌(thyroid carcinoma，TC)是一種起源于甲狀腺濾泡上皮或?yàn)V泡旁上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，是頭頸部最常見的惡性腫瘤。近年來全球范圍內(nèi)的甲狀腺癌發(fā)病率及死亡率迅速增長[1-4]，給世界各國帶來了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)跨195個(gè)國家和21個(gè)地區(qū)的橫斷面流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，近30年來全球范圍內(nèi)的TC發(fā)病率及死亡率分別增加了169%和87%[5]；在我國2005-2015年間，TC的發(fā)病率平均每年增加12.4%[6]。一般根據(jù)腫瘤起源及分化程度分為甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、甲狀腺濾泡狀癌、甲狀腺髓樣癌及甲狀腺未分化癌，其中以PTC最常見，約占TC發(fā)病的85%-90%[7]。PTC是一種生長緩慢的惡性腫瘤，預(yù)后較好，經(jīng)手術(shù)治療并輔以碘131放射性治療后，大多數(shù)患者十年生存率達(dá)到90%以上[8]。然而，30%-80%的PTC患者的疾病進(jìn)展中出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而增加了此類患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)、再手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[9]。通常認(rèn)為，TC的轉(zhuǎn)移途徑首先到達(dá)中央組淋巴結(jié)(Ⅵ組)然后再到達(dá)側(cè)方組淋巴結(jié)(Ⅰ-Ⅴ組)；跳躍性轉(zhuǎn)移則被定義為未經(jīng)過中央組的側(cè)方組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；目前研究表明，跳躍性轉(zhuǎn)移可能在肺癌、結(jié)腸癌等的預(yù)后上起著重要作用[10,11]，然而，跳躍性轉(zhuǎn)移在甲狀腺乳頭狀癌的意義尚未明了。目前國內(nèi)外指南對于是否對PTC患者頸部淋巴結(jié)進(jìn)行預(yù)防性清掃尚存爭議，基于傳統(tǒng)轉(zhuǎn)移模式的認(rèn)識，我國2018年版甲狀腺癌診療規(guī)范指出PTC患者應(yīng)該進(jìn)行預(yù)防性中央組淋巴結(jié)清掃，側(cè)方區(qū)淋巴結(jié)不做預(yù)防性清掃[7]，而美國2015版ATA甲狀腺癌診療指南則建議行治療性頸部淋巴結(jié)清掃[12]，即術(shù)前影像學(xué)或穿刺提示有轉(zhuǎn)移可能才選擇清掃頸部淋巴結(jié)；這種模式下，由于影像學(xué)及穿刺活檢的局限性，側(cè)方區(qū)淋巴結(jié)在實(shí)際中也往往容易被忽略。隨著對跳躍性轉(zhuǎn)移的認(rèn)識，對PTC患者進(jìn)行精準(zhǔn)的預(yù)防性區(qū)域內(nèi)清掃可能存在更好的運(yùn)用價(jià)值。目前關(guān)于跳躍性轉(zhuǎn)移的研究已經(jīng)逐步開展，但關(guān)于跳躍性轉(zhuǎn)移的發(fā)生率、發(fā)生原因、危險(xiǎn)因素與預(yù)測及其預(yù)后尚未十分清晰，本文將從以上四個(gè)方面展開闡述，通過對跳躍性轉(zhuǎn)移認(rèn)識的回顧及展望，希望能為臨床醫(yī)生在行PTC患者頸部淋巴結(jié)處理時(shí)提供一些參考。

