乙醛脫氫酶2基因多態(tài)性與心血管疾病的研究進(jìn)展

林加龍 徐伍 李運(yùn)明 張信琴 徐瑞 李秀川 汪雄 王永華 李公任 裴海峰

心血管疾病是全球致死率最高的非傳染性疾病，在2019年世衛(wèi)組織發(fā)布的全球十大健康威脅榜單中高居次位。中國(guó)現(xiàn)有心血管病人數(shù)約2.9億，每年近350萬人死于心血管疾病，預(yù)計(jì)2020年全球心血管疾病死亡率將增加50%，亞洲國(guó)家死亡人數(shù)也將翻一番[1]，因此對(duì)心血管疾病的防治尤為重要，且探索新的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子一直是臨床上的重要課題，近年來乙醛脫氫酶2(aldehyde dehydrogenase，ALDH2)與心血管疾病之間的關(guān)系引起了極大關(guān)注。ALDH2作為一種編碼基因定位于12號(hào)染色體且呈現(xiàn)基因多態(tài)性的四聯(lián)體蛋白，不僅是乙醇代謝產(chǎn)物乙醛氧化的關(guān)鍵酶，也參與心肌代謝產(chǎn)生的有毒醛4-羥基-2-壬烯醛(4-hydroxy-2-nonenal，4-HNE)的氧化[2]。多項(xiàng)研究證實(shí)ALDH2通過代謝有毒醛(如乙醛、4-HNE等)、改變飲酒習(xí)慣以及介導(dǎo)硝酸甘油源性NO的產(chǎn)生等方式，在高血壓、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心肌纖維化、心律失常中發(fā)揮保護(hù)作用，但其作用機(jī)制尚存爭(zhēng)議。故明確ALDH2在心血管系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制有利于為心血管疾病易感人群的早期篩查、個(gè)體化預(yù)防及治療提供新的突破點(diǎn)和方向，現(xiàn)就ALDH2 rs671基因多態(tài)性與心血管系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系作一綜述。

1 ALDH2的來源及簡(jiǎn)介

醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase，ALDH)是一類煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)(P)+依賴的酶[3]，能利用NAD(P)+作為輔助因子，參與活性醛的氧化和代謝。目前發(fā)現(xiàn)的ALDH家族成員共有19 個(gè)[4]，其中研究最廣泛的ALDH2，它定位于線粒體基質(zhì)，是由517 個(gè)氨基酸組成的分子量為56 000的線粒體蛋白。結(jié)構(gòu)上，ALDH2是一種由4個(gè)相同亞基組成的四聚體酶，亞基間通過氫鍵聚合。每個(gè)亞基均由3個(gè)主要結(jié)構(gòu)域組成：催化結(jié)構(gòu)域、NAD(P)+結(jié)合輔酶結(jié)構(gòu)域和齊聚結(jié)構(gòu)域[5]。在這些結(jié)構(gòu)域的接口處有1個(gè)漏斗形的通道通向催化口袋，漏斗的上方由3 個(gè)結(jié)構(gòu)域的全部殘基組成，是賦予ALDH醛底物特異性的區(qū)域；而漏斗的下方是由輔因子和催化結(jié)構(gòu)域的殘基組成的催化位點(diǎn)，是ALDH2進(jìn)行脫氫氧化作用的場(chǎng)所[6]。

2 ALDH2的分布及生理功能

ALDH2廣泛存在于哺乳動(dòng)物中，人ALDH2在身體各個(gè)組織器官的線粒體內(nèi)均有分布，但主要大量表達(dá)于心、肝、腦、肺、腎等器官中，特異性催化內(nèi)、外源性醛氧化為相應(yīng)的酸[5]。ALDH2最早因氧化乙醇代謝的中間體乙醛而聞名，作為酒精在肝臟中代謝的關(guān)鍵酶，能將乙醇脫氫酶氧化乙醇所得的乙醛催化為無毒的乙酸[7]。除代謝乙醛外，ALDH2還代謝4-HNE、丙烯醛等有毒不飽和醛。當(dāng)心肌細(xì)胞缺血缺氧時(shí)氧化應(yīng)激增加，線粒體中產(chǎn)生的活性氧會(huì)加快4-HNE的產(chǎn)生，而作為高活性化合物，4-HNE可與蛋白質(zhì)形成醛蛋白加合物，損傷心肌細(xì)胞，甚至使心肌細(xì)胞凋亡[8,9]。ALDH2 通過代謝相關(guān)有毒醛，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的心臟保護(hù)作用[10]。此外，ALDH2還具有還原酶的活性[5]，作為硝酸還原酶，能催化硝酸甘油生成1,2-二硝酸甘油和亞硝酸鹽，從而最終產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)和NO，發(fā)揮擴(kuò)張血管的作用[8]。

