延胡索化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展

陳斯

（四川省第二中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 610000）

延胡索為罌粟科植物延胡索（Corydalis yanhusuoW.T.Wang）的干燥塊莖，又稱元胡［1］。延胡索藥用歷史悠久，始載于《雷公炮炙論》，一名“延胡”，經(jīng)考證其為現(xiàn)代延胡索的舊稱［2］。唐代陳藏器所著《本草拾遺》始名延胡索，其最初產(chǎn)地為遼寧及河北東北部等地［3］。明朝后延胡索產(chǎn)地發(fā)生變遷，直至清代開始有產(chǎn)自浙江的記載，逐漸成為浙江道地藥材，為傳統(tǒng)道地藥材“浙八味”之一［3］。目前，延胡索在浙江東陽(yáng)市、磐安縣以及仙居縣等地產(chǎn)量較大，其中“磐安元胡”獲得了國(guó)家地理標(biāo)志認(rèn)證商標(biāo)［4］。延胡索具有活血、行氣、止痛的功效，可用于血瘀氣滯諸痛證，主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為生物堿類成分［5］?，F(xiàn)代藥理研究表明，延胡索具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜催眠、抗心肌缺血、抗腦缺血、抗?jié)?、抗腫瘤、抗抑郁等藥理作用［6］。本研究擬針對(duì)中藥延胡索的化學(xué)成分、藥理作用方面進(jìn)行綜述，旨在為延胡索未來的深入研究提供參考。

1 化學(xué)成分

延胡索中的主要化學(xué)成分為生物堿，在其原藥材中，叔胺類生物堿含量約為0.65%，季銨型生物堿含量約0.3%［7］。延胡索中生物堿類成分按照結(jié)構(gòu)類型可分為原小檗堿類、阿樸啡類、原阿片類等，以原小檗堿最多［8］?！吨兴幋筠o典》中記了延胡索中含有的生物堿類成分20余種［9］。此外，關(guān)秀鋒等研究發(fā)現(xiàn)，除了生物堿，延胡索中還含有甾體類、有機(jī)酸、糖類、核苷類以及銅、鐵等微量元素［10］。截至目前，延胡索中已分離鑒定出化學(xué)成分110 余種［11］，主要化學(xué)成分見表1。其中，延胡索中主要有效成分/標(biāo)志性成分為延胡索乙素，《中華人民共和國(guó)藥典》（2020 版）中規(guī)定，其含量測(cè)定以延胡索乙素（結(jié)構(gòu)式見圖1）計(jì)不得少于0.050%［1］。

圖1 延胡索乙素化學(xué)結(jié)構(gòu)式

表1 延胡索中主要化學(xué)成分

2 藥理作用

2.1 鎮(zhèn)痛

延胡索性味辛散溫通，既能活血又能行氣，歷來為止痛要藥［5］?，F(xiàn)代研究表明，延胡索乙素，即消旋四氫帕馬?。╠l－tetrahydropalmatine，dl－THP）為主要鎮(zhèn)痛物質(zhì)基礎(chǔ)，其左旋體止痛作用較右旋體強(qiáng)，對(duì)慢性持續(xù)性鈍痛效果最佳，其鎮(zhèn)痛程度甚至能達(dá)到典型鎮(zhèn)痛藥嗎啡的40%［12－13］。一般認(rèn)為，dl－THP 能阻擾中樞多巴胺受體，抑制由于背根節(jié)神經(jīng)元（DRG）損傷所致的持續(xù)性鈉電流而抑制損傷神經(jīng)元自主放電，從而緩解疼痛［14］。邵敬寶等［15］研究發(fā)現(xiàn)，延胡索總生物堿能有效抑制中樞和外周疼痛。張笑愷［16］研究亦發(fā)現(xiàn)，dl－THP 具有中樞止痛作用，能治療因疼痛而引起的失眠。姜海波等［17］研究表明，dl－THP 能顯著解除坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷所致神經(jīng)病理性疼痛。于曉利等［18］發(fā)現(xiàn)，延胡索水煎液能緩解慢性炎性疼痛。

