替格瑞洛致呼吸困難發(fā)生現(xiàn)狀及機(jī)制

陳瑋 郭雪 李亞男 楊秀嶺

替格瑞洛作為可逆性P2Y12受體拮抗劑具有起效快、作用受個體遺傳影響小、停藥后凝血功能恢復(fù)快的特點(diǎn)[1]，可顯著降低心血管死亡率高達(dá)20%[2]?；谔娓袢鹇逯委熃o急性冠脈綜合征(ACS)患者帶來的獲益，歐洲心臟病協(xié)會的2個權(quán)威指南指出，在不能接受替格瑞洛治療的患者中才推薦使用氯吡格雷[3]。然而替格瑞洛在臨床應(yīng)用中也存在一些問題需要關(guān)注，呼吸困難是替格瑞洛多發(fā)且獨(dú)特的不良反應(yīng)，早期報(bào)道發(fā)生率達(dá)10%～38.8%[4-6]。但癥狀表現(xiàn)多為輕微至中度呼吸困難，且大多數(shù)患者可于該不良反應(yīng)發(fā)生后的1周或數(shù)周內(nèi)耐受或癥狀完全消失，因此替格瑞洛所致呼吸困難一直以來被認(rèn)為是一種一過性或暫時性不良反應(yīng)，僅有少數(shù)患者有持續(xù)性呼吸困難或被迫停藥。本文綜述替格瑞洛使用中呼吸困難發(fā)生現(xiàn)狀以及發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 替格瑞洛致呼吸困難發(fā)生現(xiàn)狀

1.1 替格瑞洛致呼吸困難的發(fā)生率 替格瑞洛的使用過程中出現(xiàn)呼吸困難是其常見的不良反應(yīng)，這也是影響患者依從性和過早停藥的原因之一。有研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛因呼吸困難導(dǎo)致的停藥率占比較高Zanchin等[7]研究發(fā)現(xiàn)，接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)手術(shù)且使用了替格瑞洛的1 278例患者中，有212例過早停用替格瑞洛(17%)，31例(2.4%)因呼吸困難不良反應(yīng)停藥。通過對301例使用替格瑞洛的患者330 d的隨訪，發(fā)現(xiàn)24.5%的患者1年內(nèi)停藥或換用其他抗血小板藥，其中因呼吸困難導(dǎo)致的換藥率為11.6%[8]，高于Bonaca等[9]報(bào)道的的6.5%停藥率，也遠(yuǎn)高于Scirica等[4]研究的0.9%的因呼吸困難停藥率。研究表明支架內(nèi)血栓形成與過早終止抗血小板治療密切相關(guān)[10]。一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，928例ACS患者中，324例患者使用替格瑞洛，604例患者使用氯吡格雷，對其進(jìn)行了平均為164.3 d的隨訪，結(jié)果顯示，使用替格瑞洛組的患者呼吸困難發(fā)生率高達(dá)25%，因呼吸困難停藥者占比4%[11]。

穆軼等[12]以“ticagrelor”、“adverse reaction”、“adverse drug reaction”和“替格瑞洛”、“倍林達(dá)”、“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞，分別對PubMed、EMbase及中國醫(yī)院知識總庫、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于替格瑞洛不良反應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索；檢索時間為建庫至2018年10月31日；用Endnote軟件及人工方法進(jìn)行整理，并對替格瑞洛不良反應(yīng)發(fā)生類型和程度等信息進(jìn)行分析匯總；經(jīng)篩選最終納入2 725份病例，引起不良反應(yīng)共584例(因16例不良反應(yīng)描述不詳，最終納入568例)，結(jié)果顯示替格瑞洛不良反應(yīng)中涉及呼吸系統(tǒng)的有287例(50.5%)，其中發(fā)生呼吸困難者200例，呼吸困難發(fā)生時間最短者在2 h即出現(xiàn)，最長在用藥6個月以上出現(xiàn)。