3 ALDH2的基因多態(tài)性

人ALDH2編碼基因位于第12號(hào)染色體(12q24)上，全長(zhǎng)44 kb[7]，包含13 個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子[11]。在第12 號(hào)外顯子的rs671位點(diǎn)上存在單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)，即第1 510 位堿基發(fā)生突變，堿基鳥嘌呤(G)被堿基腺嘌呤(A)替換，致使編碼的氨基酸由谷氨酸(Glu)突變?yōu)橘嚢彼?Lys)[12]。基因突變最終使ALDH2酶結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，輔酶NAD(P)+與突變ALDH2酶的結(jié)合受損，脫氫作用減弱導(dǎo)致ALDH2酶的活性降低[8]。因此該位點(diǎn)存在兩個(gè)等位基因亞型，即野生型(ALDH2*1)和突變型(ALDH2*2)，共表現(xiàn)為3 種基因型：GG型(ALDH2*1/*1，野生純合型)、GA型(ALDH2*1/*2，突變雜合型)、AA型(ALDH2*2/*2，突變純合型)[3]。不同基因型的ALDH2酶活性程度亦不同，野生純合子編碼的ALDH2(ALDH2*1/*1)維持了正常ALDH2酶活性，突變雜合子編碼的ALDH2(ALDH2*1/*2) 酶活性僅為正?；钚缘?0%～40%，而突變純合子編碼的ALDH2(ALDH2* 2/*2) 酶活性忽略不計(jì)[13]。既往研究表明，不同人群間ALDH2 rs671位點(diǎn)的等位基因的分布存在顯著性差異[14,15]。其突變頻率在西方人群中僅為5%，但在東亞人群中卻達(dá)到30%～50%[16]。中國(guó)人群ALDH2 rs671突變基因A的分布也呈現(xiàn)顯著的地域差異，東南部最多，且由東南向西北呈遞減趨勢(shì)[2]。在東亞人群中，攜帶ALDH2突變A等位基因的人通常大量飲酒后出現(xiàn)面色潮紅、頭暈和心率加快等癥狀，即“亞洲酒精性潮紅綜合征”，而堆積的乙醛擴(kuò)張毛細(xì)血管是其主要機(jī)制[7,17]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ALDH2酶的活性不足或缺失編碼ALDH2酶的基因均會(huì)導(dǎo)致硝酸甘油耐藥，這可能是部分患者心絞痛發(fā)作時(shí)服用硝酸甘油疼痛不能緩解的主要原因[2]。

