中藥新藥用于糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床研究關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題的考慮

安娜，劉炳林，韓玲，薛斐然

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是具有高度特異性的糖尿病微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致視力損傷的主要原因之一[1-2]。根據(jù)其病變特點(diǎn)又分為非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy,NPDR) 和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)。隨著生活方式的轉(zhuǎn)變，糖尿病的發(fā)病率迅速增加，到2040 年，全球?qū)⒂薪咏? 億人為糖尿病患者[3]，其中三分之一的人群有DR 的表現(xiàn)[4]。2015 年—2017 年對(duì)中國(guó)大陸31 個(gè)省份的75,880 人的大型橫斷面研究[5]發(fā)現(xiàn)，根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)2018 年診斷標(biāo)準(zhǔn)總體糖尿病患病率為12.8%(95%CI：12.0%～13.6%)，前驅(qū)糖尿病患病率為35.2%(95%CI：33.5%～37.0%)。這意味著中國(guó)大陸糖尿病患者預(yù)計(jì)為1.298 億。流行病學(xué)研究對(duì)記錄DR 社會(huì)影響的作用至關(guān)重要[6]，但是由于缺乏關(guān)于DR 的準(zhǔn)確流行病學(xué)數(shù)據(jù)，因此無(wú)法制定當(dāng)?shù)氐膽?zhàn)略和指導(dǎo)方針[7]，這為全球的DR 治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)。目前，從DR 的現(xiàn)代治療學(xué)角度考慮，無(wú)論是口服制劑、玻璃體腔內(nèi)注射劑還是激光光凝、手術(shù)等途徑，治療多從“有臨床意義的黃斑水腫”“重度NPDR”和“PDR”等入手。

DR 屬中醫(yī)“消渴目病”范疇，根據(jù)不同階段的臨床表現(xiàn)不同，中醫(yī)病名和治療各異。NPDR 出現(xiàn)視力下降為“視瞻昏渺”，若合并黃斑水腫引起視物變形，稱“視直如曲”，PDR 玻璃體積血為“云霧移睛”，若眼底大量出血，視力突然下降稱為“暴盲”。從中醫(yī)藥的臨床研究來(lái)看，中藥單用或加載治療在治療NPDR 和糖尿病黃斑水腫 (diabetic macular edema，DME)等方面有一定的作用[8-12]。因此，用于DR 的中藥新藥研發(fā)越來(lái)越受到學(xué)術(shù)界、工業(yè)界和監(jiān)管部門(mén)的高度關(guān)注。但是，用于DR 的臨床試驗(yàn)周期長(zhǎng)，申請(qǐng)人積極性不高；現(xiàn)有中藥DR 指導(dǎo)原則為2002 年發(fā)布，尚存在較多不足，如未針對(duì)不同臨床定位設(shè)計(jì)差異化的評(píng)價(jià)方法，對(duì)DR 中藥新藥研發(fā)缺乏有效的指導(dǎo)。此外，可能受制于DR 機(jī)制不確切，研發(fā)經(jīng)驗(yàn)較為局限，國(guó)內(nèi)外化學(xué)藥物DR 臨床研究指導(dǎo)原則為空白。因此，迫切需要開(kāi)展DR 臨床試驗(yàn)的方法學(xué)研究以助力業(yè)界研發(fā)和創(chuàng)新。本文聚焦臨床研究設(shè)計(jì)方面的關(guān)鍵內(nèi)容進(jìn)行一些探討。

1 藥物治療現(xiàn)狀

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA) 分別于2012 年和2014 年批準(zhǔn)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)重組單克隆抗體雷珠單抗注射液(ranibizumab，商品名諾適得 (lucentis) 和阿柏西普眼內(nèi)注射液(Aflibercept)，商品名艾力雅(Eylea)用于DME。此外，F(xiàn)DA 于2017 年批準(zhǔn)雷珠單抗注射液用于DR，其中受試人群中62%為NPDR 患者，31%患有PDR；2019 年批準(zhǔn)阿柏西普眼內(nèi)注射液用于DR，支持上市的臨床試驗(yàn)中70%受試者為中度至重度NPDR。