1 跳躍性轉(zhuǎn)移的發(fā)生原因

目前關(guān)于跳躍性轉(zhuǎn)移的原因有四個(gè)假設(shè)。第一，可能是由于清掃中央組淋巴結(jié)不完全或常規(guī)病理學(xué)漏診所致。大多研究表明，中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目是側(cè)方區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素，與之不同的是，zhao等[13]的研究中，中央組淋巴結(jié)清掃的淋巴結(jié)數(shù)目與跳躍性轉(zhuǎn)移的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，以清掃數(shù)目反應(yīng)了清掃的程度論證了這一假設(shè)。而相反的是，lei等[14]學(xué)者認(rèn)為，跳躍性轉(zhuǎn)移的發(fā)生率與清掃的淋巴結(jié)數(shù)目無關(guān)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率有關(guān)。第二，存在正常的解剖淋巴通道，可繞開中央組淋巴結(jié)而發(fā)生有序進(jìn)展。據(jù)Likhterov等[15]報(bào)道，該假設(shè)得到解剖學(xué)基礎(chǔ)的支持，位于上極的瘤體可沿甲狀腺上動(dòng)脈旁的淋巴結(jié)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至側(cè)方Ⅱ、Ⅲ區(qū)。與此相符的是，lei等分別證實(shí)跳躍性轉(zhuǎn)移好發(fā)于Ⅱ及Ⅲ區(qū)[14,16]。而相反的是，在Liu等[17]的回顧性研究中，跳躍性轉(zhuǎn)移發(fā)生與特定區(qū)域無關(guān)。第三，頸部的手術(shù)、放化療的相關(guān)病史可能影響了淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)所致的轉(zhuǎn)移“亂象”。目前尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于頸部治療史對PTC患者出現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移率的研究報(bào)道。第四，zhan等[18]提出甲狀腺癌形成前中央?yún)^(qū)與側(cè)頸淋巴結(jié)可能均有腫瘤細(xì)胞，如果是位于上部的微小癌，頸側(cè)區(qū)更容易感知其基因突變產(chǎn)物和腫瘤細(xì)胞增多的信號，觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的增殖而導(dǎo)致跳躍性轉(zhuǎn)移的發(fā)生。若跳躍性轉(zhuǎn)移的發(fā)生確實(shí)與實(shí)際存在的微小淋巴結(jié)管道有關(guān)，那么跳躍性轉(zhuǎn)移與傳統(tǒng)認(rèn)為的轉(zhuǎn)移模式相差甚遠(yuǎn)，本質(zhì)上可認(rèn)為是出現(xiàn)PTC患者出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第一站不同，早期發(fā)現(xiàn)并早期行精準(zhǔn)預(yù)防性區(qū)域內(nèi)清掃可能會做到徹底根治。假如與中央組淋巴結(jié)清掃有關(guān)，那么更應(yīng)該提示臨床醫(yī)生需盡可能做到區(qū)域內(nèi)徹底清掃。此外，生物大分子及信號通路的存在可能影響甲狀腺乳頭狀癌及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生，追究其原因可能極大改變我們對甲狀腺乳頭狀癌的認(rèn)知，甚至可能轉(zhuǎn)變我們的思維模式。

2 跳躍性轉(zhuǎn)移的發(fā)生率、危險(xiǎn)因素及其預(yù)測模型

PTC跳躍性轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在各項(xiàng)研究報(bào)道中差異較大，在Attard等[19]的系統(tǒng)回顧中，既往研究中跳躍性轉(zhuǎn)移的發(fā)生率范圍為1.6%-21.8%；在Nie等[20]的統(tǒng)計(jì)回顧中，既往研究也有0.6%-37.5%不等的跳躍性轉(zhuǎn)移發(fā)生率。而Qiu, et al[21]的一項(xiàng)meta分析回顧中，納入18項(xiàng)研究，總樣本量2165例，經(jīng)循證分析得出跳躍性轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為12.02%，鑒于既往研究中受樣本量及同質(zhì)性等偏倚因素影響，跳躍性轉(zhuǎn)移的實(shí)際發(fā)生率仍需進(jìn)一步探討，結(jié)合目前的研究結(jié)果及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危害，跳躍性轉(zhuǎn)移的存在仍然不容忽視。值得注意的是，相當(dāng)部分的研究為治療性清掃側(cè)方區(qū)淋巴結(jié)，這使得部分跳躍性轉(zhuǎn)移納入減少而使其實(shí)際發(fā)生率模糊，仍需要一些前瞻性實(shí)驗(yàn)得出更準(zhǔn)確的結(jié)果。