4 ALDH2基因多態(tài)性與心血管疾病

4.1 ALDH2基因多態(tài)性與高血壓 高血壓作為最常見的慢性病之一，由于血壓持續(xù)增高可引起血管內(nèi)皮損傷，會(huì)導(dǎo)致血管粥樣硬化，從而引發(fā)心血管疾病[18]。當(dāng)機(jī)體缺血缺氧時(shí)產(chǎn)生的4-HNE亦會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平增加，從而誘發(fā)高血壓[19,20]。值得注意的是，ALDH2可通過代謝4-HNE而在體內(nèi)發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，抑制了高血壓的發(fā)生[21]，表明其與高血壓有一定的相關(guān)性。先前研究發(fā)現(xiàn)飲酒是高血壓的危險(xiǎn)因素[17]，作為酒精在肝臟中的主要代謝酶，ALDH2對(duì)血壓的影響因飲酒而變得復(fù)雜。源自蒙古族的對(duì)照研究提示ALDH2 G等位基因是原發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素，其可能通過飲酒介導(dǎo)原發(fā)性高血壓的發(fā)生[22]，推測(cè)可能是因?yàn)槊晒抛迦薃LDH2 G等位基因攜帶者長(zhǎng)期酗酒，超出酶的代謝能力，導(dǎo)致血液中乙醛堆積，它與蛋白質(zhì)結(jié)合形成的蛋白副產(chǎn)物損傷了血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而誘發(fā)高血壓的發(fā)生[23]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)調(diào)整飲酒等混雜因素后，ALDH2 rs671基因多態(tài)性亦與高血壓獨(dú)立相關(guān)，推測(cè)其可能通過不依賴于飲酒的其他機(jī)制影響高血壓的發(fā)生[10]。相反的是，茅臺(tái)鎮(zhèn)的人群研究卻發(fā)現(xiàn)ALDH2 A突變等位基因是原發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素，分層分析顯示在男性原發(fā)性高血壓患者中ALDH2 A突變等位基因攜帶者與飲酒無相關(guān)性，懷疑與人群飲酒量不同有關(guān)[24]。前瞻性隊(duì)列研究同樣提示ALDH2 A突變等位基因與血壓升高顯著相關(guān)，攜帶ALDH2 A突變等位基因者可能更容易發(fā)展為高血壓，推測(cè)該人群可能存在其他基因多態(tài)性，并與ALDH2基因型及其他因素共同作用于血壓[25]。在探討高血壓與ALDH2 rs671基因多態(tài)性的關(guān)系是否在性別方面也存在差異時(shí)，日本的大型隊(duì)列研究表明，與女性相比，ALDH2 GG基因型是男性高血壓的潛在危險(xiǎn)因素[26]；但Ma等[10]的研究卻與之相悖，在調(diào)整潛在的混雜因素后發(fā)現(xiàn)性別與高血壓無關(guān)。

高血壓是一種受基因、環(huán)境和生活方式影響的多因素疾病。盡管初步發(fā)現(xiàn)了ALDH2 rs671基因多態(tài)性與高血壓有關(guān)，但目前關(guān)于高血壓與ALDH2 rs671基因多態(tài)性之間的關(guān)系是否依賴于飲酒和性別仍存在爭(zhēng)議，且受飲酒量、地域、人群等影響，而生活方式與其他基因多態(tài)性的交互作用也會(huì)影響高血壓發(fā)生，上述因素都使ALDH2 rs671基因多態(tài)性作為原發(fā)性高血壓的預(yù)測(cè)因子存在著爭(zhēng)議，但我們認(rèn)為解決此矛盾進(jìn)而明確二者的關(guān)系就顯得尤為重要，未來的研究設(shè)計(jì)應(yīng)該更注重多區(qū)域、大樣本量，并且考慮飲酒量的差異。

4.2 ALDH2基因多態(tài)性與冠心病 冠心病是指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病。在缺血環(huán)境下，心肌細(xì)胞氧化損傷加重，4-HNE生成增加，誘發(fā)心肌細(xì)胞的壞死和凋亡，ALDH2通過代謝4-HNE從而在冠心病中發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[9]。研究表明ALDH2 rs671基因多態(tài)性與亞洲人冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且A突變等位基因攜帶者冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加[27]。飲酒是冠心病的危險(xiǎn)因素之一，二者的相關(guān)性很大程度上取決于飲酒水平：過度飲酒會(huì)增加冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而輕中度飲酒反而降低風(fēng)險(xiǎn)[28]，因?yàn)檩p中度飲酒能通過增加高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-Cholesterol，HDL-C)的水平[29]，從而實(shí)現(xiàn)預(yù)防冠心病的發(fā)生。Meta分析提示ALDH2 rs671基因多態(tài)性與飲酒密切相關(guān)，且A突變等位基因是冠心病的危險(xiǎn)因素，推測(cè)可能是因?yàn)锳LDH2突變基因型對(duì)乙醛代謝能力不足，大量飲酒后堆積的乙醛通過增加血壓和4-HNE的水平促進(jìn)了冠心病的發(fā)生[27,30]。但江玲[31]研究卻發(fā)現(xiàn)ALDH2基因多態(tài)性不是中國(guó)漢族人群冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮受人群選擇的影響。在地域上，Zhao等[16]的進(jìn)一步研究表明ALDH2 rs671 基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性存在差異，僅在中國(guó)南方及亞組非飲酒人群中存在一定的相關(guān)性。生活方式上，Morita等[32]研究發(fā)現(xiàn)吸煙和ALDH2 A突變等位基因共同增加冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示ALDH2 rs671基因多態(tài)性可能與吸煙協(xié)同作用影響冠心病的進(jìn)程。