我國(guó)批準(zhǔn)上市的藥物為抗VEGF 藥物眼玻璃體腔內(nèi)注射治療,包括治療DME 的阿柏西普眼內(nèi)注射液、治療DME 引起的視力損害的雷珠單抗注射液以及用于繼發(fā)于DME 引起的視力損傷的康柏西普眼用注射液。目前國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)進(jìn)口的用于DR 的口服化學(xué)藥品有羥苯磺酸鈣(calcium dobestilate)和胰激肽原酶(pancreatic kininogenase)。羥苯磺酸鈣最早于20 世紀(jì)70 年代上市，并于1992 年進(jìn)口中國(guó)，胰激肽原酶于20 世紀(jì)90 年代進(jìn)口中國(guó)。由于批準(zhǔn)時(shí)間較早，未查詢到2 個(gè)品種國(guó)外上市時(shí)的臨床試驗(yàn)和審評(píng)情況。截至2020 年3 月國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)用于DR 的新的口服制劑和注射劑。

用于DR 的已上市中藥僅有雙丹明目膠囊和芪明顆粒，均用于NPDR，中醫(yī)辨證屬于肝腎不足、瘀血阻絡(luò)證。

綜上，目前國(guó)內(nèi)的已上市藥品數(shù)量不多，未覆蓋DR 全階段的治療，上市基礎(chǔ)也參差不齊，長(zhǎng)期有效性數(shù)據(jù)尚需積累。即使未來(lái)有抗VEGF 重組單克隆抗體注射劑獲批，但對(duì)操作者和操作環(huán)境的要求較高，治療周期長(zhǎng)花費(fèi)大，故有一定的局限性。因此，DR 的治療仍存在未被滿足的臨床需求。

2 中藥新藥的研發(fā)和申報(bào)情況

2.1 中藥新藥研發(fā)情況

2008 年—2019 年期間，共有3 個(gè)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)(investigational new drug，IND)的中藥品種獲批，3 個(gè)已上市中藥增加DR 適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請(qǐng)也已批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。最近11 年申報(bào)用于DR 的中藥均為臨床實(shí)踐或科研的復(fù)方制劑，擬采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑或羥苯磺酸鈣膠囊對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，均為單藥應(yīng)用于NPDR，入組時(shí)糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1C，HbA1C)的水平各異，主要療效指標(biāo)多為視力、眼底改變和眼底熒光血管造影術(shù)(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)的復(fù)合指標(biāo)，中醫(yī)證候評(píng)價(jià)采用四分類的尼莫地平法。劑型大多數(shù)為膠囊劑，亦有顆粒劑和滴丸。

2.2 申請(qǐng)用于DR 的中藥新藥主要存在的問(wèn)題

(1)研究思路單一，臨床定位不清晰。大多數(shù)申請(qǐng)人對(duì)品種的效應(yīng)特點(diǎn)沒(méi)有深入研究，品種精準(zhǔn)的獲益人群和可能的作用特點(diǎn)不清晰。具體表現(xiàn)為，適應(yīng)癥僅說(shuō)明用于DR，未明確主要是用于提高視力，還是用于改善某些癥狀、體征，或是用于延緩疾病進(jìn)展。對(duì)于適應(yīng)癥的定位不僅應(yīng)在表述上加以明確，更應(yīng)該在臨床設(shè)計(jì)上體現(xiàn)出來(lái)。

(2)試驗(yàn)設(shè)計(jì)粗糙。作為用于DR 治療的中藥，對(duì)于癥狀、體征的緩解或中醫(yī)證候的緩解作用是其特色。若以此為研究目的，應(yīng)通過(guò)合理的臨床方案的設(shè)計(jì)使其研究結(jié)果能回答“如果不用該藥，其癥狀體征的改善情況如何”，區(qū)別療效是血糖控制的結(jié)果還是試驗(yàn)藥的療效。目前大部分中藥新藥在設(shè)計(jì)時(shí)未充分考慮對(duì)影響疾病進(jìn)展的相關(guān)因素可能帶來(lái)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尚存在療程設(shè)置不當(dāng)，有效性評(píng)價(jià)方法單一等問(wèn)題。

