五味子及其藥對(duì)的研究進(jìn)展

董培良，劉浹祺，韓華

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040）

五味子為木蘭科多年生落葉木質(zhì)藤本植物五味子［Schisandra chinensis（Turcz.）Baill.］或華中五味子［Schisandra sphenantheraRehd.Et Wils.］的干燥成熟果實(shí)。前者習(xí)稱“北五味子”，主產(chǎn)東北地區(qū)；后者習(xí)稱“南五味子”，主產(chǎn)于西南地區(qū)及長(zhǎng)江流域以南各省。五味子味酸、甘，性溫，歸肺、心、腎經(jīng)，具有收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心之功效，用于久咳虛喘、夢(mèng)遺滑精、久瀉不止、自汗盜汗、津傷口渴、內(nèi)熱消渴、心悸失眠等癥［1］。《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其：“味酸溫，主益氣，咳逆上氣，勞傷羸瘦，補(bǔ)不足，益男子精，生山谷”?！侗静輦湟份d：“性溫，五味俱全，酸咸為多，故專收斂肺氣而滋腎水，益氣生津，補(bǔ)虛明目，強(qiáng)陰澀精，退熱斂汗，止嘔住瀉，寧嗽定喘，除煩渴。”五味子主收斂固澀之功。研究發(fā)現(xiàn)，五味子具有抗炎、保護(hù)肝臟、抗氧化、抗菌等藥理作用，古代方劑中常用于治療久瀉不止等腸道疾病和消渴癥等，現(xiàn)代臨床根據(jù)其藥理作用特點(diǎn)將五味子應(yīng)用于糖尿病、肝臟疾病、高血脂、呼吸道疾病及抗腫瘤等方面，取得良好療效。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)五味子的藥理作用及其藥對(duì)應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 五味子的藥理作用

1.1 對(duì)腸道的作用

經(jīng)典名方中如四神丸等常用五味子治療“瀉下”等腸道疾病，現(xiàn)代藥理學(xué)研究也證明五味子對(duì)腸道作用明顯［2－4］。周衛(wèi)東等［5］應(yīng)用5－氟尿嘧啶誘導(dǎo)腸道黏膜炎小鼠模型，發(fā)現(xiàn)五味子多糖治療后小鼠的腸道黏膜炎癥有所恢復(fù)，IL－6、IL－1β 和TNF 等炎癥因子水平明顯降低。五味子多糖除了對(duì)腸道黏膜的保護(hù)作用外，對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎也有一定的治療作用［6］，可以對(duì)抗?jié)冃越Y(jié)腸炎引發(fā)的腸道炎癥，影響多種炎癥因子水平，還可調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡，并影響腸道代謝。腸道黏膜免疫是機(jī)體免疫系統(tǒng)的第一道防線，其主要的抗體是分泌型免疫球蛋白A，分泌型免疫球蛋白A 對(duì)微生物、細(xì)菌和病毒等具有消滅和吞噬作用。姜帆［7］研究證明，五味子多糖可影響腸道黏膜免疫，中、高低劑量的五味子多糖均可促進(jìn)小鼠腸道內(nèi)分泌型免疫球蛋白A的分泌，促進(jìn)免疫細(xì)胞的活性。綜上，五味子多糖提高腸道免疫能力的機(jī)制可能是增加T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和活性，并促進(jìn)機(jī)體分泌型免疫球蛋白A的分泌，以及影響多種細(xì)胞因子的活性，但長(zhǎng)期服用具有耐藥性，因此不可大劑量使用。此外，有研究證明［8］五味子醇甲有抑制離體大鼠結(jié)腸自發(fā)收縮的作用，并認(rèn)為此作用是依賴環(huán)磷酸鳥苷途徑產(chǎn)生的。

