橋本氏甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)性研究進(jìn)展

粟敦濤，歐陽(yáng)輝，李新?tīng)I(yíng)

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 甲狀腺外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）的病理表現(xiàn)主要為彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，又稱(chēng)慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，是最常見(jiàn)的甲狀腺自身免疫性疾病[1]。以甲狀腺體積增加、實(shí)質(zhì)的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、甲狀腺功能減退以及血清相關(guān)特異性抗體升高為特征。甲狀腺癌是目前全球范圍內(nèi)發(fā)病率上升最快的內(nèi)分泌實(shí)體惡性腫瘤，其發(fā)病率已列世界女性惡性腫瘤的第5 位，在我國(guó)位列第4位[2-3]。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見(jiàn)的甲狀腺癌，由于彩超的普及，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率逐年上升，近年來(lái)PTC合并HT的發(fā)病率也迅速增長(zhǎng)[4-5]。早在1955年HT與PTC的聯(lián)系就由Dailey等[6]首次提出，但是HT與PTC的相關(guān)性以及HT是否會(huì)促進(jìn)PTC的發(fā)生發(fā)展多年來(lái)是一個(gè)有爭(zhēng)議的話(huà)題。盡管長(zhǎng)期的慢性炎癥會(huì)促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展這一理論早在肺癌、腸癌等惡性腫瘤中被證實(shí)[7]，但是這一理論在HT與PTC中并沒(méi)有較完整的體現(xiàn)，其中相關(guān)的機(jī)制還有待闡明?，F(xiàn)就HT與PTC的相關(guān)性以及HT合并PTC臨床病理特征等方面做一綜述。

1 HT 與PTC 的診斷

1.1 HT 的診斷

HT主要根據(jù)患者血清中特異性甲狀腺相關(guān)抗體[甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）]以及病理特征綜合進(jìn)行診斷，血清中TPOAb以及TgAb水平的升高是HT重要的診斷標(biāo)準(zhǔn)。大部分（80%～90%）的HT患者體內(nèi)存在TPOAb水平超過(guò)正常范圍，血清中TPOAb水平超過(guò)正常范圍診斷HT的敏感性為90%。而TgAb在約60%～80%的患者中存在，診斷HT的敏感度不如TPOAb[8]。由于TgAb可干擾血清中Tg的測(cè)量，臨床上更多的同時(shí)測(cè)量TgAb和Tg用于監(jiān)測(cè)PTC的復(fù)發(fā)[9]。也有學(xué)者認(rèn)為T(mén)gAb是初期免疫反應(yīng)的表現(xiàn)，TPOAb是初期免疫后反應(yīng)的結(jié)果，類(lèi)似免疫升級(jí)一樣抗體在體內(nèi)先后出現(xiàn)[9]。

頸部超聲已經(jīng)成為甲狀腺疾病患者最常用檢查手段，HT 患者最典型的多普勒超聲為圖像特點(diǎn)為彌漫性低回聲以及不均質(zhì)回聲，回聲強(qiáng)度和周?chē)鷰罴∠嗨?。HT 患者常伴有雙側(cè)甲狀腺對(duì)稱(chēng)性增大，晚期時(shí)甲狀腺質(zhì)地較硬。這是甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞增多以及纖維組織增生的結(jié)果[10]。Pedersen等[11]通過(guò)對(duì)485例超聲表現(xiàn)為的患者以及100名正常甲狀腺回聲正常的患者彩超表現(xiàn)以及血清抗體分析后得出：彌漫性低回聲這一超聲特征對(duì)甲狀腺自身免疫性疾病的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為88.3%，陰性預(yù)測(cè)值為93%，并且這一超聲特征比血清TPOAb升高出現(xiàn)更早，能比TPOAb更早的預(yù)測(cè)甲狀腺功能障礙。