(3)受試者保護(hù)和臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制不佳。如治療無(wú)效的標(biāo)準(zhǔn)及補(bǔ)救措施不詳，關(guān)鍵檢查指標(biāo)如視力、彩色眼底照片和FFA 的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure，SOP)缺失或不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)取?/p>

3 中藥新藥用于DR 臨床研究中需重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題

雖然在數(shù)千年的臨床實(shí)踐中，中藥對(duì)于防治DR 起到一定的積極作用。但基于現(xiàn)代新藥研發(fā)理念，若將某一處方固化，用于相同適應(yīng)癥和中醫(yī)證型的人群，采用同一工藝和劑型進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，有些問(wèn)題必須提前做好相應(yīng)設(shè)計(jì)以真實(shí)地體現(xiàn)中藥的療效。

3.1 臨床定位

開(kāi)展臨床試驗(yàn)方法學(xué)研究，提出“怎么做”，首先要從臨床實(shí)踐中挖掘中藥的作用優(yōu)勢(shì)?；谥兴幱糜贒R 的臨床實(shí)際和療效特點(diǎn)考慮，中藥用于本病的重要優(yōu)勢(shì)在于NPDR 和DME，因此建議中藥新藥干預(yù)的時(shí)間盡可能選擇DR 發(fā)病的早期，臨床定位可用于提高視力、改善癥狀體征和/或延緩疾病進(jìn)展。糖尿病患者一般5～10 年可出現(xiàn)DR[5]，對(duì)于這部分人群，臨床上部分患者會(huì)尋求中醫(yī)藥的治療，這為積極探索中成藥提供了機(jī)遇。其他可能的臨床定位包括中藥用于圍玻璃體切除手術(shù)期的聯(lián)合用藥和糖尿病向DR 轉(zhuǎn)化的預(yù)防用藥等。尤其需要注意的是DR 屬于難治性疾病，目前所有的治療手段均存在不同的局限性，遠(yuǎn)期效益不明。在當(dāng)前國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新性藥物研發(fā)的環(huán)境和背景下，基于臨床經(jīng)驗(yàn)和價(jià)值發(fā)掘新的定位應(yīng)予以鼓勵(lì)。

3.2 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

在臨床試驗(yàn)的各階段，試驗(yàn)設(shè)計(jì)均應(yīng)緊密圍繞中藥特點(diǎn)、臨床定位和試驗(yàn)?zāi)康闹贫?，重點(diǎn)考慮受試人群選擇、療程設(shè)計(jì)、有效性評(píng)價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn)、合并用藥和臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制等相關(guān)問(wèn)題。

3.2.1 受試人群 血糖的控制對(duì)于糖尿病和DR 患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，DR 的表現(xiàn)與糖尿病病程、血糖控制情況有密切關(guān)系，在設(shè)計(jì)時(shí)需充分考慮。糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn) (diabetes control and complications trial,DCCT)研究證實(shí)，更嚴(yán)格的血糖控制對(duì)延緩1 型糖尿病導(dǎo)致的DR 發(fā)生和發(fā)展大有裨益，強(qiáng)化胰島素治療，可以減少27%的DR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。更嚴(yán)格地控制糖化血紅蛋白(HbA1c)，可將DR 前4 年疾病進(jìn)展的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)減少70%～71%，10 年進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低53%～56%，使1 型糖尿病患者發(fā)病23 年后進(jìn)行眼部手術(shù)的發(fā)生率下降約50%[15-16]。更嚴(yán)格的控制2 型糖尿病患者的血糖亦可延緩DR 進(jìn)展，在2003—2009 年的觀察期內(nèi)，HbA1c＜6.0%者5.8%出現(xiàn)DR 進(jìn)展，而HbA1c 控制在7.0%～7.9%者12.7%DR患者發(fā)生疾病進(jìn)展[17]。因此，只有能夠充分證明所用的降血糖治療對(duì)于入選的每一位患者都是最適宜的，血糖控制水平基本一致，在此基礎(chǔ)上體現(xiàn)出的兩組療效上的差異才有意義，同時(shí)需關(guān)注雖然經(jīng)過(guò)正規(guī)和多手段降血糖治療后血糖控制仍不佳的DR 患者的治療需求。此外，空腹血糖或餐后2 h 血糖易受多種因素影響、波動(dòng)較大，只反映檢測(cè)當(dāng)時(shí)的血糖水平，難以反映患者治療期間的平均血糖水平，所以若僅將以上血糖檢測(cè)作為入組標(biāo)準(zhǔn)顯然缺乏足夠的說(shuō)服力，而HbA1c 的測(cè)定可反映取血前4～12 周血糖控制的總體水平，因此通常應(yīng)以HbA1c 作為受試者選擇時(shí)血糖水平的關(guān)鍵指標(biāo)。

