天然產(chǎn)物Divergolide A手性甲基酮片段(C4-C10)的合成

趙光練, 李瑩瑩, 劉 林, 文璞山

(1.遵義師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，貴州 遵義 563002；2.遵義林源醫(yī)藥化工有限責(zé)任公司 貴州 遵義 563002)

Divergolide A(Chart 1)是一種柄型大環(huán)內(nèi)酯類天然產(chǎn)物[1]，于2011年分離自我國(guó)海岸盛產(chǎn)的木欖屬紅樹(shù)(Bruguieragymnorrhiza)樹(shù)干的內(nèi)生鏈霉菌(Streptomycessp.HKI0576)的二次代謝產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)已通過(guò)X-射線單晶結(jié)構(gòu)分析確證[2]。Divergolide A一方面具有非常復(fù)雜、獨(dú)特和新穎的骨架結(jié)構(gòu)，另一方面表現(xiàn)出顯著的抗菌活性和細(xì)胞毒性[3]。因此，其全合成研究既可能對(duì)新藥的開(kāi)發(fā)提供一定的支持，又有助于相關(guān)合成方法學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展。近十年來(lái)，合成化學(xué)工作者已經(jīng)廣泛參與了該天然產(chǎn)物及其同族分子的全合成[4-8]，但迄今仍未出現(xiàn)成功案例。

Chart 1

作為Divergolide A分子的重要組成部分之一，手性甲基酮片段(Chart 1)的合成對(duì)該天然產(chǎn)物的全合成有重要的意義。本文根據(jù)目標(biāo)分子全合成工作的需要，通過(guò)3種途徑實(shí)現(xiàn)了該手性甲基酮片段的合成(Scheme 1)。

Scheme 1

方法一：以已商品化的手性丁酸衍生物3和碘試劑4為原料，依次經(jīng)過(guò)常規(guī)不對(duì)稱烷基化、還原脫手性輔基、氧化、維悌希反應(yīng)、脫硅保護(hù)基、鹵代、親核加成等8步反應(yīng)，可順利得到手性甲基酮片段2，總收率42%；方法二：以手性丁酸衍生物3和甲基乙烯基酮8為原料，依次經(jīng)過(guò)邁克爾加成[9]反應(yīng)、還原、氧化和選擇性維悌希反應(yīng)[10]等4步反應(yīng)，也可順利得到手性甲基酮片段2，總收率58%；方法三：以丁烯酮8和丁醛11為原料，依次經(jīng)過(guò)二苯基脯氨醇甲醚催化的無(wú)溶劑邁克爾加成反應(yīng)[11-12]和選擇性維悌希反應(yīng)等兩步反應(yīng)，可高效得到手性甲基酮片段2，總收率67%。以上合成方法涉及6個(gè)新化合物的合成，其結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI或EI)表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

JASCOP-1030型旋光儀；Bruker AC 400/500 MHz型核磁共振儀;Bruker Apex III(7.0 Tesla)FTICRMS型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1)化合物5的合成

(2)化合物6的合成

將化合物5(378.7 mg, 0.7 mmol)和硼氫化鈉(189.2 mg, 3.5 mmol)依次加入40 mL干燥四氫呋喃中，升溫至45 ℃，攪拌下反應(yīng)約5.5 h。冷卻至室溫，加入5 mL飽和氯化銨溶液，攪拌5 min；用二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，依次用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1/7)純化，產(chǎn)物溶解于15 mL干燥二氯甲烷中，滴加DMP(1.5 mol/L in CH2Cl2, 1 mL, 1 mmol)，滴畢，攪拌下反應(yīng)約20 min。加入5 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，依次用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1/15)純化得淡黃色液體醛類化合物M，將其溶解于5 mL干燥乙醚中備用。

(3)化合物7的合成

(4)化合物9的合成

(5)化合物10的合成

方法一：將化合物9(448.4 mg, 1.4 mmol)和硼氫化鈉(324.3 mg, 6 mmol)依次加入50 mL干燥四氫呋喃中，升溫至45 ℃，攪拌下反應(yīng)約5.5 h。冷卻至室溫，加入5 mL飽和氯化銨溶液，攪拌5 min；用二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，依次用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1/7)純化，剩余產(chǎn)物溶解于25 mL干燥二氯甲烷中，滴加DMP(1.5 mol/L in CH2Cl2, 1.2 mL, 1.8 mmol)，攪拌下反應(yīng)約20 min。加入5 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，依次用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1/15)純化得無(wú)色液體10183.2 mg，收率92%。

