結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的研究現(xiàn)狀及治療

馬晨曦 關(guān)旭 王錫山

結(jié)直腸癌作為我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率近20年呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢(shì)[1]。根據(jù)世界腫瘤流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，2018年全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)為180萬(wàn)例，死亡病例數(shù)為88.1萬(wàn)例，分別占所有惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第四位（6.1%）和第二位（9.2%）[2]。

結(jié)直腸癌伴發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致死亡的主要原因之一，約20%的結(jié)直腸癌患者初診時(shí)就伴發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。然而，50%～60%的結(jié)直腸癌患者最終會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，且其中80%～90%為不可切除肝轉(zhuǎn)移[4]。結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率僅次于肝轉(zhuǎn)移，約占結(jié)直腸癌患者的10%～15%[5]。骨轉(zhuǎn)移作為結(jié)直腸癌晚期表現(xiàn)，較為少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外對(duì)其有關(guān)研究及報(bào)道較少。因此，本文就結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移目前的研究現(xiàn)狀及治療做一綜述。

一、骨轉(zhuǎn)移發(fā)病特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素

據(jù)1999年的首次研究[6]報(bào)道，結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為6.6%。2018年Christensen等[7]納入了29項(xiàng)結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)研究，顯示骨轉(zhuǎn)移發(fā)病率為3%～7%。而有關(guān)尸檢研究結(jié)果表明，結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率從1.7%到23.7%不等[8]。且結(jié)直腸癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)常合并其他部位轉(zhuǎn)移，如肝、肺轉(zhuǎn)移等，以骨為唯一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位的病例僅占1%～2%[9]。實(shí)際上，由于研究人群的差異及不同研究中納入的時(shí)間段存在重合，我們很難對(duì)骨轉(zhuǎn)移發(fā)病率的具體變化作出有效評(píng)估。但總體來(lái)說(shuō)，結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。

結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移主要通過(guò)Baston椎靜脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至骨骼，因此其最常見(jiàn)的發(fā)生部位為脊椎，其次為骶髂部、骨盆、四肢長(zhǎng)骨和胸部骨骼等[10-12]。

結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的臨床癥狀為骨性疼痛。約60%～70%的患者會(huì)出現(xiàn)骨相關(guān)事件（skeleton-related events，SREs），包括病理性骨折、脊髓壓迫、惡性高鈣血癥，以及對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶的放療或手術(shù)治療等[10-11]，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。因此減少或延緩SREs的發(fā)生，是治療結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者的主要目標(biāo)之一。

多數(shù)研究均表明，直腸癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著高于結(jié)腸癌[9,13-17]，這可能與直腸癌轉(zhuǎn)移灶更易于通過(guò)Baston椎靜脈系統(tǒng)有關(guān)[6]。Roth等[18]隨訪了252例結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移易發(fā)生在肝、肺轉(zhuǎn)移之后。李昂等[3]回顧性分析1 749例結(jié)直腸癌患者，證明在發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病概率更高（P=0.000）。這可能和解剖因素相關(guān)：肺轉(zhuǎn)移灶可經(jīng)肺靜脈進(jìn)入左心房后再隨體循環(huán)血行擴(kuò)散至全身骨骼；另外，肺轉(zhuǎn)移灶可直接侵犯肋骨或肩胛骨等胸部骨骼，因此結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移易發(fā)生在肺轉(zhuǎn)移后。還有一些研究顯示，結(jié)直腸癌的病理細(xì)胞學(xué)類(lèi)型、分化程度、TNM分期、EGFR表達(dá)等[19-22]也與骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病相關(guān)。為了進(jìn)一步探究影響骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，筆者回顧性分析了SEER數(shù)據(jù)庫(kù)2010～2014年間55 869例結(jié)直腸癌患者，其中伴骨轉(zhuǎn)移者318例。結(jié)果表明直腸癌（P=0.000）、細(xì)胞低分化（P=0.001）、印戒細(xì)胞癌（P=0.000）、CEA水平（P=0.000）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.029）、肝轉(zhuǎn)移（P=0.000）、肺轉(zhuǎn)移（P=0.000）、腦轉(zhuǎn)移（P=0.000）這八項(xiàng)因素與同時(shí)性骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率密切相關(guān)[23]。探究影響結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，有助于早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移高?；颊?，從而早期采取臨床干預(yù)措施。

二、骨轉(zhuǎn)移生存與預(yù)后因素

結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移生存時(shí)間雖然因人而異，但生存期總體較短。從診斷為骨轉(zhuǎn)移后，患者中位生存期自5個(gè)月到22 個(gè)月不等[7，9-10，12，16，24-25]。但近些年來(lái)隨著新型藥物的應(yīng)用、腫瘤規(guī)范化治療的推廣以及多學(xué)科綜合治療的進(jìn)步，使結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移生存期有所延長(zhǎng)[26]。國(guó)內(nèi)外報(bào)道了有關(guān)結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤位置、腫瘤細(xì)胞分化程度、腫瘤病理細(xì)胞學(xué)類(lèi)型、有無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CEA水平、是否合并其他部位轉(zhuǎn)移（如肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移）等臨床病理學(xué)特征可影響骨轉(zhuǎn)移生存（P＜0.05）[11，27-29]。但這些研究多為單中心、小樣本、回顧性研究，亟需更多大規(guī)模研究以明確結(jié)直腸癌的預(yù)后因素，從而指導(dǎo)合理的臨床治療。

三、骨轉(zhuǎn)移診斷

病理學(xué)診斷是骨轉(zhuǎn)移確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但其操作往往會(huì)加劇患者的痛苦，因此臨床中較少應(yīng)用。影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步大大提高了骨轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確性，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移具有決定性意義。多種影像學(xué)方法在骨轉(zhuǎn)移診斷中各具價(jià)值，其優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)見(jiàn)表1。針對(duì)不同的臨床情況，各類(lèi)方法可結(jié)合使用以達(dá)到最佳診斷。