在眼科臨床研究中，當(dāng)受試者兩眼眼底條件在同一臨床分期時(shí)，研究眼的選擇需事先明確規(guī)定。每個(gè)患者通常只能選擇1 只眼納入研究，研究眼的選擇原則為： 如果雙眼在主要療效指標(biāo)方面病情嚴(yán)重程度完全一致，可選擇右眼入組；如果雙眼在主要療效指標(biāo)方面病情嚴(yán)重程度存在差異，則選擇病情較重的一只眼入組。一般只有研究眼的結(jié)果用于有效性評(píng)價(jià)，但非研究眼的疾病變化情況亦需采集。

此外，需明確是否納入合并DME 的受試者。尚需考慮全身疾病的情況，一般選擇病情控制相對(duì)穩(wěn)定，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，無(wú)明顯意識(shí)障礙者,特別是在新藥早期臨床試驗(yàn)中不宜納入，其可作為產(chǎn)品上市后的受試人群。

3.2.2 療程設(shè)計(jì) 結(jié)合現(xiàn)有臨床治療方法和藥物研究的結(jié)果，以及臨床評(píng)價(jià)的方法學(xué)，對(duì)DR 的治療效果觀察評(píng)價(jià)至少在6 個(gè)月以上，有的達(dá)到1 年甚至2 年的觀察期[8-12,18-19]。但是臨床的實(shí)際是如果用藥3個(gè)月時(shí)未能顯現(xiàn)療效特點(diǎn)，那么長(zhǎng)期使用中藥帶來(lái)的不確定性太多，療程過(guò)長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致部分患者的臨床獲益有限且存在延誤病情的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，根據(jù)已完成的一些中藥治療DR 的臨床研究結(jié)果，在保證受試者臨床獲益和安全性風(fēng)險(xiǎn)可控的前提下，考慮中藥用于DR 的臨床試驗(yàn)的治療療程至少為3 個(gè)月，不同的研究根據(jù)研究需要，療程應(yīng)延長(zhǎng)到6 個(gè)月至1 年以上，并設(shè)立合理的觀察隨訪期。此外，DR 的治療涉及長(zhǎng)期用藥，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注安全性風(fēng)險(xiǎn)。隨著中國(guó)成為國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì) (international conference on harmonization，ICH)監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員，應(yīng)有長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)[20]。

3.2.3 有效性評(píng)價(jià) 有效性指標(biāo)觀測(cè)與評(píng)價(jià)是藥物臨床試驗(yàn)的核心工作。但目前尚無(wú)公認(rèn)的中醫(yī)評(píng)價(jià)方法，大量的中藥新藥在設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)不知如何選擇評(píng)價(jià)指標(biāo)，不能很好地反映品種的作用特點(diǎn)及療效優(yōu)勢(shì)，凸現(xiàn)出中藥新藥臨床研究在方法學(xué)上亟待完善。盡管眾所周知中藥特點(diǎn)與化學(xué)藥品(化藥)、生物制劑不同，但它作為藥品，仍應(yīng)遵守藥品研發(fā)的一般規(guī)律。因此，現(xiàn)階段可借鑒采用學(xué)科公認(rèn)、量化的臨床觀察指標(biāo)，如糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙谥委熝芯?early treatment diabetes retinopathy study，ETDRS)視力表、黃斑光學(xué)相干斷層掃描儀(optical coherence tomography，OCT)、眼底標(biāo)準(zhǔn)7 方位照相等客觀檢查指標(biāo)，以及DR 進(jìn)展這種結(jié)局性指標(biāo)。

