白塞病相關(guān)胃腸道病變的研究進(jìn)展

白龍洲, 楊 麗

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué), 河南 鄭州 450000 2.河南省鄭州市鄭州人民醫(yī)院消化內(nèi)科, 河南 鄭州 450000)

白塞病(Behcet's disease,BD)也稱為貝赫切特綜合征、絲綢之路病。作為特殊的一種血管性疾病，其囊括各級動、靜脈炎癥，程度各異。在經(jīng)典三聯(lián)征之外，人體多器官多系統(tǒng)均可受其累及[1]，但消化道受累比較少見，最容易被忽視。Jensen最早報道BD患者的消化道表現(xiàn)，由此胃腸道病變作為并發(fā)癥而被人們所關(guān)注。在中國大陸，此病的發(fā)病率約為14/10萬，男性青壯年患者更為常見，相較于女性，程度亦更重[2]。據(jù)統(tǒng)計，以消化道抱恙為首發(fā)癥狀就醫(yī)的BD患者占據(jù)的比例極低，僅3.3%，但胃腸道病變卻是BD患者伴發(fā)惡性腫瘤的高危因素[3]，故本文從BD密切相關(guān)的胃腸道疾病的發(fā)病機(jī)制、診斷、治療等方面進(jìn)行綜述，以期能早期發(fā)現(xiàn)并有效治療該疾病。

1 發(fā)病機(jī)制

白塞病引起消化道異常的發(fā)病機(jī)制至今尚未有闡述完整的定論。目前認(rèn)為與遺傳與免疫因素，地理環(huán)境以及微生物感染均有一定的相關(guān)性。

1.1遺傳與免疫因素:TNFAIP3單基因發(fā)生有害突變導(dǎo)致其特定功能減退甚至缺失，核因子(NF-kB)通路同時被激活，A20單倍體劑量達(dá)不到正常水平，從而引起早發(fā)性全身性炎癥以及BD的胃腸道潰瘍樣臨床結(jié)果[4]。有研究報道：8號染色體三體是白塞病患者存在消化道損害的危險因素之一，二者有一定的相關(guān)性。目前更加深入的機(jī)制尚不明確，可能的一種解釋為白塞病和8號染色體三體免疫異常的基因可能重疊，二者具有一定的同源性[5]。在腸道受累的早期，炎癥的驅(qū)動和進(jìn)展都與Th1和Th17細(xì)胞相關(guān)。此外，長期異常細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及穿孔素和Fas-Fas配體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性都是上述T細(xì)胞損傷黏膜的途徑。在腸道黏膜水平觀察到了TNF-α、INF-α、IL-12p35和IL-27等的mRNA上調(diào)表達(dá)，表明Th1細(xì)胞在腸黏膜水平上應(yīng)答的關(guān)聯(lián)性。IL-17A、IL-23R和STAT4等分子水平上的多態(tài)性，表明Th17細(xì)胞與器官損傷機(jī)制也有極大的關(guān)聯(lián)。效應(yīng)T細(xì)胞組成比例的失衡都與調(diào)控其分化的關(guān)鍵基因過度表達(dá)有關(guān)。故具有遺傳易感基因背景的人群,可能更容易協(xié)同外來物如細(xì)菌，微生物等共同刺激自身免疫系統(tǒng),誘發(fā)強(qiáng)烈應(yīng)答,造成免疫紊亂，加重炎癥損害。

1.2地理環(huán)境:一項美國完成的隊列研究中，結(jié)果顯示白塞病患者的胃腸道累及占比差異中，其他地區(qū)要顯著低于東亞地區(qū)[6]。據(jù)統(tǒng)計，在地中海地區(qū)發(fā)病的白塞病患者，胃腸道受累人數(shù)約占3%～26%，而在人口較少的遠(yuǎn)東地區(qū)，該比例可高達(dá)60%?？梢?，在不同的地理和地域環(huán)境中，白塞病的表現(xiàn)形式以及發(fā)病機(jī)制很可能存在不小的差異。一種可能的解釋為，不同的地理環(huán)境培育不同的種族，飲食習(xí)慣、易感基因甚至外界微生物環(huán)境在各個族群間均可存在差異。據(jù)此構(gòu)成發(fā)病機(jī)制之一。

