慢性心力衰竭的微觀指標辨證研究概況

鐘森杰 李 靜 李 琳 胡思遠 楊 夢 張 倩 熊霞軍 胡志希

湖南中醫(yī)藥大學中醫(yī)診斷研究所，湖南長沙 410208

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）為多種心血管疾病的終末階段，其并發(fā)癥多、致死率高，為心血管疾病研究領(lǐng)域的重難點[1]。目前CHF 證型辨析主要依據(jù)于傳統(tǒng)四診手段獲取的臨床信息，但傳統(tǒng)辨證方法具有明顯的主觀性與模糊性特點，且CHF 的典型癥狀、體征出現(xiàn)時間相對較晚，缺乏特異性而不利于辨證，某些射血分數(shù)下降的無癥狀性CHF 甚則會“無證可辨”[2]。

微觀辨證是解決“無證可辨”困境的有效途徑，即基于中醫(yī)學理論，借助現(xiàn)代檢測技術(shù)，綜合微觀指標結(jié)果以辨析“證”[3]。CHF 辨證需要從宏觀模式向宏觀與微觀相結(jié)合的模式轉(zhuǎn)變，從微觀層面為辨證提供客觀化依據(jù)，運用多層次、多網(wǎng)絡的微觀指標進行量化診斷更具科學性。近年來，CHF 的辨證微觀化研究不斷深入，本文歸納研究現(xiàn)狀，探討心功能指標、心臟分泌的利鈉肽、生物學標志物的診斷價值，以期為CHF客觀化辨證提供新思路。

1 心功能指標在CHF 辨證中的研究概況

1.1 紐約心臟病協(xié)會（NewYorkHeartAssociation，NYHA）心功能分級

NYHA 按誘發(fā)CHF 癥狀的活動程度將心功能損傷情況分為4 級，這一分級法已廣泛應用于CHF 的病情評價與療效評估。故有學者將研究目光聚集于NYHA 心功能分級與CHF 中醫(yī)證型之間的關(guān)聯(lián)程度，如張博成等[4]發(fā)現(xiàn)心功能分級與證型相關(guān)性明顯，呈“氣虛證-氣陰兩虛證-陽虛證”的心功能分級加重趨勢；王恒和等[5]發(fā)現(xiàn)氣陽虛證患者的NYHA 心功能分級顯著高于氣陰虛證患者。隨著CHF 病程發(fā)展，心功能逐步惡化，NYHA 心功能分級增加，這亦與CHF的證候演變規(guī)律相契合。

1.2 左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）

LVEF 是評估心功能的重要指征，李榮等[6]對134 例CHF 不同證型患者的LVEF 值變化規(guī)律進行研究，發(fā)現(xiàn)該值隨證型演變進程（痰飲阻肺證-氣陰兩虛兼血瘀水停證-氣陽兩虛兼血瘀水停證）而降低；另有研究發(fā)現(xiàn)CHF 患者的LVEF 值呈現(xiàn)出氣陰虛證高于氣陽虛證的規(guī)律特征[7]。CHF 病理進程中，患者的心排血量降低與充盈壓上升，導致組織灌注不足及循環(huán)靜脈系統(tǒng)瘀血等表現(xiàn)，心臟收縮功能受損，故可見反映收縮功能的LVEF 值下降[8]。陽虛證由氣虛證、氣陰虛證進一步演變而成，CHF 氣陽兩虛證、水停證多見于疾病中晚期階段，表明LVEF 等心功能指標降低與陽氣虛衰及水飲形成密切關(guān)聯(lián)。

1.3 心肌活動指數(shù)

心肌活動指數(shù)（Tei 指數(shù)）是整體評估心臟收縮與舒張功能的指標。龔明等[9]探討了Tei 指數(shù)在CHF 辨證中的應用價值，發(fā)現(xiàn)該指標在4 種證型（陽虛水泛證、心腎陽虛證、氣虛血瘀證、氣陰虛證）間均存明顯差異。徐慧聰?shù)萚10]研究CHF 氣虛類證型與Tei 指數(shù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)氣陽虛證患者的Tei 指數(shù)顯著高于氣虛證患者。鑒于CHF 患者收縮與舒張功能損傷往往同時并存，同步評估兩者將更具整體性。此外，Tei 指數(shù)檢測不受心室結(jié)構(gòu)、心率、血壓等因素干擾，穩(wěn)定性好，具有廣闊應用前景。