視力是視功能最重要的組成部分，對(duì)日常生活的影響最大，因此能否提高和穩(wěn)定視力是所有眼科藥物研發(fā)的重要關(guān)注點(diǎn)。在現(xiàn)有的視力檢查方法中用于測(cè)量視力的視力表又最為重要[21]。ETDRS 視力表是在Bailey-Lovie 視力表基礎(chǔ)上發(fā)展的專門(mén)用于臨床試驗(yàn)的視力表，其重復(fù)測(cè)量變異度低且能定量運(yùn)算可直接用于統(tǒng)計(jì)分析，這些優(yōu)勢(shì)使其廣泛應(yīng)用于DR、年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)等臨床研究中，作為視力評(píng)分結(jié)果的主要觀察指標(biāo)。有報(bào)道ETDRS 視力表在正常成年人群檢查的可重復(fù)系數(shù)95%置信區(qū)間為0.07～0.16 logMAR(3.5～8 個(gè)字母)，可重復(fù)性在0.1 logMAR(5 個(gè)字母)上下波動(dòng)[22-24]。因此定位于提高視力的ETDRS 視力表有效性結(jié)果應(yīng)滿足“試驗(yàn)組減去安慰劑組效應(yīng)后最佳矯正視力較基線的變化值的差值大于5 個(gè)字母數(shù)”的要求，方能排除檢查誤差體現(xiàn)產(chǎn)品的真實(shí)有效性。

考慮到本病為進(jìn)展性疾病，為充分體現(xiàn)中藥新藥的多靶點(diǎn)作用優(yōu)勢(shì)，可考慮采用國(guó)際公認(rèn)的DR早期治療研究—糖尿病病變嚴(yán)重度分級(jí)(ETDRSDRSS)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，以客觀說(shuō)明中藥新藥的綜合療效強(qiáng)度。

如定位于中藥的早期治療，對(duì)于視力基本正常者，可考慮采用視野檢查、對(duì)比敏感度、視覺(jué)電生理等進(jìn)行評(píng)價(jià)，但該定位下采用以上替代終點(diǎn)指標(biāo)的合理性，以及具體的評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)尚需業(yè)界共同研究。

需充分考慮中藥加載治療的臨床應(yīng)用實(shí)際，如視網(wǎng)膜激光光凝、手術(shù)、玻璃體注藥術(shù)與中藥聯(lián)合應(yīng)用治療DR 的臨床實(shí)踐，對(duì)相關(guān)中藥的研發(fā)，推薦考察中藥聯(lián)合應(yīng)用后水腫消退的時(shí)間、玻璃體腔注藥的時(shí)間間隔或次數(shù)等。

另外，需特別注意的是FFA 檢查為有創(chuàng)檢查，受試者的依從性較差，宜合理設(shè)計(jì)檢查時(shí)點(diǎn)和次數(shù)，在保證有效性可評(píng)價(jià)的前提下盡量減少不必要的檢查時(shí)點(diǎn)，臨床研究期間可視疾病變化情況事先靈活設(shè)計(jì)，如出現(xiàn)病情加重時(shí)可增加1 次FFA 檢查等。

3.2.4 合并用藥 通過(guò)預(yù)先設(shè)計(jì)使合并用藥不干擾試驗(yàn)藥物的有效性和安全性評(píng)價(jià)是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施的難點(diǎn)之一。研究發(fā)現(xiàn)收縮壓增高、冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)[14,25]是DR 進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，故在療效評(píng)價(jià)時(shí)充分估計(jì)和排除相關(guān)影響因素是十分必要的。研究[17]表明高血脂對(duì)DR 的比值比(odds ratio,OR)為1.21,95%置信區(qū)間為(0.61,2.40)，盡管高血脂對(duì)DR 的進(jìn)展影響較為有限，但DR 患者往往合并有高血脂等全身疾病并長(zhǎng)期用藥，需合理界定相關(guān)基礎(chǔ)治療和合并用藥，進(jìn)行預(yù)先的設(shè)計(jì)、觀察和評(píng)估，避免可能存在的藥物間相互作用，至少保證組間相關(guān)因素均衡可比。