Bonaca等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)PEGASUS-TIMI54研究，納入心肌梗死>1年的穩(wěn)定型冠心病患者21 162例，進(jìn)行為期33個月的隨訪，對標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛組、低劑量替格瑞洛組和安慰劑組用藥后發(fā)生呼吸困難的情況進(jìn)行了比較，結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)劑量組、低劑量組和安慰劑組患者呼吸困難發(fā)生率分別為18.9%、15.8%和6.4%，標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛組和低劑量替格瑞洛組的呼吸困難發(fā)生率顯著高于安慰劑組；且標(biāo)準(zhǔn)劑量組、低劑量組因呼吸困難停藥的比例分別為6.5%和4.6%，該結(jié)果僅次于因出血停藥的7.8%和6.2%。除此之外多項(xiàng)研究顯示使用替格瑞洛引發(fā)的呼吸困難不良反應(yīng)發(fā)生可能與其用藥劑量相關(guān)[14-17]；多發(fā)生在服藥1周內(nèi)，一般為輕、中度呼吸困難，停藥后癥狀可自行緩解或消失，這導(dǎo)致替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的停藥率較高，為氯吡格雷的近 6倍[18]。而一項(xiàng)在意大利佛羅倫薩市進(jìn)行的為期3年的大規(guī)模門診研究發(fā)現(xiàn)，每20例使用替格瑞洛進(jìn)行持續(xù)治療的門診患者中，就有1例患者會因?yàn)檫t發(fā)性替格瑞洛相關(guān)呼吸困難而再次就診于門診或急診[19]。說明替格瑞洛致呼吸困難雖然大多發(fā)生于用藥初期，但此不良反應(yīng)的遲發(fā)性發(fā)生亦需引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。

1.2 替格瑞洛致呼吸困難產(chǎn)生的影響因素 董加建等[20]回顧性分析了293例冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者在服用替格瑞洛期間出現(xiàn)呼吸困難的可能因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生替格瑞洛相關(guān)性呼吸困難組與未發(fā)生替格瑞洛相關(guān)性呼吸困難組在性別、年齡、吸煙、貧血方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與未發(fā)生出血事件的患者相比，發(fā)生出血事件的患者呼吸困難發(fā)生率顯著增加(35.3%：16.5%，OR=1.973，P=0.035)；多因素Logistic回歸分析顯示年齡、貧血、吸煙、出血事件與呼吸困難發(fā)生呈正相關(guān)。李海玲等[21]通過前瞻性研究對283例經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者服用替格瑞洛后呼吸困難相關(guān)危險因素等進(jìn)行探討，結(jié)果呼吸困難組患者的出血事件、男性比例、吸煙史和左心房容積均高于非呼吸困難組(P<0.05)，而其左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)顯著低于非呼吸困難組(P<0.01)；多因素Logistic回歸分析也顯示低LVEF、出血事件、男性及吸煙史均為替格瑞洛相關(guān)呼吸困難發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P值均<0.05)，其中發(fā)生出血事件患者的呼吸困難風(fēng)險是未發(fā)生出血事件患者的2.925倍(OR=2.925，95% CI：1.386～6.175，P=0.005)；另外ROC曲線分析顯示 LVEF 診斷界值為61%，即當(dāng)LVEF≤61% 時ACS患者更容易出現(xiàn)替格瑞洛相關(guān)呼吸困難。邵春麗等[22]調(diào)查分析了呼吸困難產(chǎn)生的影響因素，結(jié)果顯示，性別及患者合并癥(高血壓病、高脂血癥、糖尿病及心肌梗死)對呼吸困難發(fā)生與否影響不大(P>0.15)，而患者年齡在發(fā)生呼吸困難組要顯著大于未發(fā)生呼吸困難組的患者[分別為(58.3±6.5)歲和(57.3 ±11.6)歲，P=0.002]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，替格瑞洛導(dǎo)致的呼吸困難與患者基礎(chǔ)性心肺疾病、原發(fā)疾病及病死率無明顯相關(guān)[23,24]。

1.3 過早停用替格瑞洛的風(fēng)險發(fā)生情況 劉軍等[25]納入了190例心血管內(nèi)科在住院期間接受替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療的老年(≥75歲)急性冠脈綜合征(ACS)或經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)支架植入術(shù)后患者，對患者早期(3個月內(nèi))停用替格瑞洛的發(fā)生情況、停藥的原因以及停藥對患者1年內(nèi)發(fā)生主要缺血事件(包括心源性死亡、非致死性心梗及腦卒中、緊急血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓形成等)及主要出血事件的影響進(jìn)行了研究分析。結(jié)果顯示，患者早期(3個月內(nèi))停用替格瑞洛發(fā)生率達(dá)34.2%(65例)；早期停藥患者1年內(nèi)主要缺血事件發(fā)生率較持續(xù)使用替格瑞洛治療的患者顯著升高(13.8% vs 5.7%；P= 0.03)；而主要出血事件發(fā)生情況在與持續(xù)使用替格瑞洛治療的患者之間無顯著差異(1.5% vs 2.4%；P=0.64)。表明老年ACS 或 PCI 術(shù)后患者早期停用替格瑞洛可能增加主要缺血事件的發(fā)生風(fēng)險。王緒云等[26]納入642例心內(nèi)科接受替格瑞洛抗血小板治療的冠心病患者，并對患者早期停用替格瑞洛的發(fā)生情況進(jìn)行了研究分析，結(jié)果顯示有164例(25.55%)患者分別在住院期間(42例)、出院當(dāng)天(7例)和出院后隨訪3個月時(115例)停用了替格瑞洛；早期停用替格瑞洛患者較持續(xù)服藥治療患者發(fā)生主要缺血事件(4.58% vs 0.82%，P=0.03)和聯(lián)合缺血事件(11.4% vs 4.89%，P=0.04%)的風(fēng)險均顯著升高；2組發(fā)生聯(lián)合出血事件的情況無差異(16.03% vs 17.12%，P=0.795)。