HT的組織病理變化既包括甲狀腺濾泡周?chē)拈g質(zhì)，也包括甲狀腺細(xì)胞本身，并有不同的表現(xiàn)形式。HT經(jīng)典的組織病理變化為增大、灰白、堅(jiān)硬的甲狀腺，其顯微鏡下病理學(xué)表現(xiàn)為甲狀腺濾泡廣泛被漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，形成清晰的淋巴細(xì)胞生發(fā)中心。其中淋巴細(xì)胞和甲狀腺細(xì)胞緊密接觸，促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)甲狀腺的破壞，同時(shí)伴有不同程度的細(xì)胞間質(zhì)纖維化，隨著病程的延長(zhǎng)甲狀腺的硬度越來(lái)越高[12]。HT發(fā)展到一定時(shí)間后由于自身甲狀腺相關(guān)抗體（TPOAb、TgAb）對(duì)甲狀腺細(xì)胞的損害，病變的甲狀腺組織被大量漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和纖維組織所取代[13]。

1.2 PTC 的診斷

超聲引導(dǎo)下甲狀腺穿刺活檢是PTC主要的診斷方式之一[14]。超聲是甲狀腺結(jié)節(jié)首選的檢查方式，超聲可以觀察到結(jié)節(jié)的大小、形態(tài)是否規(guī)則、是否有鈣化、縱橫比是否>1以及是否突出包膜等特征，這些超聲征象可以初步評(píng)價(jià)并判斷結(jié)節(jié)的良惡性[15]。超聲檢查的優(yōu)勢(shì)之一是其屬于無(wú)創(chuàng)檢查，盡管近年來(lái)超聲分辨率以及清晰度有了進(jìn)一步提高，超聲診斷的準(zhǔn)確率仍受制于操作者經(jīng)驗(yàn)。超聲引導(dǎo)下甲狀腺細(xì)針穿刺活檢（FNAB）是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性最準(zhǔn)確的方法之一,這是一項(xiàng)可于門(mén)診完成的低風(fēng)險(xiǎn)、低花費(fèi)的檢查方法。結(jié)合超聲檢查能夠更好地確定結(jié)節(jié)的大小和位置，更有目的的選擇那些具有惡性征象的結(jié)節(jié)進(jìn)行穿刺。將超聲技術(shù)和甲狀腺細(xì)針活檢技術(shù)有機(jī)結(jié)合起來(lái)，可以極大的提高細(xì)針穿刺的準(zhǔn)確性以及減少診斷性的甲狀腺手術(shù)。因此這種技術(shù)已經(jīng)成為管理和評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)最好的手段。對(duì)于超聲檢查以及FNAB檢查最終不能確定的結(jié)節(jié)，經(jīng)過(guò)手術(shù)標(biāo)本的慢石蠟結(jié)果可確診[16]。

2 HT 與PTC 相關(guān)性的可能機(jī)制

2.1 慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致甲狀腺癌的發(fā)生

HT 是一種自身免疫性疾病，不止是針對(duì)腫瘤的一種特異性免疫反應(yīng)，其本質(zhì)上是一種持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)。有學(xué)者[17]認(rèn)為在慢性炎癥的過(guò)程中，在趨化因子，細(xì)胞因子等多種因素的作用下，HT患者的甲狀腺細(xì)胞周?chē)鷷?huì)誘導(dǎo)各種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)一步損傷間質(zhì)細(xì)胞的DNA，為PTC的發(fā)生創(chuàng)造有利的條件。最近的一項(xiàng)研究基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了甲狀腺免疫淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)與DNA錯(cuò)誤修復(fù)之間有著較強(qiáng)的相關(guān)性[18]。另一方面，惡性腫瘤產(chǎn)生認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞本身異常的生理特性、腫瘤微環(huán)境的形成及外部環(huán)境因素影響共同作用的結(jié)果[19]，腫瘤微環(huán)境通過(guò)影響免疫監(jiān)視和腫瘤擴(kuò)散在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的不同階段發(fā)揮關(guān)鍵作用[20-21]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量免疫細(xì)胞，而相對(duì)應(yīng)產(chǎn)生的免疫細(xì)胞則參與了PTC的發(fā)生[22-23]?？偟膩?lái)說(shuō)，浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用已經(jīng)成為影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素。