1.3微生物感染與腸道菌群變化:幽門螺桿菌菌體抗原與人熱休克蛋白(HSP)具有分子同源性，后者在BD患者胃腸黏膜中表達(dá)較高，細(xì)菌抗原對δγ T cells的刺激作用可通過人同源性HSP分子加強(qiáng)，進(jìn)一步引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，損傷胃腸組織。同時，Hp感染自身亦常常與胃腸道潰瘍密不可分。一項研究表明：BD患者有腸道菌群的失調(diào)，其中產(chǎn)生具有維護(hù)腸道正常功能作用的丁酸鹽的菌屬減少[7]。Jo等[8]的一項研究得出：所有BD患者若存在消化道表現(xiàn)，約三分之一以上會有小腸細(xì)菌繁殖的失控。目前認(rèn)為腸道菌群與腸道微環(huán)境，機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)，但BD患者腸道菌群紊亂和失調(diào)與其累及腸道是否存在確定的因果關(guān)系，還有待更深入的研究證據(jù)支持。

2 白塞病累及胃腸道主要表現(xiàn)

BD胃腸道的損傷方式可以分為兩種，①與中性粒細(xì)胞或者淋巴細(xì)胞浸潤相關(guān)的胃腸道黏膜非特異性炎癥以及相關(guān)靜脈炎引起的潰瘍[9]。②腸系膜血管結(jié)構(gòu)功能障礙引起的動脈瘤，血栓以及血管閉塞造成的缺血性損傷。

2.1潰瘍形成:BD的消化道病變部位涵蓋完整的消化道，從口腔到肛門均可以累及，病變形式主為潰瘍形成，反復(fù)發(fā)作性口腔潰瘍是白塞病極為重要的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。胃腸道潰瘍?nèi)绯掷m(xù)進(jìn)展，可出現(xiàn)穿孔，腸梗阻及消化道大出血等并發(fā)癥[10]。其中潰瘍發(fā)生率排第一位的是回盲部，居于第二的是食管潰瘍。潰瘍間黏膜多表現(xiàn)正常，如若潰瘍表現(xiàn)為孑立厚大，形狀似橢圓形，則最有診斷意義。臨床癥狀主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性腹部疼痛，腹瀉，便血或者腹部包塊形成。較為嚴(yán)重者潰瘍出現(xiàn)穿孔，甚至可能因消化道大出血而導(dǎo)致循環(huán)血量不足，引起休克死亡。腸道出血性疾病中，穿孔發(fā)生率高達(dá)50%，并導(dǎo)致廣泛腹膜炎，預(yù)后較差。最為多見的穿孔部位也是回盲部。孤立分散的潰瘍其外形常常呈現(xiàn)類圓形或者橢圓形，該外觀多有穿孔以及出血的趨勢。若患者腹瀉是腸源性因素引起，則自由腸穿孔的發(fā)生就更加容易。腸穿孔的確切機(jī)制并不清楚，原因之一可能為典型的潰瘍多較大，分散存在且內(nèi)部空虛，容易穿孔，若潰瘍聯(lián)合腸道擴(kuò)張就更有穿孔的趨勢，腸源性因素引起的慢性腹瀉患者中，腹脹造成梗阻附近腔內(nèi)壓力較高，穿孔風(fēng)險成倍增加。主要表現(xiàn)為急性彌漫性腹膜炎體征，行腹部X線檢查發(fā)現(xiàn)膈下游離氣體是典型的證據(jù)。

2.2腸系膜血管疾病:BD病理檢查為典型的以靜脈炎癥為主的血管炎，多系統(tǒng)性血管內(nèi)皮功能障礙是其的獨特表現(xiàn)，亦是繼發(fā)性腸出血的發(fā)病基礎(chǔ)。但一項研究表明腸型白塞病血管炎的查出率很低，僅為7.4%。目前，通過內(nèi)鏡取部分樣本進(jìn)行活檢，很少見到典型的血管炎。推測可能的原因包括內(nèi)鏡下取材比較浮表，難以成功取到診斷血管炎所需要的病變血管，這亦是其漏診誤診率高的原因之一。此外，在腸道炎癥發(fā)作后不久，急性血管炎特征就可能會消失[11]。BD并發(fā)腸系膜靜脈血栓形成較為少見，多為個案報道，且此病為慢性病程，在病變血管因完全阻塞而失去功能之前均會有成批的側(cè)支循環(huán)形成并開放。BD合并胃腸道動脈瘤亦極為罕見，但會引起消化道大出血，病情較兇險。曾有報道一例BD患者因回盲性動脈瘤破裂導(dǎo)致的大量胃腸道出血，危及生命。除外回盲部動脈瘤，白塞病還可引起腸系膜下動脈瘤，以及腸系膜上動脈閉塞后引起腸梗塞情況，以及表現(xiàn)為急性大量下消化道出血，不過均為罕見的個例。

