非編碼RNA在胃癌中的作用機制研究進展

鄭晉，蘇婷婷，李永盛，王壽華，施偉斌

（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院 普通外科，上海 200092）

胃癌目前是世界上惡性程度最高的腫瘤之一，根據全球癌癥數據顯示，2018年有超過100萬例被確診為胃癌，超過78萬例死于胃癌[1]。胃癌因早期癥狀的隱匿性，超過60%的患者確診時往往已失去了手術機會[2]。由于高通量測序技術的出現(xiàn)，近年來越來越多的研究證明非編碼RNA在胃癌的發(fā)生、增殖、轉移等生物過程中占據著不可或缺的地位，特別是小RNA（microRNA，miRNA）、環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）、長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）涉及多種基因調控過程。有研究[3]稱腫瘤組織中miR-135b的表達上調提示胃癌患者具有較差的預后，與胃癌的腫瘤分期密切相關，可成為預測胃癌患者生存期潛在的分子標記物。一項臨床研究[4]表明，血液中外泌體lncRNA GC1水平在胃癌患者及健康對照組中具有明顯差異，并可有效區(qū)分早期胃癌與腸上皮化生、慢性萎縮性胃炎，使非編碼RNA應用于胃癌篩查成為可能。此外，該研究還指出經過新輔助化療后的胃癌患者lncRNA GC1水平下降，為胃癌新輔助化療效果的判斷提供了一種新的評估方法。另一方面，日益成熟的RNA干擾技術為研制抑制目標RNA表達的藥物提供了可能，據此胃癌相關信號通路中的關鍵非編碼RNA可成為潛在的治療靶點[5]。腫瘤的發(fā)生可以被認為是腫瘤細胞本身異常的生理特性、腫瘤細胞微環(huán)境形成以及外部環(huán)境因素影響共同作用的結果。本文將從這幾個方面重點闡述miRNA、circRNA、lncRNA為主的非編碼RNA調控網絡在胃癌中的角色，有助于加深對非編碼RNA在胃癌中作用機制的理解，希望為今后的研究提供方向。

1 非編碼RNA 在胃癌中的基因調控機制

1.1 miRNA 的基因調控機制

miRNA是一組長度在19～25個核苷酸的非編碼RNA，能夠通過與mRNA 3’端非翻譯區(qū)域結合，在RNA誘導沉默復合物（RNA induced silencing complex，RISC）的介導下導致mRNA的降解，在轉錄后水平上下調靶基因的表達[6]。有報道[7]稱腺嘌呤甲基化修飾（N6-methyladenosine，m6A）能介導miRNA對mRNA 的抑制，在胃癌細胞中E2F3 mRNA 3'非轉錄區(qū)域中m6A相關核苷酸序列“RRACU”的存在對于miR-660調控E2F3 mRNA水平至關重要。miRNA因其對基因表達的直接調控作用已成為基因表達調控網絡中的重要一環(huán)，涉及多種生物進程，已發(fā)現(xiàn)其在腫瘤中的異常表達普遍具有重要意義。