2 心臟分泌的利鈉肽在CHF 辨證中的研究概況

2.1 心鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）

ANP 是由心房肌細胞分泌的利鈉肽家族成員，ANP 在血漿中的表達水平主要受左心房壓、肺動脈收縮壓等因素影響，其中心房擴張是其釋放的主要原因[11]。ANP 的高水平表達是左心室功能障礙的獨立影響因子，亦可用于評價CHF 病情嚴重程度及預后情況[12]。商俊芳等[13]發(fā)現(xiàn)CHF 不同證型與ANP 呈正相關(guān)，其水平在CHF 證候演變過程中呈現(xiàn)規(guī)律性遞增，提示血漿ANP 含量有望成為CHF 證型辨析的物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.2 B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）

BNP 由心室肌細胞合成與分泌，其水平變化與心室負荷、室壁張力密切關(guān)聯(lián)[14]。BNP 是評定CHF 病程與預后的生物標志物，其臨床應用價值已在美國心力衰竭管理指南中得到認可。李慧等[15]發(fā)現(xiàn)CHF 氣陰兩虛證、氣虛血瘀證、陽虛水泛證等3 個證型的BNP水平存在顯著差異。吳穎[16]探討了血漿BNP 水平與CHF 不同證型的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)陽虛證患者水平顯著高于非陽虛證患者?，F(xiàn)階段的研究結(jié)果顯示BNP 水平在CHF 各中醫(yī)證型的分布規(guī)律亦正好符合CHF 的病程變化規(guī)律。

氨基末端腦鈉肽前體（amino-terminal pro-brain naturetic peptide，NT-proBNP）為BNP 分裂后的N 端片段，心功能衰竭時NT-proBNP 含量上升較BNP 顯著，其血漿水平約為BNP 的4 倍，且半衰期更長，更易于檢測[17]。2018 年發(fā)布的《中國心力衰竭診斷和治療指南》[18]進一步肯定了NT-proBNP 在CHF 診療中的臨床指導價值。黃碧群等[19]對90 例CHF 不同證型患者的NT-proBNP 水平進行研究，呈現(xiàn)“陽虛水泛證、心腎陽虛證、氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、心肺氣虛證”的從高至低分布趨勢?？v觀CHF 的證候演變規(guī)律，氣虛為疾病的始動因素而多見于疾病早期，此階段病變較輕，但心臟結(jié)構(gòu)及功能已受損傷，故出現(xiàn)相應的NT-proBNP 水平改變[20]；氣陰兩虛證、氣虛血瘀證則是氣虛證的進一步發(fā)展，NT-proBNP 水平增高；陽虛水停證多為疾病中晚期階段，NT-proBNP 水平因此嚴重惡化。

3 生物學標志物在CHF 辨證中的研究概況

3.1 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）

Hcy 為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物。正常生理條件下，Hcy 在體內(nèi)被分解代謝，使其血液含量維持在較低水平，而血液中Hcy 的高濃度表達則是心腦血管病的危險因素[21]。周文斌等[22]發(fā)現(xiàn)Hcy 水平與CHF 證型有相關(guān)性，陽虛水泛證與氣虛血瘀證的血漿水平顯著高于心肺氣虛證與氣陰兩虛證，但該指標未能實現(xiàn)陽虛水泛證與氣虛血瘀證的有效區(qū)分?，F(xiàn)有結(jié)果顯示Hcy 可作為輔助CHF 辨證的客觀依據(jù)，其在早期單純虛證與晚期本虛標實證的鑒別診斷中具有較高價值。

3.2 尿酸（uric acid，UA）

UA 是生物體內(nèi)嘌呤代謝的終端產(chǎn)物，血UA 高表達是心血管事件發(fā)生的獨立影響因子，其血液濃度與CHF 病情嚴重程度相平行[23]。周冬青等[24]比較CHF不同證型的老年患者血UA 水平，發(fā)現(xiàn)痰飲阻肺證顯著高于心肺氣虛證、氣陰兩虧證與心腎陽虛證。CHF患者血UA 升高的機制是因為心排血量降低，腎灌注和腎小球濾過功能受損，降低尿液中UA 排泄，從而使UA 堆積體內(nèi)；另一方面，與CHF 患者氧攝取量降低有關(guān)，導致無氧代謝增加，糖酵解途徑被激活，三磷酸腺苷生成不足，使UA 生成增加[25]。CHF 痰飲阻肺證為晚期階段，心排血量與氧攝取量顯著下降，故血UA 水平上升明顯，血UA 增高可直接損害血管內(nèi)膜而惡化血管損傷，加速CHF 進程，從而形成交替反復的惡性循環(huán)。