3 生物標(biāo)志物與診斷

BD一旦累及胃腸道則具有反復(fù)發(fā)作不能完全治愈的特點，目前而言，白塞病在臨床上的診斷最主要的依據(jù)即為其多系統(tǒng)累及的表現(xiàn)，內(nèi)鏡檢查為輔助手段，金標(biāo)準(zhǔn)仍然是病理學(xué)檢查。理解并熟練掌握相關(guān)生物標(biāo)志物對準(zhǔn)確推斷疾病進(jìn)展情況和積極治療評定預(yù)后均有一定的引導(dǎo)意義。

3.1生物標(biāo)志物

3.1.1CRP與ESR:C反應(yīng)蛋白(CRP)的水平可以間接反映出內(nèi)鏡下潰瘍活動度的情況以及腸BD疾病活動指數(shù)(DAIBD)的高低，二者同漲同消呈正相關(guān)關(guān)系。與腸道內(nèi)鏡下潰瘍活動度和DAIBD亦呈正相關(guān)關(guān)系的還有ESR水平。腸道手術(shù)后6個月之內(nèi)復(fù)發(fā)并且再行手術(shù)的危險因素即包含高水平的ESR。腸道潰瘍分布位置，ESR>24mm/h,未進(jìn)行英夫利昔單抗治療均是非手術(shù)患者預(yù)后不良的獨立危險因素[12]。

3.1.2ASCA與CTDP1抗體:抗釀酒酵母抗體(ASCA)與腸道受累的BD患者有一定的關(guān)系。以其作為指標(biāo)診斷腸道受累的白塞病患者，靈敏度不低，可達(dá)40%以上[13]?？筊NA聚合酶Ⅱ亞基AC-末端結(jié)構(gòu)域磷酸酶(CTDP1)抗體對白塞病的診斷敏感度為23.86%，特異度94.36%。RNA聚合酶Ⅱ亞基RPB1作為與目標(biāo)抗原CTDP1相互結(jié)合的主要蛋白，擁有調(diào)控有絲分裂的功能，可能參與白塞病患者長期的黏膜潰瘍病程[14]。

3.1.3FC與熱休克蛋白:Kim等的研究結(jié)果顯示，糞便鈣衛(wèi)蛋白(FC)與患者DAIBD評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，相當(dāng)程度上可以推測腸BD患者的臨床活動度。小樣本回顧性單中心研究發(fā)現(xiàn)，相比于要和此病做鑒別診斷的克羅恩病，腸型白塞病患者血清熱休克蛋白家族成員6的表達(dá)要更高，有望成為新的指標(biāo)。

3.2診 斷

3.2.1膠囊內(nèi)鏡檢查:目前尚無能夠早期確診BD累及胃腸道的方法。一項薈萃分析表明，病變部位在小腸的患者，膠囊內(nèi)鏡的檢出率為87%，對于出血部位，其診斷率更是要高于傳統(tǒng)的方式。顯性消化道出血的準(zhǔn)確率高達(dá)92%，隱性出血診斷準(zhǔn)確率為44%。因此有消化道表現(xiàn)的白塞病患者，無論輕微與否，均建議行膠囊內(nèi)鏡檢查，以評估病變部位嚴(yán)重程度，對解釋相關(guān)癥狀有較大幫助，且對早期診斷準(zhǔn)確率的提高，和進(jìn)一步減少漏診率有益無害。

3.2.2無創(chuàng)無輻射核磁共振小腸造影檢查:無創(chuàng)無輻射核磁共振小腸造影檢查作為一種新興技術(shù)，對末端回腸和盲腸經(jīng)典炎癥性表現(xiàn)的診斷有獨特的價值?？捎^察到腸壁廣泛性彌漫性增厚和息肉狀外形，利用擴(kuò)散加權(quán)圖像技術(shù)，可同時提示腸腔狹窄表現(xiàn)、腸壁黏膜水腫及腸系膜血管充血等各種情況。且白塞病發(fā)病群體側(cè)重于中青年，該年齡段的患者對無創(chuàng)無輻射核磁共振小腸造影檢查較為配合，相比其他影像檢查而言，更容易得到較高質(zhì)量的圖像。目前仍然沒有高特異性，高靈敏度的生物標(biāo)志物和檢查方法來診斷或預(yù)測BD的胃腸道癥狀，依舊是需要攻克的重難點。

4 治療方法

BD胃腸道累及目前并不能完全治愈，仍然缺少系統(tǒng)有效的治療方案。治療過程中需要反復(fù)評估病情。現(xiàn)階段治療的主要目標(biāo)是利用藥物誘導(dǎo)并延長病情緩解時間，減輕炎癥損害，以減少復(fù)發(fā)(頻繁復(fù)發(fā)是腸道狹窄的危險因素)。避免嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)，避免手術(shù)和難以逆轉(zhuǎn)的腸道損傷。強(qiáng)調(diào)休息，飲食和營養(yǎng)。有研究顯示，少渣飲食對于緩解腸型白塞病的癥狀很有幫助，甚至可使原有的輕度病變消失。