1.2 lncRNA 的基因調控機制

lncRNA是一組長度大于200個核苷酸的非編碼RNA，曾經一度被認為是不具有實際功能的基因表達的副產物，目前已發(fā)現(xiàn)lncRNA參與多種基因調控過程，具有分子支架、引導蛋白靶向等作用[6]。在胃癌中關于lncRNA的調控機制已有大量報道。lncRNA OLC8能夠穩(wěn)定IL-11蛋白，避免其降解，從而促進IL-11的表達以激活下游通路[8]。lncRNA THOR能夠與SOX9 mRNA的3'端非翻譯區(qū)域結合增強mRNA的穩(wěn)定性，并參與調控胃癌的干細胞特性[9]。lncRNA UCA1能夠與多梳抑制復合物（polycomb repressive complex 2，PRC2）的亞基EZH2結合，促進PRC2對組蛋白3上第27位賴氨酸（lysine residue 27 of histone 3，H3K27）甲基化的催化活性，而H3K27的甲基化水平能夠影響抑癌基因p21的表達[10]。lncRNA FEZF1-AS1能夠招募組蛋白脫甲基酶1A（lysine-specifc histone demethylase 1A，LSD1）減少組蛋白3上第4位賴氨酸（lysine residue 4 of histone 3，H3K4）的甲基化水平影響下游基因的表達[11]。此外，lncRNA能夠與miRNA的靶基因mRNA競爭性結合miRNA，減少miRNA對靶基因轉錄后水平抑制，從而間接調控基因的表達。例如lncRNA SNHG1能與miR-140結合，減少miR-140 對其靶基因ADAM10的沉默作用以影響胃癌細胞的增殖、侵襲性[12]。lncRNA ZFAS1能通過miR-200b介導的下游Wnt信號通路抑制，發(fā)揮其促進腫瘤特性的生物學作用[13]。miRNA也可在轉錄后水平抑制lncRNA的表達，經研究證實miR-140的異常表達能顯著調控lncRNA SNHG1的表達，RNA結合蛋白免疫沉淀實驗提示miR-140及l(fā)ncRNA SNHG1能明顯富集在同一種RISC中，由此可推測miRNA對lncRNA的調控作用[12]。

1.3 circRNA 的基因調控機制

circRNA是一類新型的非編碼RNA，被認為是由mRNA前體經過頭尾相接加工形成的環(huán)狀RNA[14]。circRNA因其結構穩(wěn)定性、在腫瘤中的表達特異度近年來成為一研究熱點，多項研究揭示其在腫瘤的增殖、侵襲、凋亡等生物過程中的意義。hsa_circ_0000467被發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中表達上調，其高表達的胃癌患者往往具有較差的臨床預后[15]。circRNA可以競爭性結合miRNA的方式參與多種基因調控過程，與lncRNA對miRNA的調控類似。circ-ERBB2能競爭性結合miR-503、miR-637分別促進下游基因CACUL1、MMP-19的表達[16]。circ-DCAF6能吸附miR-1231、miR-1256并下調其表達，從而影響細胞進程[17]。circRNA還參與轉錄激活調控、mRNA前體剪切修飾過程、蛋白分子支架及rRNA的加工、成熟過程[14]，但這些調控機制在胃癌中的作用角色仍未闡明，有待進一步研究。

2 非編碼RNA 介導胃癌細胞生理特性的作用機制

2.1 非編碼RNA 與腫瘤細胞增殖、凋亡

腫瘤細胞無限增殖特性得益于細胞周期調控異常和細胞凋亡的抑制。有大量報道提示非編碼RNA參與胃癌細胞周期調控過程，例如miR-196a能夠抑制HOXA5基因表達，HOXA5過表達可顯著減少周期蛋白D1 的表達介導抑制細胞增殖過程[18]。miR-383能直接靶向結合周期蛋白E2 mRNA抑制腫瘤細胞分裂周期從G1期向S期轉化[19]。miR-454-3p可在轉錄后水平抑制STAT3的表達，后者可激活下游基因周期蛋白D1調控G1期，而抑制lncRNA HOTAIR能上調miR-454-3p的表達，間接影響細胞周期[20]。lncRNA UCA1以分子支架的形式調控H3K27的甲基化水平以抑制周期蛋白依賴性激酶抑制物（cyclin-dependent-kinase inhibitor，CKI）p21的表達[10]。circ_001569可通過吸附miR-145介導對NR4A2基因的調控，其過表達可顯著減少S期、增加G2期的胃癌細胞[21]。

非編碼RNA也可調控腫瘤細胞凋亡。MCL-1屬于抗凋亡Bcl-2基因家族，在胃癌細胞中l(wèi)ncRNA MYOSLID 可通過吸附miR-29c-3p介導促進MCL-1的表達[22]。lncRNA CCAT2可下調Bcl-2的表達，上調胱冬肽酶-8 的表達以介導胃癌細胞的凋 亡[23]。miR-196a可靶向調控轉錄因子HOXA5，抑制HOXA5誘導的胃癌細胞凋亡的作用[18]。