2.2 分子機(jī)制

目前關(guān)于HT和PTC兩者之間的分子機(jī)制仍然是一個(gè)熱點(diǎn)討論的問(wèn)題。一些研究發(fā)現(xiàn)HT 促進(jìn)PTC發(fā)生發(fā)展與一些腫瘤標(biāo)志物相關(guān)：RET基因的重排、p63蛋白質(zhì)的表達(dá)、RAS、BRAF基因的突變和PI3K/Akt的表達(dá)[20,24]。研究發(fā)現(xiàn)RET基因融合而誘導(dǎo)產(chǎn)生癌蛋白的二聚/寡聚體，這些重排將會(huì)導(dǎo)致RET基因組成性激活。當(dāng)在缺乏配體的情況下，點(diǎn)突變和基因重排都會(huì)導(dǎo)致RET基因酪氨酸激酶活性的激活。最近有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)來(lái)自RET基因絡(luò)氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和異源基因區(qū)域的重排會(huì)促進(jìn)PTC的發(fā)生發(fā)展[25]。

此外，還有研究發(fā)現(xiàn)了HT和PTC之間的免疫介導(dǎo)的分子機(jī)制。認(rèn)為PTC的發(fā)生發(fā)展是由慢性炎癥狀態(tài)下免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞介質(zhì)引起的[26]。最近幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CD3+，CD4+和Th17細(xì)胞在PTC的發(fā)生發(fā)展中起到重要的促進(jìn)作用[27-28]。之前的研究認(rèn)為在同時(shí)患有PTC和HT的患者中，細(xì)胞免疫對(duì)PTC的發(fā)生發(fā)展并無(wú)明顯的促進(jìn)作用[29]，最新研究[30]表明體液免疫與HT仍有相關(guān)性。

2.3 促甲狀腺激素（TSH）升高促進(jìn)PTC 的發(fā)生發(fā)展

TSH是由腺垂體分泌的一種促進(jìn)甲狀腺激素分泌的激素，同時(shí)TSH的升高是PTC發(fā)生發(fā)展以及術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31],血清中甲狀腺相關(guān)抗體與PTC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[32-33]。TSH不僅是甲狀腺激素產(chǎn)生的內(nèi)源性刺激因子，同時(shí)也是甲狀腺細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，即使在正常范圍內(nèi)的TSH升高也會(huì)增加PTC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[34]。HT患者血清中升高的甲狀腺特異性抗體可破壞正常的甲狀腺組織。隨著病程時(shí)間的推移，大部分患者將發(fā)生甲狀腺功能減退，通過(guò)機(jī)體負(fù)反饋使血清TSH升高,長(zhǎng)期的TSH升高狀態(tài)也會(huì)促進(jìn)PTC的發(fā)生發(fā)展。

3 HT 與PTC 之間的相關(guān)性

3.1 HT 與PTC 之間的相關(guān)性

自從1955年第一次提出PTC和HT的相關(guān)性以來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者研究了兩者之間的相關(guān)性。但是關(guān)于HT和PTC的相關(guān)性尚有爭(zhēng)議,早期一些研究得出HT和甲狀腺癌發(fā)生并不相關(guān)。在D'Avanzo等[35]的病例對(duì)照研究中，包含了399例甲狀腺癌患者以及617例非甲狀腺癌的患者，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌和HT的相關(guān)性（RR=2.8，95%CI=0.6～12.4）。之前的研究關(guān)于HT的診斷均通過(guò)甲狀腺細(xì)針穿刺得到。細(xì)胞學(xué)病理的診斷過(guò)程易受多種因素的影響，細(xì)胞病理檢查的準(zhǔn)確率往往低于手術(shù)標(biāo)本的準(zhǔn)確率。在HT和血清甲狀腺自身抗體存在情況下，淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)增加甲狀腺細(xì)胞的異型性，使得細(xì)針穿刺下的甲狀腺細(xì)胞診斷的準(zhǔn)確性降低[36-38]。近年來(lái)認(rèn)為PTC與HT相關(guān)且HT會(huì)促進(jìn)PTC的發(fā)生這一觀點(diǎn)越來(lái)越受到人們的認(rèn)可。Rodis等[39]回顧性的分析了由多中心收集的6069例甲狀腺手術(shù)的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HT和PTC密切相關(guān)，PTC在HT患者的手術(shù)標(biāo)本中更常見(jiàn)。和之前的研究結(jié)果一致的認(rèn)為HT會(huì)促進(jìn)PTC的發(fā)生發(fā)展。