(5)化合物2的合成

方法一：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將碘化物7(107.6 mg, 0.48 mmol)溶解于15 mL干燥四氫呋喃中，冷卻至-78 ℃，緩慢滴加t-BuLi(1.6 mol/L in THF, 0.3 mL, 0.5 mmol)，滴畢，攪拌下反應(yīng)15 min。用微量進(jìn)樣器緩慢滴加新蒸乙醛(24.2 mg, 31.0 μL, 0.55 mmol)，滴畢，反應(yīng)約30 min。加入5 mL飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，升溫至室溫，用CH2Cl2萃取3次，合并有機(jī)相，依次用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物溶解于25 mL干燥二氯甲烷中，滴加DMP(1.5 mol/L in CH2Cl2, 0.67 mL, 1.0 mmol)，滴畢，攪拌下反應(yīng)約20 min。加入5 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，依次用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1/30)純化得無(wú)色液體247.8 mg,收率71%。

2 結(jié)果與討論

2.1 第一條合成路線

在化合物5的合成中，手性丁酸衍生物3為商品化試劑，碘試劑4可由2-碘乙醇通過(guò)一步上硅保護(hù)基反應(yīng)合成。經(jīng)核磁檢測(cè)該反應(yīng)的產(chǎn)物粗品，可初步判定存在非對(duì)映異構(gòu)體，dr值約為92/8，經(jīng)柱層析后可得到單一構(gòu)型產(chǎn)物。化合物6的合成涉及兩步反應(yīng)，其中對(duì)還原反應(yīng)和氧化反應(yīng)進(jìn)行后處理后，只需對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行干燥，不經(jīng)柱層析即可用于下一步反應(yīng)，同時(shí)還可實(shí)現(xiàn)對(duì)手性輔基的回收，回收率約為95%?；衔?和化合物2的合成涉及的反應(yīng)均為操作比較簡(jiǎn)單的成熟反應(yīng)，各步反應(yīng)的收率均比較高?？偟膩?lái)講，這條路線是一條常規(guī)合成路線，原料價(jià)廉易得，各步反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，但涉及的反應(yīng)步驟和原料種類過(guò)多，因此，合成周期長(zhǎng)，總收率較低，不利于目標(biāo)片段的大量制備。

2.2 第二條合成路線

在化合物9的合成中，手性輔基的構(gòu)型對(duì)于產(chǎn)物構(gòu)型起到了關(guān)鍵的誘導(dǎo)作用。經(jīng)核磁檢測(cè)該反應(yīng)的產(chǎn)物粗品，可初步判定存在非對(duì)映異構(gòu)體，dr值約為87/13，經(jīng)柱層析后可得到單一構(gòu)型產(chǎn)物?；衔?經(jīng)過(guò)還原和氧化后，可成功得到化合物10，進(jìn)一步經(jīng)過(guò)選擇性維悌希反應(yīng)則可得到目標(biāo)片段化合物2。該選擇性維悌希反應(yīng)有兩個(gè)要點(diǎn)，一是嚴(yán)格控制反應(yīng)條件，尤其是控制-90 ℃反應(yīng)溫度和無(wú)水無(wú)氧條件，才能充分體現(xiàn)化合物9中兩個(gè)羰基活性上的差異，從而實(shí)現(xiàn)選擇性反應(yīng)；二是化合物2的沸點(diǎn)比較低，其濃縮只能通過(guò)冰水浴中減壓蒸餾實(shí)現(xiàn)。此路線雖然操作復(fù)雜，但成功將反應(yīng)步驟縮短到4步，總收率也有明顯上升。

2.3 第三條合成路線

甲基乙烯基酮8和丁醛11的邁克爾加成反應(yīng)為無(wú)溶劑反應(yīng)，需要催化劑的參與。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，如果只使用脯氨醇12作催化劑[11]，收率為57%，ee值為93%；如加入鄰苯二酚為共催化劑[12]，收率可提高到86%，ee值為92%?？梢?jiàn)加入鄰苯二酚作為共催化劑是必要的，其機(jī)理還有待進(jìn)一步探究[12]。脯氨醇12雖然價(jià)格昂貴，但可以回收再利用，回收率約為87%。這條路線將反應(yīng)步驟縮短到兩步，總收率較高，并擺脫了對(duì)手性輔基的依賴。

采用3種方法合成了天然產(chǎn)物Divergolide A的手性甲基酮片段。目前，該片段已可通過(guò)第三種方法大量制備，有效地推進(jìn)了天然產(chǎn)物Divergolide A的全合成工作。