2.2 非編碼RNA 與腫瘤細胞侵襲、轉移

上皮間質轉化（epithelial mesenchymal transition，EMT）是細胞從上皮細胞表型轉分化成間質細胞表型的過程，是腫瘤轉移、侵襲性的重要機制。腫瘤細胞通過EMT減少細胞連接，重塑細胞骨架，獲得游走、侵襲及轉移的能力。EMT的核心機制在于E鈣黏蛋白表達的減少，波形蛋白、N 鈣黏蛋白表達的增加。研究[24]證明ZEB1、ZEB2、Snail、Twist等是調控E鈣黏蛋白的重要轉錄因子，可誘導EMT進程。在胃癌細胞中，非編碼RNA廣泛涉及EMT的調控過程。miR-574-3p、miR-495可分別靶向ZEB1、Twist1以抑制EMT進程[25-26]。circ-RBMS3可抑制miR-153對轉錄因子Snail家族之一SNAI1表達的下調作用以誘導EMT[27]。lncRNA PCAT1以吸附miRNA的作用通過miR-128/ZEB1調控軸促進EMT[28]。miR-1275可靶向JAZF1基因抑制胃癌細胞的侵襲和轉移，后者可與波形蛋白的啟動子結合以促進其表達誘導EMT[29]。轉化生長因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）信號通路是EMT的重要驅動因素，miR-106a可靶向抑制Smad7（可負調控TGF-β信號通路活性的分子）以促進EMT進程[30]。lncRNA HOTAIR可抑制乙酰轉移酶CBP活性從而增加H3K27甲基化水平，后者可外部修飾E鈣黏蛋白啟動子調控EMT[20]。

除EMT 機制外，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）家族蛋白也是促進腫瘤轉移的重要因子之一，它可降解細胞外基質以促進轉移，有研究[15,31]報道circ-ERBB2、lncRNA ZEB2-AS1可分別調控MMP-19、MMP-9的表達。胞外基質蛋白1（extracellular matrix protein，ECM1）也與腫瘤轉移相關，在胃癌組織中表達明顯上調，其表達不僅可以誘導EMT，而且可增加胃癌細胞抗失巢凋亡、腹膜種植轉移的能力，而miR-92a可靶向ECM1拮抗其作用[32]。

2.3 非編碼RNA 與腫瘤耐藥性

化療是胃癌必不可少的輔助治療方法，但由于在化療過程中胃癌耐藥性的產生導致化療失敗率的增加。耐藥性機制與多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）、DNA修復調控、凋亡誘導調控等密切相關，非編碼RNA可從多個方面參與胃癌的耐藥機制。在耐阿霉素及長春新堿的胃癌細胞中，miR-1的表達可靶向可溶抗藥相關性鈣結合蛋白Sorcin，繼而誘導耐藥胃癌細胞凋亡，并促進藥物排出泵P-gp和MRP-1轉運體蛋白的表達，最終抑制腫瘤的MDR[33]。ATP結合盒（ATP-binding cassette，ABC）轉運體蛋白是著名的MDR蛋白，能夠泵出細胞毒藥物，造成耐藥。miR-320a、miR-4496可分別在轉錄水平及轉錄后水平上負調控ABCG2轉運體蛋白的表達[34]。切除修復復合物（excision repair cross-complementing，ERCC）蛋白家族是核切除修復（nuclear excision repair，NER）信號通路的關鍵因子，是腫瘤對順鉑藥物耐藥的始動因素。ERCC1可以與ERCC4形成異聚體切除損傷DNA的5’端，而增強腫瘤對順鉑的耐藥性，miR-138-5p則可實現(xiàn)對ERCC1、ERCC4的調控以介導胃癌細胞對順鉑的敏感度[35]。順鉑也可誘導線粒體分裂上游調控因子動力蛋白相關蛋白1（dynamin-related protein 1，DRP1）的去磷酸化，以激活DRP1促進線粒體分裂介導的細胞凋亡。A激酶錨定蛋白1（A-kinase anchoring protein 1，AKAP1）可誘導DRP1的磷酸化和失活，而miR-148a-3p可下調AKAP1水平以增強順鉑對胃癌細胞的毒性[36]。circ-AKT3可吸附miR-198促進PI3K調節(jié)亞基PIK3R1表達，繼而激活PI3K/AKT信號通路，后者可上調DNA修復分子BRCA1的表達以增強DNA損傷修復，并抑制順鉑誘導凋亡從而導致胃癌細胞對順鉑的耐藥性[37]。