2.2 抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠

延胡索具有抗焦慮作用，其主要物質(zhì)基礎(chǔ)亦為dl－THP。LEUNG 等通過高架迷宮（一種用于抗焦慮評(píng)估的行為模型）證實(shí)了當(dāng)給予小鼠口服低劑量dl－THP時(shí)，能較好緩解小鼠的焦慮癥狀，并通過苯二氮卓類藥物位點(diǎn)γ－氨基丁酸受體起作用［19］。除此之外，dl－THP 還具有鎮(zhèn)靜催眠作用。孫婷婷等［13］研究發(fā)現(xiàn)，dl－THP 鎮(zhèn)靜催眠作用最強(qiáng)，丑素次之而奎素最差。有資料記載，左旋延胡索乙素（levo－tetrahydro?palmatine，L－THP）可使腦電由低幅快波轉(zhuǎn)化為高幅慢波。延胡索能減少快波睡眠和深度慢波睡眠時(shí)相，產(chǎn)生近似于生理睡眠作用［20］。

2.3 抗心肌缺血、腦缺血

延胡索總堿具有顯著的抗心肌缺血作用，其中主要物質(zhì)基礎(chǔ)為季銨型生物堿，包含黃連堿、巴馬汀、小檗堿等，并通過“多成分－多靶點(diǎn)”途徑起治療作用［21］。其作用機(jī)制主要通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞能量代謝，改善血液流變性，降低心肌酶濃度等作用減少心肌細(xì)胞凋亡，減輕心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)等達(dá)到治療目的［22－23］。楊堃等［24］研究發(fā)現(xiàn)，延胡索總生物堿對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌梗死具有一定的保護(hù)作用，能保護(hù)心功能，減輕心肌損傷和凋亡。張萍等［25］研究亦證實(shí)，延胡索提取物能顯著縮小大鼠心肌梗死面積，使鈉泵（Na+－K+－ATPase）和鈣泵（Ca2+－ATPase）活性增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)鈉、鈣離子交換，減輕心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載現(xiàn)象，從而改善心肌缺血情況。此外，梁健等［26］研究發(fā)現(xiàn)，dl－THP 具有抗脂質(zhì)過氧化作用，能減輕腦缺血再灌注大鼠大腦的神經(jīng)功能和腦組織的損傷，降低其腦組織超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）和乳酸脫氫酶（Lactate dehydrogenase，LDH）的活性，降低丙二醛的含量等，進(jìn)而起到抗腦缺血的作用。

2.4 抗胃腸道潰瘍作用

研究表明，延胡索對(duì)大鼠幽門結(jié)扎性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、阿司匹林潰瘍、醋酸潰瘍等具有改善作用，但是針對(duì)利血平潰瘍無顯著作用，且延胡索總生物堿具有很強(qiáng)的抗?jié)冏饔茫€能抑制胃酸酸度和胃蛋白酶活性［27－28］。LI 等［29］發(fā)現(xiàn)延胡索總生物堿對(duì)醋酸導(dǎo)致大鼠胃潰瘍具有改善作用，并通過代謝組學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)了10 種與胃潰瘍相關(guān)的差異代謝物，而給予延胡索總生物堿后多數(shù)代謝物回復(fù)至正常水平，提示了延胡索抗?jié)兊臐撛谧饔脵C(jī)制。

2.5 抗腫瘤

20 世紀(jì)以來，不斷有研究表明延胡索中的多種成分，如延胡索堿、dl－THP、小檗堿、黃連堿等具有廣泛的抗腫瘤活性［30］。張國(guó)鐸［31］研究發(fā)現(xiàn)延胡索總生物堿對(duì)人胃癌、肝癌、肺癌等10 余種實(shí)體瘤細(xì)胞系均具有抑制作用，并呈劑量依賴關(guān)系；其中，延胡索總生物堿可影響人肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞周期，使其阻滯在S期，能顯著改變其miRNA 的表達(dá)。桑曉媛等［32］發(fā)現(xiàn)延胡索脂溶非酚性生物堿有很強(qiáng)的抑制SMMC－7721肝癌細(xì)胞增殖生長(zhǎng)的作用，其中海罌粟堿活性最強(qiáng)。TIAN 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，延胡索中金黃紫堇堿能通過增加活性氧（reactive oxygen species ，ROS）的含量，降低谷胱甘肽和SOD 的含量誘導(dǎo)癌細(xì)胞氧化損傷，最終通過激活ROS 依賴的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，且劑量依賴性地抑制大腸癌細(xì)胞的活力并誘導(dǎo)其凋亡。HU 等［34］發(fā)現(xiàn)延胡索中去氫紫堇堿能通過使MAPK 信號(hào)傳導(dǎo)失活而抑制黑色素瘤的增殖、遷移和侵襲，甚至具有成為治療黑色素瘤新藥的潛力。