3.3 游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）

FFA 為非酯化的脂肪酸，血液中的FFA 主要是脂肪代謝的中間產(chǎn)物。心臟可消耗多種產(chǎn)能底物以供給能量，其中FFA 是主要產(chǎn)能底物之一，CHF 病程中衰竭心臟的底物利用由脂肪酸向葡萄糖轉(zhuǎn)移，終末階段時FFA 的氧化利用將顯著減少[26]。FFA 可反映心臟能量代謝的改變情況，CHF 患者血FFA 水平普遍升高，有效治療后FFA 水平亦會與心功能同步回調(diào)。劉莉等[27]探討射血分數(shù)保留CHF 不同證型與血清FFA 水平的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)血瘀兼水停證、非血瘀水停證的FFA 水平均顯著高于心血瘀阻證，認為FFA 水平有望作為心血瘀阻證證型辨析的客觀依據(jù)。

3.4 內(nèi)源性一氧化氮（nitric oxide，NO）

內(nèi)皮細胞精氨酸在NO 合成酶作用下合成內(nèi)源性NO，已有研究證據(jù)顯示NO 參與了CHF 的發(fā)生發(fā)展過程，其具有負性肌力作用，作為內(nèi)皮源性舒張因子可抑制心肌收縮力、促進心肌擴張，NO 異常表達將致使心肌細胞變性或死亡[28]。劉革命等[29]研究發(fā)現(xiàn)，血漿NO 水平呈“心氣陽虛<氣虛血瘀<心腎陽虛<陽虛水犯<心陽虛脫”的分布趨勢，提出血漿NO 可作為評判CHF 病情及辨證分型的輔助依據(jù)。CHF 患者的NO水平上調(diào)可能是過表達的炎癥物質(zhì)、內(nèi)毒素等誘導及內(nèi)皮功能障礙所致，這將加劇心功能損傷及心室重構(gòu)。但亦有部分研究指出NO 生物活性在CHF 發(fā)展過程中會顯著下降，NO 在CHF 中的水平變化趨勢及作用機制仍存爭議[30]。

3.5 內(nèi)皮素（endothelin，ET）

ET-1 是一種強效血管收縮肽，亦是維持心血管功能穩(wěn)態(tài)的重要因子。CHF 病理過程中伴隨心血管內(nèi)皮功能障礙，致使ET-1 與NO 失衡，這亦是心肌病理性重構(gòu)的始動環(huán)節(jié)[31]。研究證據(jù)顯示，CHF 時ET-1 水平隨病情程度加重而同步升高，可作為心臟功能與生存能力的預測指標[32]?，F(xiàn)階段的研究發(fā)現(xiàn)CHF 中醫(yī)證型演變規(guī)律與ET 表達水平呈正相關(guān)，驗證了ET 在CHF 病情評價中的重要作用[13]。

3.6 心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）

cTn 是調(diào)控心肌收縮的一類蛋白物質(zhì)，是對心肌壞死、損傷具有較高特異性的生物標志物[33]。王路宏[34]比較CHF 不同證型患者的cTn 水平，發(fā)現(xiàn)氣虛血瘀證顯著高于陽虛水泛證與氣陰兩虛證，考慮是因為CHF氣虛血瘀證的基礎(chǔ)病變多為冠心病或心肌梗死。當心肌缺血缺氧時，心肌細胞中cTn 將被分解釋放入外周循環(huán)血，血cTn 濃度逐步升高，從而解釋了以心肌損傷為表現(xiàn)的疾病，現(xiàn)有證據(jù)也表明cTn 對鑒別心肌梗死后CHF 及其關(guān)聯(lián)證型具有較強特異性。但導致心肌蛋白釋放的因素較多，如心肌細胞的凋亡與更新等，故在CHF 診斷中應結(jié)合LVEF、NT-proBNP 等指標變化以解釋cTn 結(jié)果[35]。