3.2 在HT 患者中PTC 的發(fā)病率更高

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HT會(huì)促進(jìn)PTC 發(fā)生，在HT患者中PTC 的發(fā)病率更高。一項(xiàng)收集了近年來(lái)HT 和PTC相關(guān)性的大樣本的Mata分析中，有27項(xiàng)研究被納入。其中包含了18 項(xiàng)甲狀腺手術(shù)標(biāo)本的研究，6 項(xiàng)甲狀腺細(xì)針穿刺標(biāo)本的研究。一共納入了76281 例患者，HT 患者中PTC 的平均發(fā)生率在1.12%～40.11%之間。在不同類(lèi)型標(biāo)本中均支持PTC 和HT 相關(guān)且HT 的患者中PTC 的發(fā)病率更高。雖然不同的研究存在異質(zhì)性，但最終結(jié)論發(fā)現(xiàn)與沒(méi)有HT的患者相比，患有HT的患者PTC的發(fā)病率更高，并得出HT 是PTC 發(fā)生的危險(xiǎn)因素（OR=2.12，95%CI=1.78～2.52）[40]。

3.3 在PTC 的患者中HT 的發(fā)病率更高

研究發(fā)現(xiàn)在PTC的患者中HT的發(fā)病率更高。一項(xiàng)包含了從1955—2016年的36項(xiàng)研究[41]（64628例患者）的系統(tǒng)回顧中發(fā)現(xiàn)：在PTC患者組中，HT患者組相比對(duì)照組的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.26，在HT患者組中，PTC患者組相比對(duì)照組的RR為1.40。研究發(fā)現(xiàn)在PTC患者中HT的患病率是高于非PTC患者的，同時(shí)在HT患者中PTC的發(fā)病率是高于不患有HT的患者的，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 HT 合并PTC 的臨床病理特征以及預(yù)后

4.1 合并HT 的PTC 結(jié)節(jié)具有更好的臨床病理特征

HT與PTC的相關(guān)性不僅僅體現(xiàn)在發(fā)病率上，同時(shí)患有HT和PTC患者的PTC結(jié)節(jié)具有更好的臨床病理特征。甲狀腺癌手術(shù)中的結(jié)節(jié)大小、轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)的數(shù)目、惡性結(jié)節(jié)是否有腺外侵犯、是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、是否有BRAFV6000E基因的突變均關(guān)系到PTC術(shù)后治療方案的選擇以及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的大小。Lee等[42]通過(guò)分析2928例同時(shí)患有PTC和HT的患者甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床病理特征發(fā)現(xiàn)這些患者的PTC結(jié)節(jié)的多灶性和腺外侵犯發(fā)生率更高。結(jié)合了這兩個(gè)危險(xiǎn)因素綜合分析后得出同時(shí)患有PTC和HT患者的預(yù)后優(yōu)于單純的PTC患者。這與國(guó)內(nèi)Zhu等[43]提出的觀點(diǎn)一致，其還發(fā)現(xiàn)HT降低了PTC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于同時(shí)患有HT和PTC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征有學(xué)者提出相反的觀點(diǎn)，分析血清中甲狀腺相關(guān)抗體和臨床病理特征后得出：甲狀腺自身免疫性抗體陽(yáng)性的PTC患者中央?yún)^(qū)有更多的陽(yáng)性淋巴結(jié)，這是PTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素[4]。由于HT的患者中央?yún)^(qū)反應(yīng)性增生的淋巴結(jié)增多而導(dǎo)致術(shù)中清掃出更多的淋巴結(jié)，陽(yáng)性淋巴結(jié)的檢出個(gè)數(shù)會(huì)大大增加。也有研究發(fā)現(xiàn)HT有利于PTC的預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低[44]。

