胃癌代謝酶的研究進(jìn)展

楊巧紅，藍(lán)華全，李永勝，羅惠，蘇俊芳，肖珊珊，魏小勇

（1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州；2 暨南大學(xué)崇愛醫(yī)院，廣東 廣州；3 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州）

0 引言

胃癌是常見的惡性消化道腫瘤之一，從Globocan2012報(bào)道，僅2012 年，全球新的胃癌病例近1 億，占發(fā)病總數(shù)的6.8%，病死率占總癌癥的8.8%。在中國，2015 年胃癌的發(fā)病率為15.8%，病死率為17.6%，在所有癌癥中排名第2 位。其發(fā)病與遺傳、飲食習(xí)慣、細(xì)菌感染等相關(guān)。腫瘤細(xì)胞對(duì)于生物合成途徑的偏好能夠?yàn)槟[瘤細(xì)胞的快速增殖提供原料和能量[1]。雖然細(xì)胞代謝通路的改變?yōu)榭拱┧幬锏难邪l(fā)提供了眾多靶點(diǎn)，但許多代謝途徑在正常細(xì)胞中也極為重要，所以研究腫瘤細(xì)胞依賴的、在腫瘤細(xì)胞代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用的代謝酶意義重大。細(xì)胞代謝的改變越來越被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞的特征之一，越來越多的胃癌研究重點(diǎn)聚焦于胃癌細(xì)胞代謝，本文從胃癌代謝酶出發(fā)綜述了胃癌的代謝研究。

1 細(xì)胞色素P450（cytochrome P450 proteins,CYP）

CYP 是人體藥物代謝主要酶，對(duì)多種內(nèi)外源性物質(zhì)代謝有催化作用，CYP2C19 是 CYP 眾多亞型中一種，CYP2C19 可激活前致癌物，且可提高致癌物基因決定的易感性，但機(jī)制尚不明確[2]。但對(duì)于胃癌，CYP2C19 酶對(duì)致癌物有清除作用，一旦其活性降低，不能及時(shí)清除體內(nèi)致癌物，而使致癌物大量堆積，導(dǎo)致致癌物在體內(nèi)濃度顯著增加且作用時(shí)間延長，使得機(jī)體胃癌發(fā)生率增加[3]。

2 非編碼小RNA(small non-coding RNA,snRNAs)

snRNAs 是一類不編碼蛋白質(zhì)，直接在RNA 水平發(fā)揮生物學(xué)功能的一類RNA，長度小于50nt。目前對(duì)snRNAs 的功能研究主要集中在miRNAs 和piRNAs 上。snRNAs 在包括胃癌在內(nèi)的多種腫瘤中存在異常表達(dá)，并且研究表明，這些小RNA 能夠以穩(wěn)定形式分泌入血，可以耐受高溫、RNA 酶等極性條件，還易于檢出[3]，這些都為snRNAs用于胃癌的診斷提供了必要條件。已有研究通過大樣本的逐步驗(yàn)證證實(shí)了snRNAs 作為腫瘤標(biāo)記物的可行性[4-6]。

微RNA（mi RNA）是一類短和非編碼RNAs[7]，在調(diào)節(jié)癌細(xì)胞代謝重編程中起作用。miR-181b 負(fù)調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞中的糖酵解。miR-181b 模擬物的過表達(dá)降低了葡萄糖攝取和乳酸生成，同時(shí)增加了NCI-N87 和MGC80-3 細(xì)胞中的細(xì)胞ATP 水平。在分子水平上，miR-181b 通過靶向其3'非翻譯區(qū)直接抑制己糖激酶2 的表達(dá)水平，其是催化糖酵解的第一步的關(guān)鍵酶。此外，miR-181b 抑制細(xì)胞增殖和遷移，并在人類胃癌中急劇下調(diào)[8]。

3 磷酸甘油酸脫氫酶(phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH)