1.2 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

1.2.1 抗氧化作用

五味子具有一定的抗氧化、抗衰老作用。李欣等［9］研究說明，五味子酯甲能夠增加大鼠腦中超氧化物歧化酶（SOD）的活性。SOD 是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶，是生物體內(nèi)清除自由基的首要物質(zhì)，增加SOD的活性可提升大鼠自身抗氧化能力，同時(shí)產(chǎn)生抗衰老的作用，因此五味子酯甲可對(duì)抗阿爾茨海默病帶來的氧化應(yīng)激損傷以及細(xì)胞衰老等病變。五味子酚是五味子中抗氧化作用最強(qiáng)的化合物［10］，有研究人員發(fā)現(xiàn)五味子酚的抗氧化能力與乙酰膽堿酯酶活性相關(guān)［11］，并發(fā)現(xiàn)五味子酚改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力是通過SIRT1－PGC－1α－Tau 信號(hào)通路發(fā)揮其抗氧化作用。王炳等［12］研究體內(nèi)氧化震顫素誘導(dǎo)的帕金森小鼠模型，發(fā)現(xiàn)五味子酚可對(duì)抗由氧化震顫素所引起的帕金森病，其作用機(jī)制主要是調(diào)節(jié)多巴胺／膽堿能的水平，從而降低心臟衰竭、帕金森綜合征以及阿爾茨海默病等的患病概率。牛佳牧等［13］在觀察五味子多糖對(duì)抗小鼠疲勞的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)五味子多糖可降低小鼠血清中尿素氮和乳酸的含量以及降低MDA和8－羥基脫氧鳥苷的水平，提示五味子多糖有抗疲勞的作用，且其作用機(jī)制與降低骨骼肌氧化損傷有關(guān)。因此五味子酯甲、五味子酚以及五味子多糖均可產(chǎn)生抗氧化作用，且五味子具有治療由氧化應(yīng)激引起的阿爾茨海默病和帕金森綜合征等老年疾病的潛能。

1.2.2 抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用

有研究表明［14］五味子木脂素可促進(jìn)大鼠腦內(nèi)B淋巴細(xì)胞瘤－2（Bcl－2）和磷酸化蛋白激酶（p－AKT）的表達(dá)以及抑制凋亡蛋白Bax 的表達(dá)。眾所周知，AKT在細(xì)胞的存活和凋亡中發(fā)揮重要的作用，促進(jìn)AKT 的活性及增加AKT 蛋白的表達(dá)水平可抑制細(xì)胞凋亡。由此可以推測(cè)五味子抑制腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能是通過AKT 蛋白相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)而抑制Bax 的水平，促進(jìn)Bcl－2 的表達(dá)。吳靖等［15］研究體外LPS 誘導(dǎo)的神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)五味子乙素可改善LPS 對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞增殖的抑制作用，抑制炎癥因子IL－6、TNF－α 等，并且抑制炎癥相關(guān)蛋白質(zhì)iNOS、COX－2 等。說明五味子乙素通過抗炎和抑制細(xì)胞凋亡保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，其機(jī)制可能是與抑制Traf6/TAK1 信號(hào)通路有關(guān)。另有研究表明［16］五味子木質(zhì)素類化合物抗細(xì)胞凋亡的作用與其抗氧化作用相關(guān)，通過減少細(xì)胞氧化應(yīng)激水平從而保護(hù)細(xì)胞，降低細(xì)胞凋亡的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.3 鎮(zhèn)靜、催眠作用

五味子具有一定的鎮(zhèn)靜催眠和抗焦慮的作用［17－18］，且具有一定的依賴性。曹佳紅等［19］研究五味子提取物對(duì)戊巴比妥鈉閾下劑量致小鼠入睡的影響，發(fā)現(xiàn)五味子醇提取物與水提取物均可明顯增加小鼠入睡只數(shù)與睡眠時(shí)間，且相比較五味子水提取物，醇提取物鎮(zhèn)靜催眠效果更好，可能是因?yàn)榇继崛∥锂?dāng)中五味子醇甲、五味子甲素、五味子乙素等有效化學(xué)成分含量較水提取物高。于澤鵬等［20］檢測(cè)五味子醋鎮(zhèn)靜催眠的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)五味子醋可增加閾下劑量戊巴比妥鈉致睡眠小鼠只數(shù)與時(shí)間，還檢測(cè)出五味子醋可增加小鼠腦組織中γ－氨基丁酸（GABA）含量，并減少谷氨酸（Glu）的含量。眾所周知，GABA 是機(jī)體中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于腦組織中，是一種中樞神經(jīng)抑制性物質(zhì)，可促進(jìn)腦的活化性，具有健腦益智和促進(jìn)睡眠等作用。因此五味子鎮(zhèn)靜催眠作用機(jī)制可能與促進(jìn)GABA的分泌有關(guān)。