目前多數(shù)研究認(rèn)為跳躍性轉(zhuǎn)移好發(fā)于位于腺體上極的微小乳頭狀癌[21]，Lei等[14]的研究中，運(yùn)用納米碳技術(shù)進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)，位于上極的瘤體10例可見7例發(fā)生了跳躍性轉(zhuǎn)移。而年齡(＞45歲，≥55歲)[18,22]、是否侵襲包膜[23]、是否多灶病變[23]、是否雙側(cè)癌變[24]、血清Tg[22]等因素僅報(bào)道于個(gè)別學(xué)者團(tuán)隊(duì)的研究。在預(yù)測跳躍性轉(zhuǎn)移的發(fā)生上，Hu等[25]以位于上極、腫瘤位于單側(cè)腺葉及年齡＞55歲作為預(yù)測因素建立ROC預(yù)測模型，其敏感度在70%以上，特異度在65%以上，而ROC曲線下AUC為0.74；Lei等[14]以腫瘤位于上極內(nèi)側(cè)、腫瘤直徑小于1cm、包膜侵犯三個(gè)因素作為預(yù)測因素，其特異度達(dá)0.9以上，ROC曲線面積為0.7，但敏感度仍差強(qiáng)人意。與影像學(xué)的診斷效能[26]相比仍相差甚遠(yuǎn)，仍需找到更好的預(yù)測及診斷手段。通過對跳躍性轉(zhuǎn)移的預(yù)測，一方面可能在某些中央組淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移的情況下，可以提高臨床醫(yī)生對側(cè)方區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的警惕，避免對側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的漏診。另一方面，可以利用影像學(xué)對側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比中央組淋巴結(jié)的診斷價(jià)值更高的優(yōu)點(diǎn)，可以評估中央組的情況，減少不必要的中央組淋巴結(jié)預(yù)防性清掃。

3 跳躍性轉(zhuǎn)移發(fā)生的預(yù)后

由于缺乏足夠的隨訪研究報(bào)道，目前關(guān)于出現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移是否與患者無瘤生存期相關(guān)仍未明了。相當(dāng)部分研究表明跳躍性轉(zhuǎn)移與傳統(tǒng)模式下側(cè)方區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的無復(fù)發(fā)生存期無差異[9,16,25]，即跳躍性轉(zhuǎn)移與傳統(tǒng)轉(zhuǎn)移模式下的側(cè)方區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)復(fù)發(fā)的機(jī)會相當(dāng)。但是在影像學(xué)未提示側(cè)方區(qū)轉(zhuǎn)移的情況下僅行雙側(cè)甲狀腺全切+雙側(cè)中央組淋巴結(jié)預(yù)防性清掃時(shí)，仍有5%的患者出現(xiàn)側(cè)方區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的復(fù)發(fā)，甚至二次手術(shù)[27]。跳躍性轉(zhuǎn)移的存在是否對患者的預(yù)后產(chǎn)生不良的影響仍需進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為影響PTC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，更好的清掃決策將使患者具有更好的預(yù)后。頸部淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移的存在在可能打破傳統(tǒng)對PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑的認(rèn)識，隨著對跳躍性轉(zhuǎn)移的不斷深入了解，相信可以更好地認(rèn)識其本質(zhì)，不斷提高對跳躍性轉(zhuǎn)移的預(yù)測可能更好地指導(dǎo)臨床決策。另外，仍需進(jìn)一步的前瞻性研究及隨訪數(shù)據(jù)探索跳躍性轉(zhuǎn)移的實(shí)際發(fā)生率及對患者預(yù)后的影響。