冠心病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要由遺傳和環(huán)境因素共同作用。ALDH2 通過改變飲酒習(xí)慣、調(diào)節(jié)脂類代謝和血壓變化、代謝有毒醛等機(jī)制參與冠心病的病理生理過程，且突變基因型的A等位基因的存在增加了冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，ALDH2 rs671基因多態(tài)性對(duì)冠心病的作用機(jī)制還受地域、個(gè)體飲酒量及生活方式(如吸煙等)的影響。所以，ALDH2 rs671基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系及其作用機(jī)制仍未完全清楚，更不明確何種機(jī)制發(fā)揮主導(dǎo)作用，故ALDH2 rs671基因多態(tài)性是否為冠心病遺傳的易感基因以及靶向提高ALDH2的活性是否可以成為未來防治冠心病的方向都還處在探索階段，仍需深入探究。

4.3 ALDH2基因多態(tài)性與心肌梗死 心肌梗死是因冠狀動(dòng)脈狹窄或梗阻后心肌細(xì)胞缺血缺氧所引起的損傷，而氧化應(yīng)激是缺血損傷的最主要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)在心肌細(xì)胞缺血條件下，活性氧和4-HNE的表達(dá)增加，二者共同作用促進(jìn)心肌梗死的發(fā)生，且它們?cè)贏LDH2突變基因型中的表達(dá)水平明顯高于野生基因型，當(dāng)特異性提高ALDH2活性時(shí)可抑制缺血性心肌氧化損傷和凋亡[9,33]，其主要與高活性ALDH2對(duì)4-HNE的代謝及活性氧的抗氧化應(yīng)激能力增強(qiáng)有關(guān)。動(dòng)物研究同樣證實(shí)，上調(diào)ALDH2的表達(dá)亦可縮小大鼠急性心肌梗死的面積，改善心功能障礙[8]，而抑制ALDH2活性卻得到了相反的結(jié)果[34]。與此一致的是，陳紅梅[35]也發(fā)現(xiàn)激活A(yù)LDH2不僅提高心梗大鼠ALDH2酶活性并且增加了其遠(yuǎn)期生存率。以上均揭示了ALDH2主要參與心肌缺血損傷的病理生理過程[36]。

亞洲人群的流行病學(xué)調(diào)查表明ALDH2 rs671基因多態(tài)性與急性心肌梗死的高患病率密切相關(guān)[8]。進(jìn)一步的Meta分析提示ALDH2的A等位基因攜帶者與心肌梗死的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[37]。劉萍等[38]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性可能與ALDH2突變基因型的A等位基因更易導(dǎo)致緩慢血流，增加冠脈栓塞風(fēng)險(xiǎn)[39]，從而引起心肌細(xì)胞缺血缺氧有關(guān)。此外，Takagi等[40]的研究也指出，ALDH2基因突變型可以作為日本男性人群心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而吸煙與ALDH2 A突變等位基因的組合也協(xié)同增加了心肌梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[32]。

心肌梗死作為一種復(fù)雜疾病，主要由遺傳與各種環(huán)境因素共同作用。綜上所述，ALDH2主要通過代謝4-HNE等有毒醛和拮抗氧化應(yīng)激及抑制心肌細(xì)胞凋亡等機(jī)制來實(shí)現(xiàn)抗心肌梗死的作用，但它們的確切機(jī)制尚不完全清楚，還需深入研究。研究表明ALDH2 基因多態(tài)性與心肌梗死的易感性相關(guān)，且基因突變型是心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但考慮到ALDH2基因多態(tài)性在不同種族人群以及地域間存在著明顯差異，可能會(huì)影響研究結(jié)果的不一致[41]。所以未來的研究設(shè)計(jì)更應(yīng)考慮不同種族、地域以及飲食、環(huán)境等因素的影響，明確ALDH2基因多態(tài)性與心肌梗死的確切病理生理機(jī)制，從而為心肌梗死的提前風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和個(gè)體化治療提供新的思路和治療靶點(diǎn)。