2 替格瑞洛致呼吸困難的發(fā)生機(jī)制

2.1 腺苷蓄積理論 腺苷是一種內(nèi)源性核苷，有多種生理效應(yīng)，如擴(kuò)張血管、抗血小板、抗炎和心臟保護(hù)作用等。但是腺苷靜脈注射后通過興奮迷走神經(jīng)C纖維引起呼吸困難[27]。急性冠脈綜合征患者服用替格瑞洛后，血漿腺苷濃度升高[28]，從而導(dǎo)致腺苷介導(dǎo)的呼吸困難?，F(xiàn)認(rèn)為替格瑞洛可通過如下途徑使體內(nèi)腺苷濃度升高：(1)通過抑制紅細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞表面平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體ENT-1抑制腺苷的重吸收[29]，延長腺苷在細(xì)胞外液的半衰期，維持較高濃度。Scirica等[4]研究觀察到與氯吡格雷組相比替格瑞洛組ACS患者具有更高的血漿腺苷濃度，而腺苷降解主要作用酶腺苷脫氨酶的活性并無差異，可見替格瑞洛使得腺苷濃度增高與抑制降解無關(guān)，主要在于抑制其再攝取過程。van Giezen等[30]研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛僅對存在ENT-1的細(xì)胞中表現(xiàn)出維持腺苷濃度作用。由此得出了替格瑞洛抑制ENT-1而抑制腺苷攝取致其蓄積進(jìn)而導(dǎo)致腺苷介導(dǎo)的呼吸困難這一結(jié)論。然而這很快受到了質(zhì)疑，雙嘧達(dá)莫(潘生丁)對腺苷再攝取的抑制作用是替格瑞洛的10倍[30]，卻鮮有報(bào)道其導(dǎo)致呼吸困難。體外試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)治療濃度替格瑞洛并不對腺苷再攝取產(chǎn)生明顯影響，僅在不含血漿蛋白的血液樣本中表現(xiàn)明顯腺苷再攝取抑制作用[31]?？赡苁怯捎谒幬镅獫{蛋白結(jié)合率高，可結(jié)合NET-1的游離型藥物濃度有限。而且其他可逆性P2Y12拮抗劑如依諾格雷(elinogrel)和坎格瑞洛(cangrelor)也報(bào)道了一些呼吸困難不良反應(yīng)發(fā)生率，但他們并不能顯著抑制ENT1。Ortegapaz等[32]發(fā)現(xiàn)血漿腺苷濃度在發(fā)生呼吸困難與未發(fā)生的患者間無論是給予負(fù)荷劑量前后還是維持劑量時，均未出現(xiàn)明顯差異(P=1.000)。(2)誘導(dǎo)ATP從紅細(xì)胞釋放、蓄積并降解為腺苷。Ohman等[33]采用熒光素酶生物發(fā)光法研究ATP從細(xì)胞內(nèi)的釋放情況，發(fā)現(xiàn)與花生四烯酸等刺激相比，替格瑞洛使紅細(xì)胞釋放了更多的ATP。(3)直接代謝為腺苷類似物。替格瑞洛具環(huán)戊基嘧啶結(jié)構(gòu)，是由ATP進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而得[34]，由此認(rèn)為替格瑞洛一方面作為ATP類似物直接刺激支氣管，另一方面在體內(nèi)降解為ATP，ATP可與腺苷可脫磷酸集團(tuán)而相互轉(zhuǎn)換。