2.4 非編碼RNA 與細胞自噬

細胞自噬也是腫瘤耐藥性產生的重要機制之一。細胞自噬是細胞內自我降解、自我消化的代謝過程。在某些因素的誘導下，部分細胞質、受損細胞器、蛋白質、病原體等成分可被雙層膜胞質小泡包裹形成自噬小體，與溶酶體結合形成自噬溶酶體，最后被自噬溶酶體內的水解酶分解為滿足細胞的代謝需求提供原料。細胞自噬的分子機制十分復雜，自噬相關基因家族（autophagyrelated genes，ATGs）蛋白是參與自噬過程中必不可少的組成部分，蛋白激酶mTOR（mammalian target of rapamycin）也是調控自噬的重要因子。mTOR可通過磷酸化滅活自噬驅動主要蛋白激酶ULK1繼而抑制自噬過程，研究[38]證實可通過激活AMPK/mTOR信號通路及PI3K/Akt/mTOR信號通路調控細胞自噬。在自噬代謝活躍的細胞中，Beclin1、LC3I/II明顯上調，P62明顯下調，均被作為常用的細胞自噬分子標記物。近年來大量報道揭示了細胞自噬參與調控腫瘤的增殖、凋亡、EMT、耐藥性等，起著促癌或抑癌的作用。

非編碼RNA也參與胃癌中細胞自噬的調控。在耐藥胃癌細胞中，miR-495-3p、miR-148a-3p可分別靶向GRP78、RAB12基因以激活mTOR抑制細胞自噬，減少胃癌細胞的耐藥性[36,39]。FoxM1表達可明顯增加IC3II、beclin1的水平，提示其促進細胞自噬的作用，而lncRNA HULC可通過結合FoxM1蛋白阻礙其泛素化降解，以促進其在順鉑耐藥的胃癌細胞中的表達，最終誘導自噬相關的耐藥性產生[40]。lncRNA MALAT1可分別抑制miR-30b、miR-23b-3p對ATG5、ATG12的下調作用，繼而導致自噬相關的耐藥[41-42]。miR-1265則可通過下調腺苷酸活化蛋白激酶（AMPactivated protein kinase，AMPK）上游調控相關蛋白CAB39滅活AMPK/mTOR通路抑制自噬，不利于腫瘤的生長[43]。miR-133a-3p可直接靶向ATG13及GABARAPL1（可招募ULK1、Beclin1至自噬小體成核位點）阻礙胃癌細胞中的自噬過程，且饑餓環(huán)境下的胃癌細胞中miR-133a-3p的水平更低，自噬代謝更活躍。該報道還稱自噬可促進谷氨酰胺分解代謝，其代謝產物一方面能促進NADPH的產生減少活性氧ROS的形成，另一方面可進入三羧酸循環(huán)產生ATP為細胞提供能量，由此增強腫瘤細胞對惡劣環(huán)境的適應程度[44]。相反地，細胞自噬也可誘導腫瘤細胞凋亡表現(xiàn)出抑癌的特性。miR-183可通過促進細胞自噬誘導細胞凋亡、抑制細胞增殖，可負調控自噬調控關鍵因子SIRT1的表達，而后者可能激活PI3K/AKT/mTOR信號通路介導自噬抑制。值得一提的是，lncRNA MALAT1也可削弱miR-183對自噬的促進作用，與其在耐藥胃癌細胞中對自噬的調控角色相反[45]。