4.4 ALDH2基因多態(tài)性與心力衰竭 心力衰竭是一種心臟結(jié)構(gòu)性或功能性異常綜合征，是大多數(shù)心肌損害的終末期，也是全球范圍內(nèi)死亡的重要原因之一[42]。心力衰竭的發(fā)生過程復(fù)雜，主要由氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，最終發(fā)展成心肌結(jié)構(gòu)重塑和心臟功能障礙[43]。當(dāng)心肌細(xì)胞持續(xù)缺血缺氧時(shí)，活性氧生成增加導(dǎo)致4-HNE的累積，它通過與半胱氨酸、組氨酸和賴氨酸殘基相互作用形成的蛋白加合物使蛋白失活進(jìn)而損傷心肌，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，并逐漸進(jìn)展為心室重塑，導(dǎo)致心力衰竭[44,45]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ALDH2激活劑Alda-1(aldehyde dehydrogenase agonist-1)長(zhǎng)期治療可抑制心室重構(gòu)，并改善心肌梗死后慢性心衰大鼠的長(zhǎng)期生存率，其主要是通過高活性的ALDH2對(duì)4-HNE的代謝增加來實(shí)現(xiàn)[46]。類似研究亦發(fā)現(xiàn)Alda-1處理的大鼠中未見心力衰竭中4-HNE蛋白加合物和蛋白質(zhì)羰基等醛類負(fù)荷的積累，表明選擇性激活A(yù)LDH2確實(shí)對(duì)心力衰竭的心臟起到保護(hù)作用[45]。

其他學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)ALDH2缺乏會(huì)加重線粒體功能障礙，同樣增加心衰的風(fēng)險(xiǎn)[44,47]，而增加ALDH2活性可減少醛類負(fù)荷對(duì)線粒體活性氧和能量產(chǎn)生的毒性作用，從而減少衰竭心臟線粒體Ca2+誘導(dǎo)的通透性轉(zhuǎn)變和細(xì)胞色素c的釋放，保護(hù)了線粒體的功能，改善心衰的預(yù)后[45]。此外，持續(xù)性壓力超負(fù)荷，如高血壓，也是心力衰竭的重要危險(xiǎn)因素[42]。心肌纖維化是心力衰竭患者的共同病理特征，而持續(xù)的壓力超負(fù)荷會(huì)促進(jìn)過度間質(zhì)纖維化的形成，導(dǎo)致心功能嚴(yán)重受損[48]。最新研究證實(shí)ALDH2缺乏可促進(jìn)壓力超負(fù)荷小鼠心衰的進(jìn)展，而這一過程與心肌纖維化增強(qiáng)有關(guān)[49]。同時(shí)自噬也與壓力負(fù)荷引起的心衰有關(guān)，磷酯酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/PKB)是參與自噬的信號(hào)通路之一，而ALDH2可以通過調(diào)節(jié)該信號(hào)通路來抑制心肌細(xì)胞自噬，從而起到抑制心衰進(jìn)展的作用[50]。從基因組學(xué)方面，發(fā)現(xiàn)ALDH2 A突變等位基因攜帶者與射血分?jǐn)?shù)保留型心衰風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，推測(cè)全身炎性反應(yīng)可能與該疾病過程有關(guān)[51]。

綜上所述，ALDH2通過抗氧化應(yīng)激、代謝4-HNE、減少醛類負(fù)荷、調(diào)節(jié)信號(hào)通路等多種機(jī)制對(duì)心力衰竭的心肌細(xì)胞起代償保護(hù)作用，因此靶向提高ALDH2的活性或增加其表達(dá)在未來治療心力衰竭方面十分具有潛力。此外，ALDH2高效激活劑的研發(fā)能否為心力衰竭治療提供更多的可能亦值得探究。而現(xiàn)階段有關(guān)ALDH2 rs671基因多態(tài)性與心力衰竭的研究依然不足，仍需大量研究為靶向ALDH2治療心力衰竭提供更多證據(jù)。