1.3 對(duì)心血管方面的作用

研究證明五味子可對(duì)心腦血管產(chǎn)生一定的保護(hù)作用［21－23］。盧長(zhǎng)青等［24］研究小鼠心肌缺血再灌注損傷模型，發(fā)現(xiàn)五味子乙素可減輕心肌損傷面積，升高環(huán)氧化酶1和缺氧誘導(dǎo)因子－1α（HIF－1α）等線粒體自噬標(biāo)記蛋白的mRNA 表達(dá)水平，此外還可促進(jìn)p－AMPK 的水平并抑制p－mTOR 的表達(dá)，表明五味子乙素減輕心肌缺血再灌注損傷是通過誘導(dǎo)線粒體自噬發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡的作用，這可能與AMPK/HIF信號(hào)通路有關(guān)。

1.4 抗炎作用

在研究體內(nèi)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫功能低下的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)五味子中總木脂素及粗多糖能夠調(diào)節(jié)免疫因子γ－干擾素（interferon－γ，IFN－γ）的水平，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，可增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能［25］。此外，五味子中的粗多糖可有效抑制小鼠外周血白細(xì)胞的減少［26］，研究人員證明五味子多糖有一定提高小鼠血清溶菌酶含量的作用，小鼠血清中SOD 含量升高，顯著提高巨噬細(xì)胞的吞噬作用。在研究脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷大鼠模型以及內(nèi)毒素誘導(dǎo)膿毒癥模型中發(fā)現(xiàn)，五味子乙素治療后白細(xì)胞數(shù)減少，TNF、IL－6等炎癥因子顯著減少，MDA 含量下降，SOD 活性增加［27－28］。提示五味子乙素可發(fā)揮抗氧化、抗炎作用，且作用機(jī)制可能為抑制NF－κB/TLR4 信號(hào)通路，減輕炎癥因子的產(chǎn)生，最終產(chǎn)生抗炎的作用。

1.5 鎮(zhèn)咳

有研究者［29］在慢性與急性咳嗽模型中發(fā)現(xiàn)五味子多糖可顯著減輕炎癥水平，發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用。王定榮等［30］在觀察卵白蛋白誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型時(shí)，發(fā)現(xiàn)五味子乙素可提高血液中嗜酸性細(xì)胞的數(shù)量、降低血清中的炎癥因子，還可增加SOD活性、減少M(fèi)DA水平，此外還發(fā)現(xiàn)HMGB1、TLR4 和NF－κB 的蛋白表達(dá)量顯著降低，由此可推測(cè)五味子乙素可用于治療哮喘，且其作用機(jī)制可能通過阻斷HMGB1/TLR4/NF－κB 的信號(hào)通路有關(guān)，由于此信號(hào)通路與炎癥相關(guān)，激活此信號(hào)通路會(huì)增加細(xì)胞因子的釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)咳的作用。

1.6 保肝作用

五味子具有明顯的保護(hù)肝臟作用。研究人員［31-32］對(duì)糖尿病引發(fā)的肝臟功能損壞大鼠模型進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)五味子有顯著的保護(hù)肝臟的作用。付亞東等［33］綜述五味子酯甲對(duì)肝臟的保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，五味子酯甲是通過影響體內(nèi)多種肝臟藥物代謝酶，特別是CYP450酶系統(tǒng)，產(chǎn)生抗肝纖維化的作用，并提示五味子酯甲對(duì)肝臟藥物代謝酶的調(diào)節(jié)作用具有“雙向調(diào)節(jié)”的特性。邱炳勛等［34］采用對(duì)乙酰氨基酚（APAP）誘導(dǎo)的急性肝損傷大鼠模型，研究證明五味子可上調(diào)肝臟中Nrf2 mRNA以及其下游基因的表達(dá)如GLCc、GLCm、GST、HO－1，同時(shí)降低轉(zhuǎn)氨酶的含量，降低MDA水平，還可劑量依賴性地增加抗氧化酶GST 和SOD 活性，提示五味子治療肝損傷的作用機(jī)制為激活Nrf2及其下游基因的信號(hào)通路，調(diào)節(jié)藥物代謝酶和抗氧化酶的水平，并清除自由基，通過抗氧化抗炎作用保護(hù)肝臟。王肖輝等［35］研究體內(nèi)四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)五味子甲素可顯著降低血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平，病理切片可見肝纖維化減輕，推測(cè)這與五味子抗炎作用有關(guān)，且其機(jī)制與NLRP3/NF－κB 和TGF－β/Smad信號(hào)通路有關(guān)。