2.5 非編碼RNA 與腫瘤干細胞

目前腫瘤普遍被認為是一種干細胞疾病，即腫瘤中存在一組具有類似干細胞樣的細胞亞群，被稱為腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSCs），具有自我更新及多分化潛能，能夠維持腫瘤經久不衰的能力，并可增加腫瘤對化療藥物的耐藥性[46]。lncRNA MALAT1、lncRNA THOR分別可結合并增強SOX2、SOX9 mRNA的穩(wěn)定性而促進胃癌細胞的干細胞特性[9,47]。miR-19b/20a/92a可促進胃癌CSCs的自我更新和增殖能力，并隨著胃癌CSCs的分化表達逐漸減少[48]。Lgr5是公認的胃癌CSCs的分子標記物。Lgr5陽性胃癌CSCs中miR-132較Lgr5陰性胃癌CSCs及其分化后代細胞表達明顯增加，可直接靶向調控去乙酰酶SIRT1的表達。SIRT1可通過去乙?；瘻缁钷D錄因子CREB，后者可與ABCG2的啟動子結合誘導Lgr5陽性胃癌CSCs的耐藥性[49]。在胃癌CSCs中miR-25可轉錄后抑制蛋白激酶Gsk3β的表達，繼而減少β連環(huán)蛋白在細胞核內的積累，β連環(huán)蛋白可激活并與T細胞因子形成轉錄復合物促進多種CSCs分子標記物如CD44、EpCAM的表達[50]。

2.6 非編碼RNA 與信號通路

眾所周知，腫瘤細胞內的多種信號通路異常激活有助于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，同前文所提到的，非編碼RNA也可通過調控靶基因的表達以改變多種信號通路的活性，如wnt/β-catenin[13,51-52]、 PI3K-AKT/mTOR[53-54]、JAK/STAT[55]、NF-κB[56]、Notch[57-58]、Hippo[59]、FGF[60]、Hedgehog[61]等信號通路，由此發(fā)揮對腫瘤細胞活性的促進或抑制作用。

3 非編碼RNA 介導胃癌微環(huán)境形成的作用機制

如果將腫瘤細胞比作“種子”，那腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）便是腫瘤發(fā)生的“土壤”，腫瘤微環(huán)境包括周圍血管、間質細胞、免疫細胞、信號分子、細胞外基質等組成部分，日益增多的證據證明腫瘤微環(huán)境的形成對腫瘤的生長、侵襲、轉移至關重要。

3.1 非編碼RNA 與腫瘤內血管新生

腫瘤內異常的血管新生便是腫瘤微環(huán)境的重要因素之一，臨床上已證實抗血管形成藥物可起到一定的抑制腫瘤的作用。miR-632在胃癌患者血清及胃癌組織中表達上調，可通過負調控三葉因子肽家族之一TFF1基因表達而促進招募內皮細胞形成血管的能力[62]。miR-130a可以外泌體的形式被胃癌細胞分泌，作用于內皮細胞內c-MYB轉錄因子，后者可促進內皮細胞的增殖、遷移、形成血管[63]。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是促進腫瘤新生血管的重要因子，miR-377可轉錄后抑制VEGFA的表達[64]。miR-574-5p 則可通過抑制蛋白酪氨酸磷酸化酶PTPN3以促進蛋白激酶MAPK的磷酸化水平，最終激活MAPK通路誘導VEGFA的表達[65]。circ-RanGAP1可通過抑制miR-877-3p的調控作用，繼而促進后者靶基因VEGFA的表達[66]。