3.2.5 受試者保護(hù)和質(zhì)量控制 如果研究用藥物的療效不足，則極易出現(xiàn)患者疾病進(jìn)展迅速，造成不可逆的視力嚴(yán)重?fù)p傷，影響生活質(zhì)量等情況，因此，在方案中，要制定科學(xué)合理的退出臨床試驗(yàn)、中止試驗(yàn)以及治療無(wú)效的標(biāo)準(zhǔn)和補(bǔ)救措施，出現(xiàn)危急情況的搶救措施等。特別是對(duì)于視力快速下降，2 次訪視時(shí)最佳矯正視力下降超過(guò)5 個(gè)字母、新發(fā)生的眼底出血等危急情況，應(yīng)通過(guò)良好的設(shè)計(jì)確保受試者權(quán)益和安全。

需特別關(guān)注DR 相關(guān)評(píng)價(jià)方法的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)，如事先規(guī)定最佳矯正視力檢查應(yīng)固定檢查者并固定檢查環(huán)境等參數(shù)、OCT 的黃斑檢查方案(掃描部位、方式、分析程序等)、眼底照相檢查方法、彩色眼底照片閱片等。需加強(qiáng)對(duì)研究者臨床技能培訓(xùn)和試驗(yàn)操作質(zhì)量控制，確保多中心一致，保證信息采集的及時(shí)性和準(zhǔn)確性，建議采用統(tǒng)一的讀片中心，盲法狀態(tài)下采用多人評(píng)判的原則，這對(duì)整個(gè)試驗(yàn)的成敗至關(guān)重要。

4 總結(jié)與展望

用于DR 的中藥研發(fā)，需要研究者和申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)前深入挖掘處方特點(diǎn)，充分利用中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)把握擬研發(fā)中藥的臨床特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，臨床試驗(yàn)中應(yīng)結(jié)合最新的醫(yī)學(xué)進(jìn)展，借鑒現(xiàn)代研究手段和技術(shù)，基于臨床實(shí)際，制定科學(xué)合理的研究方案。其中，既往人用經(jīng)驗(yàn)的挖掘?qū)ρ邪l(fā)成敗至關(guān)重要，一方面可體現(xiàn)產(chǎn)品與眾不同的臨床價(jià)值和療效特點(diǎn)，另一方面有利于明確其最佳有效劑量和最優(yōu)給藥方案。

為提高DR 防控和臨床試驗(yàn)水平，目前有學(xué)者利用人工智能(artificial intelligence，AI)進(jìn)行了DR患病率和系統(tǒng)危險(xiǎn)因素研究、DR 篩選以及開(kāi)發(fā)自動(dòng)檢測(cè)DR 彩色眼底照片病變程度的算法等相關(guān)研究，大大提高了科研效率；FDA 發(fā)表聲明允許基于AI 技術(shù)的設(shè)備用于檢測(cè)糖尿病相關(guān)的眼部問(wèn)題，此亦是DR 未來(lái)研發(fā)的趨勢(shì)之一[25-28]。因此，研發(fā)者應(yīng)關(guān)注相關(guān)學(xué)科進(jìn)展，適時(shí)調(diào)整研發(fā)策略。

綜合來(lái)看，基于治療DR 藥物臨床試驗(yàn)涉及的問(wèn)題較為復(fù)雜，在中藥新藥用于DR 的研發(fā)中尚存在不少難點(diǎn)，因此，DR 的臨床研究設(shè)計(jì)需要監(jiān)管部門(mén)、學(xué)術(shù)界和工業(yè)界共同思考和探索。