近年來(lái)骨腫瘤的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)受到越來(lái)越多的重視，主要包括成骨標(biāo)記物（如PICP、ALP等）及骨吸收標(biāo)記物（如BSP等）。盡管這些標(biāo)志物可能對(duì)骨轉(zhuǎn)移診斷有所幫助，但目前的研究還未證實(shí)其準(zhǔn)確性及可靠性。

表1 不同影像學(xué)方法診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)[20，30-35]

四、骨轉(zhuǎn)移治療

結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移作為罕見(jiàn)的晚期疾病，治療效果不佳。根據(jù)中國(guó)結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移多學(xué)科綜合治療專(zhuān)家共識(shí)（2020版），結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移目前多采取以全身治療為主的綜合治療，包括骨保護(hù)藥治療、系統(tǒng)治療、放療、手術(shù)及鎮(zhèn)痛對(duì)癥治療[36]。其目的是提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生命、緩解癥狀或延緩SREs。

1. 全身治療：包括化療、雙膦酸鹽、分子靶向治療或免疫治療和核素治療?；熆捎行а娱L(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移患者的生存[37-39]，但對(duì)于一般情況較差的患者，需嚴(yán)格掌握化療適應(yīng)證。雙膦酸鹽可以阻止骨轉(zhuǎn)移引起的溶骨性病變、減少骨吸收，從而減緩SREs，因此已成為治療骨轉(zhuǎn)移造成的骨痛及高鈣血癥的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物[40-41]。分子靶向治療與化療聯(lián)合應(yīng)用可以提高晚期結(jié)直腸癌療效并延長(zhǎng)生存，是晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療方案之一，可以抑制骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。免疫治療類(lèi)藥物為晚期結(jié)直腸癌患者提供了新的治療選擇，同時(shí)它可以抑制破骨細(xì)胞的活性和減少骨破壞，從而緩解骨痛。放射性核素可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到控制、消除轉(zhuǎn)移灶的目的[42]。目前國(guó)內(nèi)常用的為153Sm-EDTMP，但有研究顯示其對(duì)結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的治療效果不如其他腫瘤來(lái)源的骨轉(zhuǎn)移治療效果好[43]。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，因此放射線(xiàn)核素治療期間不宜聯(lián)合化療或放療[44]。

2. 局部治療：包括姑息性放療、外科治療和介入治療。局部放射治療雖然不能有效抑制骨轉(zhuǎn)移，但能夠減輕或消除骨痛癥狀、預(yù)防病理性骨折和脊髓壓迫，改善骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存[45-47]。當(dāng)結(jié)直腸癌伴骨轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)出血、梗阻和穿孔等相關(guān)腫瘤并發(fā)癥時(shí)，建議對(duì)原發(fā)灶腫瘤進(jìn)行外科治療，可行姑息性原發(fā)灶切除手術(shù)，以提高患者的生存質(zhì)量。對(duì)于晚期結(jié)直腸癌伴遠(yuǎn)處不可切除轉(zhuǎn)移的無(wú)癥狀患者，原發(fā)灶切除能否帶來(lái)生存獲益尚存在爭(zhēng)議[48-49]。Stillwell等[50]納入了1千余例晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，對(duì)于伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶不可切除的、無(wú)癥狀的Ⅳ期結(jié)直腸癌患者，行姑息性切除原發(fā)灶后生存率明顯提高。最近的另一項(xiàng)大樣本研究結(jié)果也表明[51]，接受了姑息性原發(fā)腫瘤切除的晚期結(jié)直腸癌患者比沒(méi)有接受原發(fā)灶切除的患者預(yù)后更好。這可能是因?yàn)榍谐l(fā)部位腫瘤可以防止腫瘤并發(fā)癥，從而進(jìn)一步避免患者生存時(shí)間的下降。然而，目前缺乏相關(guān)前瞻性研究來(lái)證實(shí)上述結(jié)果的可靠性。當(dāng)骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致病理性骨折、脊柱不穩(wěn)和脊髓壓迫等非手術(shù)治療無(wú)效的并發(fā)癥時(shí)，可考慮骨轉(zhuǎn)移瘤的外科治療。隨著微創(chuàng)理念的更新，多種影像引導(dǎo)下的介入治療技術(shù)也可有效局部控制骨轉(zhuǎn)移、減輕疼痛和改善生活質(zhì)量。目前常用的手段主要包括消融治療、骨成形術(shù)和近距離治療（放射性粒子植入）等。

3. 對(duì)癥支持治療：如止痛治療、心理治療和康復(fù)治療等。目的是為了有效減輕患者身體疼痛和心理痛苦，改善總體生活質(zhì)量，幫助患者恢復(fù)骨骼自主活動(dòng)功能及生活自理能力。

五、結(jié)論與展望

由于發(fā)病率較低、預(yù)后不佳及治療的困難，臨床醫(yī)生及科研工作者對(duì)結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的研究和重視程度不足。國(guó)內(nèi)外報(bào)道了影響結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)病和預(yù)后的相關(guān)研究，為臨床醫(yī)生及早識(shí)別和個(gè)體化治療骨轉(zhuǎn)移患者提供了科學(xué)依據(jù)。但大部分研究存在回顧性、單中心和樣本量較小的問(wèn)題。隨著中國(guó)結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移多學(xué)科綜合治療專(zhuān)家共識(shí)的發(fā)布以及更多大規(guī)模、多中心的前瞻性研究的開(kāi)展，我們對(duì)結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移會(huì)有更加精確、科學(xué)的認(rèn)識(shí)和更有效的臨床診療方法。