3.2 非編碼RNA 與腫瘤相關細胞

腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、間質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、骨髓間質干細胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BMM SCs）、腫瘤相關成纖維細胞（cance rassociated fibroblasts，CAFs）等細胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，均可從不同方面刺激腫瘤的生長，侵襲及轉移，非編碼RNA也介導這些細胞對腫瘤的促進作用。TAMs 在腫瘤中的比重可達5 0%，是腫瘤微環(huán)境中主要的免疫細胞群體，TAMs與M2型巨噬細胞十分相似，可在Th2、IL-4、IL-10等細胞因子的作用下分化而來，其在腫瘤組織的密度增加預示著較差的臨床預 后[67]。TAMs可分泌miR-21進入胃癌細胞激活PTEN/PI3K/AKT信號通路，由此增強胃癌細胞的抗凋亡能力和耐藥性[68]。miR-30c可抑制胃癌腫瘤組織中TAMs內REDD-1（DNA damage responses 1）的表達，而REDD-1一方面可抑制誘導向M1型巨噬細胞分化相關細胞因子的分泌，從而增加M2型巨噬細胞即TAMs的比例，另一方面可滅活mTOR信號通路。mTOR信號通路高度激活的TAMs可通過增加對葡萄糖的利用率而減少對血管內皮細胞的激活[67]。MSCs也是腫瘤微環(huán)境中一重要角色。有研究[69]稱MSCs可分泌轉化生長因子TGF-β1作用于胃癌細胞，后者可促進lncRNA MACC1-AS1的表達。lncRNA MACC1-AS1可通過吸附miR-145-5p促進脂肪酸氧化代謝過程，從而進一步增加胃癌細胞的干細胞特性和化療耐藥性。積累的證據表明BM-MSCs可移動進入腫瘤組織內，并分化成腫瘤相關的間質細胞如CAFs，成為腫瘤微環(huán)境的一部分。一項研究稱小鼠胃癌細胞培養(yǎng)基可以促進小鼠BM-MSCs獲得腫瘤間質細胞樣表型及作用，例如增加腫瘤促進生長因子IL-6、CXCL15、VEGF的基因表達，而miR-155-5p 可通過抑制NF-κB信號通路而部分削弱腫瘤細胞基質對BMMSCs的馴化作用[70]。CAFs是腫瘤組織中最豐富的間質細胞，miR-214可通過抑制成纖維細胞生長因子FGF9的表達，削弱CAFs對胃癌細胞侵襲及轉移性的促進作用[71]。

3.3 非編碼RNA 與外泌體

外泌體是指由細胞分泌的直徑在40-100 nm的細胞外小泡，細胞可通過分泌外泌體促進細胞間交流，或影響周圍的環(huán)境。近年來發(fā)現(xiàn)非編碼R N A 可以外泌體的形式被腫瘤細胞分泌作用于間質細胞或本身，以影響腫瘤微環(huán)境的形成，如前文提到的胃癌細胞可分泌miR-130a影響血管內皮細胞。miR-423-5p可以外泌體形式介導促進胃癌細胞及胃黏膜內皮細胞增殖和侵襲性[72]。 miR-155-5p可被分泌誘導胃癌細胞的EMT進程并使其獲得對紫杉醇的耐藥性[73]。circ-NRIP1也可被分泌作用于胃癌細胞，通過吸附miR-149-5p上調蛋白激酶AKT1的表達，繼而激活mTOR信號通路影響胃癌細胞[53]。外泌體的脂質雙層膜結構可以保護其內含物不被降解，為外泌體非編碼RNA成為潛在可靠的腫瘤血清診斷分子標記物提供基礎。

3.4 非編碼RNA 與免疫抑制微環(huán)境

非編碼RNA還可介導腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成。胃癌細胞可通過下調miR-200b、miR-152水平促進后者的靶點B7-H1的表達。B7-H1是一種跨膜糖蛋白，可作為配體與T細胞膜表面的PD-1（programmed death 1）受體結合，從而誘導T細胞的凋亡抑制T細胞的增殖，有助于腫瘤的免疫逃逸[74-75]。也有研究[76]稱胃癌組織內浸潤的淋巴細胞可導致腫瘤微環(huán)境中的乳酸堆積，乳酸可減少輔助性T細胞TH-1、細胞毒性淋巴細胞比例，而淋巴細胞中減少的miR-34水平可增加乳酸脫氫酶A水平導致乳酸的堆積，繼而促進免疫抑制微環(huán)境的形成。

3.5 非編碼RNA 與缺氧微環(huán)境

缺氧也是腫瘤微環(huán)境一重要特征，其可誘導缺氧誘導因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）的產生。HIF-1α在不同細胞中的表達可從不同方面起到腫瘤促進作用，如胃癌細胞中HIF-1α的表達可上調miR-574-5p誘導產生VEGFA[65]，下調miR-338-3p激活SOX5/Wnt/β-catenin信號通路；巨噬細胞中HIF-1α的表達可下調miR-30c水平以增加TAMs在腫瘤微環(huán)境中的比例[67]。實體腫瘤內往往處于缺氧狀態(tài)，缺氧條件下的胃癌細胞可產生HIF-1α并促進miR-301a-3p 的表達，后者不但能抑制HIF-1α的降解，而且能促進胃癌細胞的生長、轉移及EMT進程，形成一正反饋調控環(huán)影響腫瘤進程，還可以外泌體形式分泌誘導周圍非缺氧環(huán)境下的胃癌細胞內HIF-1α的積累[77]。