腺苷試劑盒是一種比較方便的測定血漿腺苷水平的方法，但其工作原理與液相色譜法不同，在臨床研究中應(yīng)用比較少。目前測定血漿腺苷水平大多采用液相色譜法。但由于血漿中腺苷水平較低、代謝也比較快，且對操作要求較高，因此關(guān)于替格瑞洛對血漿腺苷水平影響的研究結(jié)果差異較大。另外，腺苷是一種內(nèi)源性核苷，在血漿中的水平主要取決于其生成與清除的動態(tài)平衡，但其生成速度與清除速度非?？欤也裳筮@一過程依然在持續(xù)。并且血樣的處理過程同樣會影響血漿腺苷的代謝，因此在采血后抑制血漿中腺苷的代謝十分重要。為減少操作過程對血漿腺苷水平的影響，目前大多數(shù)研究采用在采血后立刻加入終止液的方法，但不同配比或不同濃度的終止液以及不同的測定時間點(diǎn)，都會使測得的血漿腺苷水平有較大差別[35]。理想的終止液應(yīng)包括可以充分抑制腺苷生成、轉(zhuǎn)運(yùn)與降解等組分，Lofgren等[36]比較了不同配比的終止液以及不同時間點(diǎn)處理樣品的方法，對血漿樣品的處理流程進(jìn)行優(yōu)化，使替格瑞洛對血漿腺苷水平影響的相關(guān)研究更加規(guī)范，促使進(jìn)一步探索替格瑞洛與發(fā)生呼吸困難之間的關(guān)系。

2.2 直接抑制神經(jīng)元P2Y12受體 有學(xué)者認(rèn)為P2Y12受體在神經(jīng)元細(xì)胞上也有分布，因此游離替格瑞洛可能直接抑制神經(jīng)元上的P2Y12受體，而阻斷其通過負(fù)耦合方式與環(huán)腺苷酸(cAMP)的結(jié)合，增加cAMP濃度，增強(qiáng)信號傳導(dǎo)進(jìn)而導(dǎo)致呼吸困難，是引發(fā)呼吸困難的直接原因[37]。同時增強(qiáng)前列腺E2(prostaglandin，PGE2)的活性，PGE2作用于PGE2和PGE4受體，導(dǎo)致高熱誘導(dǎo)超敏反應(yīng)，提高迷走神經(jīng)C纖維的興奮性，進(jìn)一步誘發(fā)呼吸困難[38]。這一結(jié)論可以較為合理的解釋同樣為P2Y12受體拮抗劑的氯吡格雷為什么較少導(dǎo)致呼吸困難[5]。因?yàn)槁冗粮窭资遣豢赡鍼2Y12受體拮抗劑，血小板是無核細(xì)胞不會產(chǎn)生新的受體，因此血小板的整個生命周期中都被抑制。而其他有核細(xì)胞如神經(jīng)細(xì)胞能夠快速產(chǎn)生新的P2Y12受體，因此，氯吡格雷對所有神經(jīng)元細(xì)胞來講抑制作用是短暫且有限的，致呼吸困難的發(fā)生率比較低。而替格瑞洛是可逆性的P2Y12受體抑制劑，并且需要每日兩次給藥，可始終維持在有效血藥濃度，這也就使得神經(jīng)元上的P2Y12受體雖然可不斷生成卻可被持續(xù)抑制。Ortegapaz等[39]發(fā)現(xiàn)發(fā)生呼吸困難的患者替格瑞洛游離藥物濃度是未發(fā)生患者的2～3倍，提示過高的游離藥物濃度可能使替格瑞洛也作用于中樞系統(tǒng)或神經(jīng)元受體。

2.3 類輸血相關(guān)性急性肺損傷 輸血相關(guān)性急性肺損傷(transfusion-related acute lung injur,TRALI)可能的機(jī)制之一是衰老血細(xì)胞(包括血小板)可激活已活化的中性粒細(xì)胞，啟動免疫系統(tǒng)最終導(dǎo)致肺水腫和呼吸困難等癥狀?？赡嫘訮2Y12受體拮抗劑如替格瑞洛、坎格瑞洛和依諾格雷都增加呼吸困難的發(fā)生率?？赡苁欠磸?fù)與血小板結(jié)合導(dǎo)致血小板及紅細(xì)胞過早凋亡，激活類似的免疫反應(yīng)[40,41]。但有學(xué)者反對此觀點(diǎn)：(1)TRALI的發(fā)生率并沒有因輸注“衰老”的血小板而增加[42-44]。(2)據(jù)報(bào)道TRALI的發(fā)生率為0.081‰[45]，要遠(yuǎn)低于替格瑞洛相關(guān)呼吸困難發(fā)生率。(3)如果TRALI觀點(diǎn)成立，具有可逆性作用于血小板受體的其他藥物也應(yīng)該會引起呼吸困難，但事實(shí)并非如此。如可逆性糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受體拮抗劑(依替巴肽、替羅非班)尚未見報(bào)道引起呼吸困難。