1.7 其他作用

五味子乙素對(duì)腫瘤細(xì)胞也具有一定的抑制作用，在研究體外胃癌細(xì)胞以及腦腫瘤干細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，五味子乙素能抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，并促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，顯著增加Caspase－3 和Bax 等蛋白水平，降低Bcl 水平，說明五味子可抑制癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移，并能促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，且與TRAIL 抗腫瘤蛋白的表達(dá)有關(guān)，表明五味子在預(yù)防和治療癌癥方面具有潛在價(jià)值［36－37］。

2 五味子藥對(duì)的臨床應(yīng)用

藥對(duì)是中藥方劑的最小配伍單位，常用于說明中藥方劑的配伍原理，是理解方劑的橋梁。有研究者［38］將《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）中關(guān)于五味子的常用配伍做出總結(jié)，發(fā)現(xiàn)五味子常配伍清熱藥、補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陽藥、補(bǔ)陰藥、補(bǔ)血藥等，臨床上常用于治療失眠癥、老年癡呆、糖尿病、腸炎、哮喘等，筆者對(duì)五味子相關(guān)藥對(duì)的現(xiàn)代研究總結(jié)如下。

2.1 五味子與地黃配伍

地黃具有滋陰補(bǔ)血、益精填髓等功效，主治肝腎陰虛等證，是充髓養(yǎng)髓之良藥，與五味子配伍可協(xié)同增強(qiáng)補(bǔ)腎強(qiáng)陰、養(yǎng)髓充腦之功效，在《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）中五味子與地黃配伍有47次，是與五味子配伍頻率最高的藥材，其配伍組方有五味子丸、地黃五味丸、七味都?xì)馔璧?，臨床上配伍常用于治療老年癡呆、失眠癥、腦卒中等。陳玉寶［39］對(duì)五味子和熟地黃配伍進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)五味子與熟地黃配伍后對(duì)AD 的治療效果要優(yōu)于單味藥，其作用主要體現(xiàn)在大鼠的體質(zhì)與體質(zhì)量、記憶能力、學(xué)習(xí)能力等方面，充分體現(xiàn)了五味子與地黃配伍可以養(yǎng)髓充腦的配伍優(yōu)勢(shì)。任向毅［40］采用地黃飲子治療46 例腦卒中恢復(fù)期患者，有效率71.7%。

2.2 五味子與酸棗仁配伍

酸棗仁有寧心安神、養(yǎng)肝、斂汗的功效，五味子也可補(bǔ)腎寧心，二者相使配伍，善于鎮(zhèn)靜安神、助眠補(bǔ)腎，臨床上常用于治療失眠引起的心悸不安、神經(jīng)衰弱等癥，是安神助眠的常用藥對(duì)，配伍組方有安神膠囊、棗仁安神湯、健腦安神片、補(bǔ)心丹等。解滿江等［41］綜述了酸棗安神成方制劑治療失眠的作用，發(fā)現(xiàn)其可治療精神分裂、冠心病、腦卒中等伴隨的焦慮抑郁癥?，F(xiàn)代藥理研究表明［42］酸棗仁－五味子藥對(duì)具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗抑郁、抗氧化等藥理作用。