4.2 合并HT 的PTC 結(jié)節(jié)具有更好的預(yù)后

HT 合并PTC 的患者具有更好預(yù)后表現(xiàn)[25]。Selek等[45]分析了577例PTC患者和293例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者血清中TPOAb、TgAb的水平后發(fā)現(xiàn)與沒(méi)有甲狀腺自身免疫性疾病的患者相比，HT合并PTC患者的腫瘤直徑更小、腫瘤突出腺體被膜的發(fā)生率更低、TNM分期更早，從而得出同時(shí)患有HT和PTC的患者擁有更好的預(yù)后的結(jié)論。Girardi等[46]一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)11年的橫斷面研究也提出了相同的觀點(diǎn)。在Moon等[47]的一項(xiàng)包含了71項(xiàng)研究的Mate分析中，綜合評(píng)價(jià)了PTC合并HT的患者在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤腺外侵犯、結(jié)節(jié)多灶性等方面的臨床病理特征。在44034例PTC患者的臨床病理特征中綜合分析得出HT是PTC結(jié)節(jié)腺外侵犯，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素，是結(jié)節(jié)多灶性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)節(jié)多灶性是腫瘤的特征而不是甲狀腺癌進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，所以此研究認(rèn)為患有HT的PTC患者比單純的PTC患者表現(xiàn)出更好的臨床病理特征和更好的預(yù)后。在Dong等[48]的研究中，HT患者體內(nèi)高TPOAb水平（>1300Ku/L）是多灶性PTC的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究設(shè)計(jì)不同，樣本量的不同以及研究指標(biāo)的不同是造成不同結(jié)果的原因。

4.3 合并HT 的PTC 結(jié)節(jié)BRAFV600E 突變率更低

與PTC 相關(guān)的另一個(gè)常見(jiàn)的致癌基因?yàn)锽RAFV600E，其突變率在PTC 的患者中突變率較高。最近研究發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變?cè)诎橛蠬T的PTC患者中突變率更低[49]。BRAFV600E基因突變是PTC中最常見(jiàn)的突變，與腫瘤腺外侵犯，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及術(shù)后復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[50]。其也是甲狀腺癌患者預(yù)后的一個(gè)重要影響因素，在BRAFV600E基因突變的PTC患者中惡性結(jié)節(jié)多灶性發(fā)生率更高、侵襲性更強(qiáng)、轉(zhuǎn)移的惡性淋巴結(jié)數(shù)目更多[51]。Zeng等[52]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)患有HT和PTC的患者腫瘤中BRAFV600E基因突變率更低、中央?yún)^(qū)陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目較少以及腺外侵犯的發(fā)生率更低。Kim等[53]同樣認(rèn)為BRAFV600E基因突變?cè)赑TC合并HT的患者中相比單純PTC較少發(fā)生，發(fā)現(xiàn)HT是PTC患者侵襲性降低的影響因素。更好地臨床病理特征以及更好的臨床表現(xiàn)預(yù)示著更好地預(yù)后以及更低的復(fù)發(fā)率。

總之，關(guān)于PTC與HT之間發(fā)生發(fā)展基本機(jī)制尚需要進(jìn)一步的研究，PTC合并HT的患者具有更好的臨床病理特征和預(yù)后表現(xiàn)。為了更好地驗(yàn)證HT和PTC預(yù)后之間的聯(lián)系，仍然需要進(jìn)行進(jìn)一步的大型的隊(duì)列研究以及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的前瞻性研究。