2.4 小膠質(zhì)細(xì)胞引起的炎性反應(yīng) P2Y12受體不僅在血小板中表達(dá)，而且在其他造血和非造血細(xì)胞中表達(dá)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞[46]，替格瑞洛作用于小膠質(zhì)細(xì)胞P2Y12受體，激活潛在的嘌呤能刺激化學(xué)感受器系統(tǒng)，可能引起潮式呼吸[47]。具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

3 替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的處理

替格瑞洛相關(guān)性呼吸困難在ACS人群較常見，但較少發(fā)生重度呼吸困難，多為一過性、輕中度呼吸困難[48]。大部分患者對替格瑞洛相關(guān)性呼吸困難可耐受，無需停藥，患者繼續(xù)使用替格瑞洛治療仍可從中獲益[49]。有研究發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定型冠心病患者和ACS患者中，替格瑞洛相關(guān)性呼吸困難對患者心肺功能方面均無不利影響，并且使用替格瑞洛引起呼吸困難的ACS患者與未發(fā)生呼吸困難的穩(wěn)定型冠心病患者之間在療效和安全性方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[49,50]。

對于使用替格瑞洛引起嚴(yán)重呼吸困難的情況，建議停藥，并給予吸氧等相關(guān)支持治療。有研究發(fā)現(xiàn)腺苷拮抗劑茶堿可緩解使用替格瑞洛引起的呼吸困難癥狀[51]。張燕等[52]觀察了茶堿緩釋片治療冠心病患者替格瑞洛引起呼吸困難的臨床效果，100例冠心病患者分為茶堿組(0.1 g茶堿緩釋片)與安慰劑組(1 g維生素C)，結(jié)果治療后茶堿組相比安慰劑組腺苷水平、呼吸困難臨床癥狀評分、mMRC評分和第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/用力肺活量、呼吸衰竭發(fā)生率均顯著下降，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組患者 MACCE 發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6.0%(3/50) vs 10.0%(5/50)，P=0.715]。劉亞梅等[53]對多索茶堿治療替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的安全性和有效性進(jìn)行探討，將172例服用替格瑞洛后出現(xiàn)呼吸困難的冠心病患者分為干預(yù)組(給予多索茶堿200 mg，2次/d)和對照組(給予安慰劑)，結(jié)果服藥1 d后干預(yù)組患者呼吸困難緩解率明顯高于對照組(93% vs 63%，P<0.05);且2組間患者血小板聚集率差異以及心血管不良事件發(fā)生率均無差異。另外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)將416例急性冠狀動脈綜合征伴替格瑞洛引起呼吸困難的患者，采用盲法隨機(jī)分為2組，一組服用200 mg咖啡因，2次/d，另一組服用安慰劑，為期1周，通過呼吸困難曲線下視覺模擬尺度面積的變化和血小板升高發(fā)生率來評估咖啡因(200 mg，2次/d)對于緩解替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的影響，此項(xiàng)試驗(yàn)將確定咖啡因的腺苷拮抗是否能在不損害替格瑞洛抗血小板作用的情況下緩解使用替格瑞洛引起的呼吸困難[54]。

而對于ACS和PCI術(shù)后患者，因停藥或者換藥均會增加患者缺血性事件的發(fā)生風(fēng)險，使獲益減少，故此類患者應(yīng)慎重選擇停藥。對于持續(xù)性重度呼吸困難不能耐受者，建議更換為氯吡格雷，替格瑞洛更換為氯吡格雷當(dāng)天首劑應(yīng)當(dāng)給予負(fù)荷劑量300 mg，之后每天給予維持劑量75 mg，并強(qiáng)化抗血小板治療同時監(jiān)測血小板功能。

綜上所述，呼吸困難是替格瑞洛常見的不良反應(yīng)之一，由此造成的停藥所導(dǎo)致的后果不容忽視。替格瑞洛致呼吸困難的機(jī)制目前尚無定論。對替格瑞洛致呼吸困難機(jī)制的深入研究有助于該藥的安全、合理使用，并對尋找有效的防治藥物有指導(dǎo)意義。