2.6 戒毒作用

楊曉輝［35］等就中醫(yī)藥戒毒方面展開研究，發(fā)現(xiàn)包括延胡索在內(nèi)的諸多中藥均具有改善多種藥物所致成癮的戒斷癥狀。江維寧等［36］發(fā)現(xiàn)，l－THP 和延胡索甲素能針對(duì)嗎啡所致大鼠成癮后的身體和精神依賴起調(diào)節(jié)作用，且其成分本身不具有精神依賴性，其中l(wèi)－THP 的生效劑量顯著低于延胡索甲素。另有研究表明，延胡索堿和l－THP可能通過阻斷嗎啡誘導(dǎo)的多巴胺D2受體下調(diào)和谷氨酸受體上調(diào)，對(duì)嗎啡引起的腦內(nèi)多巴胺和谷氨酸傳遞變化的起拮抗作用，進(jìn)而可能在防治阿片類藥物濫用和成癮方面具有治療潛力［37］。FAISON 等［38］研究表明，給大鼠預(yù)給藥l－THP 可降低其對(duì)尼古丁的吸收，提示其對(duì)尼古丁成癮具有治療潛力。此外，DU 等［39］研究發(fā)現(xiàn)，l－THP 對(duì)氯胺酮誘導(dǎo)的條件位置偏好模型（藥物精神依賴性經(jīng)典實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停┐笫缶哂袧撛谥委熥饔?，其潛在的分子機(jī)制可能與抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶和cAMP 反應(yīng)結(jié)合蛋白在海馬和紋狀體的磷酸化有關(guān)。

2.7 其他

有研究表明，延胡索可作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)，具有提升甲狀腺-性腺軸功能，從而加強(qiáng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能。dl－THP 可升高大鼠腦部下垂體促腎上腺皮質(zhì)激素水平，還能降低外周組織中的兒茶酚胺水平；l－THP 還能大幅度升高血清催乳素水平，推測(cè)其具有D2受體拮抗作用［7］。此外，LI等［40］研究指出，延胡索具有抗血小板聚集作用，并發(fā)現(xiàn)P2Y12 受體可能是該作用的直接靶蛋白，同時(shí)該研究還提到延胡索中去氫紫堇堿具有抗血小板聚集作用，系通過增加血小板環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和降低cGMP 水平，并抑制ADP 誘導(dǎo)的第四因子（PF4）的表達(dá)起到抗血小板聚集作用。部分研究表明，延胡索具有抗抑郁作用。ZHANG 等［41］以乙酸乙酯為媒介，從延胡索中分離出7 種具有抑制單胺氧化酶－A（Monoamine oxidase－A，MAO－A）作用的化合物，而MAO－A 被認(rèn)為是抑郁癥的重要治療靶標(biāo)，故推測(cè)延胡索具有抗抑郁作用。SUN 等［42］亦發(fā)現(xiàn)，在體外實(shí)驗(yàn)中，延胡索具有促進(jìn)神經(jīng)增殖作用；在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，延胡索表現(xiàn)出能降低抑郁癥模型小鼠體內(nèi)的血漿皮質(zhì)酮水平，抑制海馬前體細(xì)胞增殖并抑制海馬細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)出抗抑郁樣作用。

3 結(jié)語

延胡索作為臨床常用中藥之一，主要有效成分為生物堿類成分，對(duì)人體各大系統(tǒng)均有顯著作用，包含中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)等。因此，延胡索在臨床上主要用于治療心血管疾?。?3］、炎癥［44］、失眠癥［45］等，且安全性良好，但應(yīng)格外注意其臨床使用禁忌證，即孕婦禁用和體虛患者慎用［1］。

但是，本研究在梳理延胡索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)的過程中發(fā)現(xiàn)，在藥理研究方面，目前多集中在基于其傳統(tǒng)功效的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜催眠等方面，而在新興領(lǐng)域如戒毒作用、抗血小板聚集以及抗抑郁等方面的研究較缺乏。因此，有關(guān)延胡索今后的藥理研究應(yīng)利用現(xiàn)代科學(xué)研究新思路、新方法的基礎(chǔ)上重點(diǎn)集中在戒毒作用、抗血小板聚集及抗抑郁等方面，以期擴(kuò)展延胡索的應(yīng)用范圍，進(jìn)而促進(jìn)延胡索中藥材資源的有效利用。