4.1藥物治療:控制輕型患者的活動性及術(shù)后維持用藥，可考慮使用氨基水楊酸制劑，包括柳氮磺吡啶和美沙拉嗪；中重度患者可使用糖皮質(zhì)激素；如產(chǎn)生激素依賴性，則可將免疫抑制劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，臨床常選擇硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺等。在黏膜水平的T細(xì)胞均能夠產(chǎn)生大量的TNF-α，表明TNF-α的產(chǎn)生是早期活動性腸疾病患者腸道T細(xì)胞的特性，這些結(jié)果支持用抗腫瘤壞死因子作為新型的靶向治療。目前的證據(jù)表明，抗腫瘤壞死因子生物制劑優(yōu)勢在于增加Tregs的比例同時，會抑制葡萄膜炎白塞病患者的TH17細(xì)胞分化[15]。Treg細(xì)胞因其重要的免疫抑制和免疫無能作用，可減輕患者腸黏膜屏障的損傷。相比于單獨使用皮質(zhì)類固醇(CS)治療，同時加用腫瘤壞死因子抑制劑可以顯著改善疾病的活動性，且腸道潰瘍的治愈率也較皮質(zhì)類固醇對照組提高。對于反復(fù)發(fā)生的口腔潰瘍，有研究表明，使用二甲雙胍進(jìn)行治療，可取得較好的療效。實驗室數(shù)據(jù)表明二甲雙胍不僅可以降低CRP、ESR和Th17細(xì)胞標(biāo)志物，還可上調(diào)Treg細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，該藥對預(yù)防感染亦有一定的效果。新的治療方法中，使用英夫利西單抗或古老的中醫(yī)藥配方甘草湯聯(lián)合沙利度胺在臨床反應(yīng)滿意度和緩解率均較好。

4.2手術(shù)治療:當(dāng)藥物治療情況不理想或出現(xiàn)更嚴(yán)重的胃腸損傷時，手術(shù)不可避免。據(jù)統(tǒng)計，約有三分之一的病人會因為常規(guī)治療的失敗最終選擇手術(shù)。腸道穿孔和消化道大出血是手術(shù)的絕對適應(yīng)癥，相對適應(yīng)癥則為腹腔膿腫，瘺管和狹窄等。腸穿孔、出血以及梗阻的形成是患者突發(fā)急腹癥主要的原因，控制白塞病的現(xiàn)有臨床癥狀，同時對消化道損傷進(jìn)行必要的手術(shù)處理是其治療原則?；镜氖中g(shù)方式為對發(fā)病部位的腸管進(jìn)行切除，同時需要對患者的腹腔進(jìn)行沖洗和引流。手術(shù)術(shù)式可以采用腹腔鏡治療，亦可以剖腹治療。有學(xué)者對兩種術(shù)式的結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)二者術(shù)后結(jié)果相差并不大，但采用腹腔鏡術(shù)式的治療組有著手術(shù)時間短，出血量少的優(yōu)勢[16]。兩種方法的安全性也無差別。就疾病而言，無論是哪種手術(shù)治療，都不會改變該病的自然病程，且術(shù)后并發(fā)癥和手術(shù)本身的風(fēng)險均較大。因此，對于白塞病出現(xiàn)消化道損害患者是否手術(shù)需要慎重考慮。多數(shù)的患者存在胃腸吸收功能障礙，且若產(chǎn)生出血，穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥時，會完全禁食禁水。加之活動期時代謝率亦會升高，因此，病人均會有不同程度的營養(yǎng)不良。有研究顯示，圍手術(shù)期給予患者營養(yǎng)支持，可以明顯改善病人全身營養(yǎng)狀態(tài)，不僅對提高病人針對手術(shù)的耐受力有幫助，術(shù)后恢復(fù)需要的時間也可以顯著縮短。

5 總結(jié)和展望

BD的胃腸道受累在臨床上較為常見，但預(yù)后較差，復(fù)發(fā)率高。消化道癥狀通常較晚出現(xiàn)，除了常見的，如腹痛，腹脹，腹瀉等之外，還可為嘔吐，胸骨后疼痛，吞咽困難等不典型的表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)布加綜合征，需要各位消化科的醫(yī)師注意提高對該病的認(rèn)識，注意鑒別。同時白塞病發(fā)病之后會傷及闌尾而導(dǎo)致急性闌尾炎也有病例報道，但二者是否具有確切的相關(guān)性，有待大樣本研究的證實。目前缺乏高敏感性和特異性的生物標(biāo)志物，尚未有系統(tǒng)有效的治療方法，需要更多的研究來深入探索。