4 非編碼RNA 在外部環(huán)境因素介導胃癌發(fā)生中的作用機制

4.1 非編碼RNA 與幽門螺桿菌

幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，HP）感染是中的胃癌致病因素之一。目前HP如何誘導胃癌產生的機制尚未明了，但越來越多研究表明非編碼RNA參與這一過程。在HP感染的胃癌細胞中發(fā)現(xiàn)miR-1915表達下調、miR-222-3p上調，分別靶向RAGE、HIPK2基因起到對腫瘤的抑制或促進作用[78-79]。內毒素相關基因A（cytotoxinassociated gene A，CagA）是HP主要的毒力因子，CagA陽性HP感染的胃癌患者往往有更差的臨床預后。CagA可通過調控miR-155/KLF4通路促進胃上皮細胞的惡性轉化[80]。HP的其它毒力因子還可誘導miR-150-5p、miR-3163的表達，前者可通過抑制POLD3增加細胞內基因的不穩(wěn)定性，后者可抑制DNA 錯配修復蛋白MSH2、MSH3，從而共同導致DNA 復制錯誤的積累形成微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）現(xiàn)象，有利于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[81]。H p 的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）也可誘導胃內皮細胞的惡性轉化。LPS可與細胞表面TLR4受體結合誘導miRNA前體降解相關酶Dicer的產生，繼而減少miR-375、miR-106表達水平而激活JAK/STAT3信號通路[82]。此外miR-375還可通過SP1/MDM2/P63/Dicer通路形成一正反饋調控環(huán)。HP還可協(xié)助胃癌細胞免疫逃逸，可抑制miR-152、miR-200b以上調B7-H1的表達[74]。

4.2 非編碼RNA 與其他外部環(huán)境因素

長期的氧化應激狀態(tài)也可誘導腫瘤的產生，有報道稱miRNA hsa-let-7g可參與這一機制，它在H2O2處理下的胃癌細胞中表達下調，可誘導H2O2處理下胃癌細胞的凋亡，并間接減少DNA損傷修復系統(tǒng)相關基因的表達[83]。此外，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）病毒感染也可影響胃癌發(fā)生。EBV病毒可自我編碼miRNA，主要分為miR-BHRFs和miR-BARTs兩類，均可參與胃癌細胞內基因的調控，例如miR-BART20-5p可轉錄后抑制誘導凋亡基因BAD的表達以促進胃癌細胞的抗凋亡作用[84]。

5 小 結

非編碼RNA不僅涉及胃癌細胞增殖、凋亡、自噬、轉移等生理過程，還可參與腫瘤微環(huán)境的形成以及外部環(huán)境因素介導胃癌發(fā)生機制，甚至在多種信號通路中作為關鍵調控分子，由此可見其在胃癌中的重要地位，可成為潛在的早期診斷標志物或治療靶點。目前文獻多報道的是以miRNA轉錄后調控基因作用為核心，circRNA、lncRNA為其上游調控分子的基因調控模式。lncRNA、circRNA均可競爭性結合miRNA，那么兩者的調控關系仍未明確。circRNA在腫瘤中的作用是近年來才被初步認識的，在胃癌中的具體調控作用機制有待進一步研究。充分認識非編碼RNA調控網絡將有助于加深對腫瘤發(fā)生機制的理解，可為腫瘤的臨床診療提供新的思路和方法。非編碼RNA在未來或可進一步用于細化對不同胃癌特征的描述，如同基因一樣成為腫瘤的“身份證”，對精準醫(yī)療、個體化醫(yī)療的發(fā)展也具有重要意義。