2.3 五味子與吳茱萸配伍

吳茱萸能入中焦溫暖脾，五味子有益腎收斂之功，兩藥相伍，一偏治本，一偏治標(biāo)，標(biāo)本兼顧，有良好的溫?cái)抗虧?，可用于治療脾腎兩虛，五更泄瀉。經(jīng)典配伍組方有四神丸和五味子散等，臨床上可治療潰瘍性結(jié)腸炎和腸易激綜合征等腸道疾病。李雪瑩等［43］綜述了四神丸的藥理作用，表明四神丸可以止瀉、抗炎、保護(hù)腸黏膜等。且五味子－吳茱萸藥對(duì)可使小鼠體內(nèi)SOD 和過氧化氫酶活性增強(qiáng)，顯著提高了總抗氧化能力，且有明顯的抑菌作用［44］。此外有研究表明［45］收澀藥中的五味子與理氣藥中的吳茱萸是治療阿爾茨海默病的常用中藥，這與其抗氧化、抗衰老的作用密切相關(guān)，因此二者配伍可增強(qiáng)治療阿爾茨海默病的作用。

2.4 五味子與麻黃配伍

五味子和麻黃配伍，功效更偏向于宣肺、斂肺、平咳喘，最常用于治療外感風(fēng)寒咳嗽等。有研究表明［46］麻黃對(duì)改善肺纖維化大鼠肺系數(shù)有積極作用，麻黃和五味子配伍后對(duì)肺纖維化的肺部小動(dòng)脈損傷的抑制作用增強(qiáng)，可以有效地治療肺部纖維化導(dǎo)致的多種疾病。有研究者通過雄性大鼠制備離體胸主動(dòng)脈血管環(huán)標(biāo)本，以血管環(huán)張力的變化為依據(jù)，得出麻黃和五味子等四味中藥通過合理配比可以有效的影響血管活性［47］。經(jīng)典名方小青龍湯［48］利用五味子－麻黃藥對(duì)的配伍特點(diǎn)，常用于外感風(fēng)寒、內(nèi)停水飲之咳喘，臨床上用于治療慢性支氣管炎、支氣管哮喘，以及肺炎、肺水腫、肺心病等癥。

2.5 五味子與黃芪配伍

五味子與黃芪配伍首次出現(xiàn)在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，二者配伍功效相輔相成，可益氣補(bǔ)陰固表、除濕，配伍組方有補(bǔ)氣湯、補(bǔ)肺湯、固經(jīng)湯、斑龍二至百補(bǔ)丸等?，F(xiàn)代藥理研究表明，五味子－黃芪藥對(duì)具有降血脂、降血糖、抗炎、抗衰老等藥理作用，臨床上常用于治療高血脂、糖尿病及糖尿病引發(fā)的多種病癥。楊波等［49］證明五味子、黃芪的混合多糖可以降低大鼠血液以及肝組織中甘油三酯和膽固醇含量，并推測(cè)作用機(jī)制可能與促進(jìn)膽固醇代謝有關(guān)，這說明五味子－黃芪藥對(duì)可作用于肝臟，幫助肝臟代謝膽固醇等物質(zhì)。此外郭照［50］分析了黃芪治療糖尿病的組方規(guī)律，發(fā)現(xiàn)黃芪治療糖尿病及其并發(fā)癥的常用藥物中五味子排在前三位。

2.6 五味子與山藥配伍

五味子善于固澀，山藥善于補(bǔ)腎，一補(bǔ)一固，相須配伍，具有補(bǔ)腎固精、澀腸止瀉的作用，是補(bǔ)腎固澀的常用藥對(duì)，常用于治療久咳虛喘、夢(mèng)遺滑精、久瀉不止、津傷口渴等癥。

3 討論

綜上所述，五味子在抗炎、抗氧化以及保護(hù)肝臟等藥理作用方面研究已經(jīng)非常廣泛與全面，在抗腫瘤方面也可發(fā)揮一定的作用。其組方藥對(duì)五味子－地黃、五味子－酸棗仁、五味子－黃芪等的研究與應(yīng)用也十分成熟，五味子－吳茱萸藥對(duì)雖然配伍合理，在方劑中也較為常見，此藥對(duì)在治療腸道疾病、改善腸道菌群平衡方面有非常不錯(cuò)的治療效果，但對(duì)其藥理作用及其他方面的應(yīng)用研究較少，因此需要進(jìn)一步研究。