5 ALDH2基因多態(tài)性與心肌纖維化

心肌纖維化，又稱心肌鈣化，是多種心血管疾病引起的心肌纖維持續(xù)性和(或)反復(fù)加重的心肌缺血缺氧所產(chǎn)生的結(jié)果，臨床上可導(dǎo)致心律失?；蛐牧λソ?，是多種心血管疾病的終末期病理過程[52]。關(guān)于心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，普遍認(rèn)為心臟疾病逐漸進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死凋亡，同時(shí)心肌成纖維細(xì)胞被激活后大量復(fù)制增加，促纖維因子釋放也增加，最終發(fā)生心肌纖維化[53]，進(jìn)而促進(jìn)心肌重構(gòu)，心肌功能顯著降低或消失，引發(fā)心力衰竭。

谷小雨[54]研究發(fā)現(xiàn)心肌成纖維細(xì)胞存在ALDH2的表達(dá)，ALDH2特異性激動(dòng)劑Alda-1的使用提高ALDH2表達(dá)后抑制高糖誘導(dǎo)大鼠的心肌成纖維細(xì)胞增殖，改善心肌纖維化和細(xì)胞凋亡，起到保護(hù)心肌的作用，其機(jī)制可能與ALDH2抑制心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激有關(guān)。與此一致，多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)提高ALDH2酶的活性可抑制心室重構(gòu)，改善心肌纖維化損傷[55,56]。

綜上所述，多項(xiàng)研究揭示了ALDH2酶活性的高低可以影響心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展，而ALDH2酶的活性取決于其編碼基因的多態(tài)性。但現(xiàn)有研究只局限于心室肌纖維化層面，且基本為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，因此有關(guān)人群試驗(yàn)以及ALDH2 rs671基因多態(tài)性與心房肌纖維化的相關(guān)研究應(yīng)成為未來進(jìn)一步的研究方向，以此來明確ALDH2 rs671基因多態(tài)性與心肌纖維化的關(guān)系及確切的作用機(jī)制。

6 ALDH2基因多態(tài)性與心律失常

心律失常是因心臟電傳導(dǎo)系統(tǒng)異常所引起的心臟跳動(dòng)的頻率和(或)節(jié)律異常，主要分為房性心律失常和室性心律失常兩大類，通過心電圖檢測(cè)可明確心律失常的發(fā)生及種類。生理性及病理性因素皆可誘發(fā)心律失常，生理性因素包括運(yùn)動(dòng)、情緒改變等，而病理性因素則以心血管疾病為主。同時(shí)，高血壓、冠心病、心肌梗死、心衰、心肌纖維化等一般均伴有心律失常。

王英等[57]研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)ALDH2在心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織中的表達(dá)可以保護(hù)心肌,這可能與高表達(dá)ALDH2抑制室性心動(dòng)過速、緩解氧化應(yīng)激、抑制心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。與此結(jié)果一致，研究表明通過長(zhǎng)期應(yīng)用低濃度乙醇可明顯降低心肌缺血再灌注損傷大鼠心律失常的發(fā)生，其機(jī)制主要是與長(zhǎng)期低濃度乙醇的應(yīng)用增加ALDH2的活性，減輕缺血再灌注損傷所致的氧化應(yīng)激有關(guān)[58]。此外，日本人群中ALDH2 rs671 A等位基因與房顫的發(fā)生呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[53]，即低活性ALDH2反而更不易發(fā)生房顫，這與此前高活性ALDH2對(duì)心肌有保護(hù)作用的結(jié)論相矛盾，推測(cè)可能與地域、人群以及飲酒水平有關(guān)。

目前研究表明ALDH2 rs671基因多態(tài)性與心律失常存在關(guān)聯(lián)，其機(jī)制主要與高表達(dá)ALDH2可抑制心肌纖維化、抗氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。但上述日本人群的研究與這一結(jié)論相悖，考慮ALDH2 rs671基因多態(tài)性對(duì)心律失常的影響可能因多種因素的作用而變得復(fù)雜，比如飲酒水平、地域因素以及種族等。此外，筆者發(fā)現(xiàn)ALDH2 rs671基因多態(tài)性與心律失常的研究目前主要局限在室性心律失常方面，絕大多數(shù)均為動(dòng)物試驗(yàn)，臨床研究較少；而ALDH2 rs671基因多態(tài)性與房性心律失常方面的研究更少，目前僅有與房顫方面的相關(guān)報(bào)道，且結(jié)論尚存爭(zhēng)議。未來研究應(yīng)著重進(jìn)行更好的研究設(shè)計(jì)來驗(yàn)證人群ALDH2 rs671基因多態(tài)性與不同房性心律失常(房顫、房撲、房速、房早)的相關(guān)性，并明確它們的關(guān)系及作用機(jī)制。