PHGDH 是催化絲氨酸合成的三步反應(yīng)中的第一個(gè)關(guān)鍵酶，它催化糖酵解中間產(chǎn)物3-磷酸甘油酸生成3-磷酸羥基丙酮酸，將糖酵解中間產(chǎn)物引入絲氨酸生物合成途徑[9,10]。絲氨酸生物合成途徑的激活能夠?yàn)榧?xì)胞帶來多種代謝優(yōu)勢。它不僅為谷胱甘肽、核苷酸和脂質(zhì)等生物大分子的合成提供原料，還能夠促進(jìn)谷氨酸轉(zhuǎn)化為α－酮戊二酸，幫助細(xì)胞在能量缺乏的條件下分解谷氨酸提供能量[11,12]。

有研究采用免疫組織化學(xué)法檢測了75 例配對(duì)的胃癌和癌旁組織中的 PHGDH 蛋白水平，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中 PHGDH 蛋白表達(dá)水平較癌旁正常胃黏膜組織高。細(xì)胞增殖和克隆形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在PHGDH 基因沉默后，胃癌細(xì)胞 BGC823 的增殖速度較空白對(duì)照組和陰性對(duì)照組明顯減慢，并且其克隆形成能力顯著減弱，這說明PHGDH的基因沉默可以抑制胃癌細(xì)胞BGC823 的增殖和克隆形成能力[13]。

4 3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A 還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaric acid coenzyme A reductase,HMGCR)

代謝分布的改變是癌細(xì)胞的標(biāo)志之一。用于合成膽固醇的抑制劑他汀類藥物已經(jīng)顯示出對(duì)胃癌細(xì)胞的抗癌作用。胃癌組織中HMGCR 的表達(dá)增加。HMGCR 的過表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞的生長和遷移，抑制HMGCR 的表達(dá)會(huì)抑制胃癌細(xì)胞的生長，遷移和腫瘤發(fā)生。在進(jìn)一步的分子機(jī)制研究中，HMGCR 顯示激活Hedgehog/ Gli1 信號(hào)并促進(jìn)Gli1 靶基因的表達(dá)。HMGCR 在胃癌中對(duì)抗腫瘤有促進(jìn)作用，HMGCR 有希望作為胃癌新的治療靶點(diǎn)[14]。

5 線粒體乙?；?（sirtuins，SIRT3）

SIRT3 是哺乳動(dòng)物細(xì)胞線粒體中關(guān)鍵的NAD +依賴性蛋白脫乙酰酶，其作用是通過調(diào)節(jié)線粒體代謝體內(nèi)平衡來預(yù)防細(xì)胞衰老和轉(zhuǎn)化。Kim 等報(bào)道SIRT3 是一個(gè)關(guān)鍵的線粒體蛋白，缺乏SIRT3 表達(dá)與線粒體DNA 損傷和衰老的增加有關(guān)，并且增加了Ras 誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化和SIRT3介導(dǎo)的MnSOD 活化對(duì)線粒體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的潛力[15,16]。目前SIRT3 也被發(fā)現(xiàn)在胃癌細(xì)胞中表達(dá)，與正常胃上皮細(xì)胞相比，胃癌細(xì)胞中SIRT3 的表達(dá)升高。SIRT3 的過表達(dá)會(huì)促進(jìn)細(xì)胞增殖，增強(qiáng)ATP 產(chǎn)生，葡萄糖攝取，糖原形成，MnSOD 活性增強(qiáng)和乳酸生成，同時(shí)這些都被SIRT3 敲低抑制，這表明SIRT3 在重組胃癌細(xì)胞生物能量中起重要作用。另外在胃癌細(xì)胞中，SIRT3 與LDHA 相互作用和脫乙?；瑢?dǎo)致LDHA 活性升高;SIRT3 過表達(dá)導(dǎo)致增加的細(xì)胞ATP 產(chǎn)生和MnSOD 活性與減少細(xì)胞ROS 水平[17]。

總之，盡管SIRT3 具有良好的線粒體穩(wěn)態(tài)抗細(xì)胞衰老和轉(zhuǎn)化的特征，但SIRT3 在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)與胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲性生長有關(guān)。SIRT3 相互作用并激活LDHA，導(dǎo)致糖酵解和ATP 產(chǎn)生增加，線粒體抗氧化劑MnSOD 活性增加和細(xì)胞內(nèi)ROS 水平降低。因此，SIRT3的生長刺激功能證明了用SIRT3 表達(dá)治療胃癌的潛在目標(biāo)[18]。