趙光練, 李瑩瑩, 劉 林, 文璞山
(1.遵義師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院,貴州 遵義 563002;2.遵義林源醫(yī)藥化工有限責(zé)任公司 貴州 遵義 563002)
Divergolide A(Chart 1)是一種柄型大環(huán)內(nèi)酯類天然產(chǎn)物[1],于2011年分離自我國(guó)海岸盛產(chǎn)的木欖屬紅樹(shù)(Bruguieragymnorrhiza)樹(shù)干的內(nèi)生鏈霉菌(Streptomycessp.HKI0576)的二次代謝產(chǎn)物,其結(jié)構(gòu)已通過(guò)X-射線單晶結(jié)構(gòu)分析確證[2]。Divergolide A一方面具有非常復(fù)雜、獨(dú)特和新穎的骨架結(jié)構(gòu),另一方面表現(xiàn)出顯著的抗菌活性和細(xì)胞毒性[3]。因此,其全合成研究既可能對(duì)新藥的開(kāi)發(fā)提供一定的支持,又有助于相關(guān)合成方法學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展。近十年來(lái),合成化學(xué)工作者已經(jīng)廣泛參與了該天然產(chǎn)物及其同族分子的全合成[4-8],但迄今仍未出現(xiàn)成功案例。
Chart 1
作為Divergolide A分子的重要組成部分之一,手性甲基酮片段(Chart 1)的合成對(duì)該天然產(chǎn)物的全合成有重要的意義。本文根據(jù)目標(biāo)分子全合成工作的需要,通過(guò)3種途徑實(shí)現(xiàn)了該手性甲基酮片段的合成(Scheme 1)。
Scheme 1
方法一:以已商品化的手性丁酸衍生物3和碘試劑4為原料,依次經(jīng)過(guò)常規(guī)不對(duì)稱烷基化、還原脫手性輔基、氧化、維悌希反應(yīng)、脫硅保護(hù)基、鹵代、親核加成等8步反應(yīng),可順利得到手性甲基酮片段2,總收率42%;方法二:以手性丁酸衍生物3和甲基乙烯基酮8為原料,依次經(jīng)過(guò)邁克爾加成[9]反應(yīng)、還原、氧化和選擇性維悌希反應(yīng)[10]等4步反應(yīng),也可順利得到手性甲基酮片段2,總收率58%;方法三:以丁烯酮8和丁醛11為原料,依次經(jīng)過(guò)二苯基脯氨醇甲醚催化的無(wú)溶劑邁克爾加成反應(yīng)[11-12]和選擇性維悌希反應(yīng)等兩步反應(yīng),可高效得到手性甲基酮片段2,總收率67%。以上合成方法涉及6個(gè)新化合物的合成,其結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI或EI)表征。
JASCOP-1030型旋光儀;Bruker AC 400/500 MHz型核磁共振儀;Bruker Apex III(7.0 Tesla)FTICRMS型質(zhì)譜儀。
所用試劑均為分析純或化學(xué)純。
(1)化合物5的合成
(2)化合物6的合成
將化合物5(378.7 mg, 0.7 mmol)和硼氫化鈉(189.2 mg, 3.5 mmol)依次加入40 mL干燥四氫呋喃中,升溫至45 ℃,攪拌下反應(yīng)約5.5 h。冷卻至室溫,加入5 mL飽和氯化銨溶液,攪拌5 min;用二氯甲烷萃取3次,合并有機(jī)相,依次用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1/7)純化,產(chǎn)物溶解于15 mL干燥二氯甲烷中,滴加DMP(1.5 mol/L in CH2Cl2, 1 mL, 1 mmol),滴畢,攪拌下反應(yīng)約20 min。加入5 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng),用二氯甲烷萃取3次,合并有機(jī)相,依次用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1/15)純化得淡黃色液體醛類化合物M,將其溶解于5 mL干燥乙醚中備用。
(3)化合物7的合成
(4)化合物9的合成
(5)化合物10的合成
方法一:將化合物9(448.4 mg, 1.4 mmol)和硼氫化鈉(324.3 mg, 6 mmol)依次加入50 mL干燥四氫呋喃中,升溫至45 ℃,攪拌下反應(yīng)約5.5 h。冷卻至室溫,加入5 mL飽和氯化銨溶液,攪拌5 min;用二氯甲烷萃取3次,合并有機(jī)相,依次用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1/7)純化,剩余產(chǎn)物溶解于25 mL干燥二氯甲烷中,滴加DMP(1.5 mol/L in CH2Cl2, 1.2 mL, 1.8 mmol),攪拌下反應(yīng)約20 min。加入5 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng),用二氯甲烷萃取3次,合并有機(jī)相,依次用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1/15)純化得無(wú)色液體10183.2 mg,收率92%。