綜上所述，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)高血壓、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心律失常、心肌纖維化等都與ALDH2 rs671基因多態(tài)性相關(guān)。ALDH2主要通過代謝醛類(如乙醛、4-HNE等)、影響飲酒量、抗氧化應(yīng)激、抑制心肌纖維化和心律失常的發(fā)生以及介導(dǎo)硝酸甘油源性NO的產(chǎn)生等方式來發(fā)揮保護(hù)心血管的作用，其活性跟編碼基因的多態(tài)性有關(guān)。但因ALDH2基因多態(tài)性的分布在不同種族、地域以及飲食環(huán)境等方面存在明顯差異，且多項(xiàng)研究的結(jié)果存在爭(zhēng)議，所以其與心血管疾病間的具體作用機(jī)制尚不完全清楚，仍需要進(jìn)一步研究，但對(duì)ALDH2 rs671基因多態(tài)性與心血管疾病相關(guān)性的提示意義不言而喻。故未來應(yīng)該設(shè)計(jì)更合理、可行性高的研究來進(jìn)一步深入探討ALDH2基因多態(tài)性與心血管疾病的相關(guān)性及其作用機(jī)制，以期得到各種心血管疾病的確切易感基因。

正?；钚缘腁LDH2在心臟中發(fā)揮保護(hù)作用，而ALDH2 A突變等位基因攜帶者有較高的心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)，因此如何高效開發(fā)ALDH2的治療潛力已成為熱門的研究課題。近年來，許多小分子激活劑的問世，通過靶向提高線粒體ALDH2的活性，從而為個(gè)體化治療心血管疾病提供了新方向，其中最具有代表性的Alda-1已經(jīng)在各種動(dòng)物試驗(yàn)中被證實(shí)有效，但還缺乏臨床人群療效的相關(guān)證據(jù)。因此，在治療方面，未來應(yīng)該繼續(xù)開發(fā)新技術(shù)、新方法來研發(fā)更加高效、并發(fā)癥少且適用于臨床人群的靶向激活A(yù)LDH2活性的產(chǎn)品，而傳統(tǒng)的藥物治療或心血管介入手術(shù)治療與靶向提高ALDH2活性的激動(dòng)劑的聯(lián)合治療也許可以有意想不到的益處。

心血管疾病因其高患病率和嚴(yán)重并發(fā)癥影響著人類的生命和生活質(zhì)量，這就對(duì)預(yù)防和治療都提出了較高的要求，除了上述的治療外，在預(yù)防方面，首先對(duì)人群進(jìn)行心血管疾病的ALDH2易感基因的篩查，包括對(duì)出生時(shí)ALDH2酶缺失的個(gè)體采取個(gè)性化的精準(zhǔn)治療；其次對(duì)普通人群的風(fēng)險(xiǎn)篩查，通過識(shí)別ALDH2心血管疾病易感基因型人群，給予其針對(duì)性的健康教育，包括心血管疾病常見的癥狀和體征，不良的生活習(xí)慣，飲食、活動(dòng)、用藥等的注意事項(xiàng)，出現(xiàn)不適癥狀時(shí)可隨時(shí)就診等的相關(guān)知識(shí)的普及，從而做到對(duì)ALDH2易感人群發(fā)生心血管疾病事件的早期識(shí)別、預(yù)防和干預(yù)；再者也可為因心血管疾病住院且是ALDH2易感基因攜帶者提供更多護(hù)理，對(duì)可能發(fā)生的病情變化進(jìn)行預(yù)測(cè)和及時(shí)干預(yù)，降低患者的不適感以及并發(fā)癥的發(fā)生，從而達(dá)到提高生命和生活質(zhì)量、減輕疾病負(fù)擔(dān)的目的。