(5)化合物2的合成
方法一:氮?dú)獗Wo(hù)下,將碘化物7(107.6 mg, 0.48 mmol)溶解于15 mL干燥四氫呋喃中,冷卻至-78 ℃,緩慢滴加t-BuLi(1.6 mol/L in THF, 0.3 mL, 0.5 mmol),滴畢,攪拌下反應(yīng)15 min。用微量進(jìn)樣器緩慢滴加新蒸乙醛(24.2 mg, 31.0 μL, 0.55 mmol),滴畢,反應(yīng)約30 min。加入5 mL飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng),升溫至室溫,用CH2Cl2萃取3次,合并有機(jī)相,依次用飽和NaCl溶液洗滌兩次,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,殘余物溶解于25 mL干燥二氯甲烷中,滴加DMP(1.5 mol/L in CH2Cl2, 0.67 mL, 1.0 mmol),滴畢,攪拌下反應(yīng)約20 min。加入5 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng),用二氯甲烷萃取3次,合并有機(jī)相,依次用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1/30)純化得無(wú)色液體247.8 mg,收率71%。
在化合物5的合成中,手性丁酸衍生物3為商品化試劑,碘試劑4可由2-碘乙醇通過(guò)一步上硅保護(hù)基反應(yīng)合成。經(jīng)核磁檢測(cè)該反應(yīng)的產(chǎn)物粗品,可初步判定存在非對(duì)映異構(gòu)體,dr值約為92/8,經(jīng)柱層析后可得到單一構(gòu)型產(chǎn)物。化合物6的合成涉及兩步反應(yīng),其中對(duì)還原反應(yīng)和氧化反應(yīng)進(jìn)行后處理后,只需對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行干燥,不經(jīng)柱層析即可用于下一步反應(yīng),同時(shí)還可實(shí)現(xiàn)對(duì)手性輔基的回收,回收率約為95%?;衔?和化合物2的合成涉及的反應(yīng)均為操作比較簡(jiǎn)單的成熟反應(yīng),各步反應(yīng)的收率均比較高??偟膩?lái)講,這條路線是一條常規(guī)合成路線,原料價(jià)廉易得,各步反應(yīng)操作簡(jiǎn)單,但涉及的反應(yīng)步驟和原料種類過(guò)多,因此,合成周期長(zhǎng),總收率較低,不利于目標(biāo)片段的大量制備。
在化合物9的合成中,手性輔基的構(gòu)型對(duì)于產(chǎn)物構(gòu)型起到了關(guān)鍵的誘導(dǎo)作用。經(jīng)核磁檢測(cè)該反應(yīng)的產(chǎn)物粗品,可初步判定存在非對(duì)映異構(gòu)體,dr值約為87/13,經(jīng)柱層析后可得到單一構(gòu)型產(chǎn)物?;衔?經(jīng)過(guò)還原和氧化后,可成功得到化合物10,進(jìn)一步經(jīng)過(guò)選擇性維悌希反應(yīng)則可得到目標(biāo)片段化合物2。該選擇性維悌希反應(yīng)有兩個(gè)要點(diǎn),一是嚴(yán)格控制反應(yīng)條件,尤其是控制-90 ℃反應(yīng)溫度和無(wú)水無(wú)氧條件,才能充分體現(xiàn)化合物9中兩個(gè)羰基活性上的差異,從而實(shí)現(xiàn)選擇性反應(yīng);二是化合物2的沸點(diǎn)比較低,其濃縮只能通過(guò)冰水浴中減壓蒸餾實(shí)現(xiàn)。此路線雖然操作復(fù)雜,但成功將反應(yīng)步驟縮短到4步,總收率也有明顯上升。
甲基乙烯基酮8和丁醛11的邁克爾加成反應(yīng)為無(wú)溶劑反應(yīng),需要催化劑的參與。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,如果只使用脯氨醇12作催化劑[11],收率為57%,ee值為93%;如加入鄰苯二酚為共催化劑[12],收率可提高到86%,ee值為92%??梢?jiàn)加入鄰苯二酚作為共催化劑是必要的,其機(jī)理還有待進(jìn)一步探究[12]。脯氨醇12雖然價(jià)格昂貴,但可以回收再利用,回收率約為87%。這條路線將反應(yīng)步驟縮短到兩步,總收率較高,并擺脫了對(duì)手性輔基的依賴。
采用3種方法合成了天然產(chǎn)物Divergolide A的手性甲基酮片段。目前,該片段已可通過(guò)第三種方法大量制備,有效地推進(jìn)了天然產(chǎn)物Divergolide A的全合成工作。