3.7 生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）

GDF-15 是轉(zhuǎn)化生長因子-β 超家族成員之一，其在抗心室肥厚、抗炎癥反應、抗心肌凋亡等途徑中具有重要作用，并可抑制心室重構(gòu)進程而影響預后，故被視為心肌保護性細胞因子[36]。楊正[37]發(fā)現(xiàn)CHF 患者的血漿GDF-15 水平與NT-proBNP 水平、NHYA 心功能分級呈正相關(guān)，其水平隨病情程度加重及證候演變規(guī)律而逐步升高。GDF-15 水平既可反映病情嚴重程度，亦可作為CHF 預后的預測指標，具有較好的指導價值。但GDF-15 的重復測量預測價值較低，因此應與NT-proBNP 及NHYA 心功能分級聯(lián)合運用。

4 結(jié)語

CHF 基本病機為“本虛標實”，氣虛、陽虛為本，血瘀、痰濁、水停為標，“本虛”為發(fā)病之本，因長期虛損而致“標實”。在CHF 病理過程中，心功能進一步惡化，舒縮與泵血功能障礙加重，故可見相應的心功能指標改變；同時，心室容積擴張與心臟壓力負荷增加，心肌細胞受牽拉刺激，致使利鈉肽物質(zhì)增加。上述微觀特征提示，在單純本虛之證發(fā)展至本虛標實之證的過程中，將伴隨心功能障礙與結(jié)構(gòu)損傷的加劇惡化。CHF 證型分布與多種生物學指標間亦呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性，此部分指標涉及炎癥遞質(zhì)與抗炎癥遞質(zhì)、內(nèi)源性代謝功能、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、心肌調(diào)控蛋白等多個層面，多種生物學功能改變共存，顯示了CHF 證候演變及其相關(guān)生物學基礎(chǔ)的復雜性。

現(xiàn)階段研究表明，微觀指標延伸了直觀的外象觀測內(nèi)容，確可作為CHF 辨證的有益補充。但微觀指標具有顯著的單一性與片面性，其只能從一個角度解釋部分病理特征，且不同指標與病證的關(guān)聯(lián)程度并不一致。中醫(yī)學的“證”不是幾種微觀指標的簡單疊加，而是多層次指標間的網(wǎng)絡聯(lián)系，因此單一微觀指標難以全面闡釋“證”的復雜微環(huán)境改變[38]。即使部分指標水平顯著變化，但中醫(yī)學意義的“證”未必發(fā)生演變，單獨依據(jù)某些指標水平辨析CHF 證型是不嚴謹?shù)?。其次，部分指標不具備較強特異性，如膿毒癥、肺感染等多種非心臟因素均可擾動NT-proBNP 與BNP 表達水平，某些CHF 終末期患者的BNP 水平甚則會急劇下降[39]。

鑒于上述問題，筆者認為CHF 證型辨析仍應保持宏觀表征為基礎(chǔ)地位，同時輔以現(xiàn)代檢測技術(shù)提取的微觀參數(shù)，依據(jù)各類指標加權(quán)計量診斷求和，多角度、多層次詮釋人體病理狀態(tài)，實現(xiàn)宏觀與微觀的相互印證。由于單一指標的局限性，今后的研究方向應集中于篩選出準確診斷CHF 各證型的“金指標”，引入指標權(quán)重量化概念，并實現(xiàn)多指標的協(xié)同判定，立足整體性思維以構(gòu)建全面、立體的CHF 微觀辨證體系。CHF 發(fā)展過程中伴隨著一系列生物學功能的復雜改變，單個指標無法全面解釋生物學網(wǎng)絡聯(lián)系，近年來新興的系統(tǒng)生物學技術(shù)則成為解讀復雜生物學改變的最佳模式。系統(tǒng)生物學直觀展示機體的整體生物學功能狀態(tài)，其具有整合性的研究思路與技術(shù)特點，與中醫(yī)學整體觀指導下的辨證思路相契合，從而使辨證結(jié)果更具可信度[40]。如鐘森杰等[41]、楊夢等[42]運用代謝組學技術(shù)初步篩選CHF 心氣陰虛證的代謝標志物。近年來亦有學者將目光聚集于半乳糖凝集素-3、正五聚體蛋白-3 等新型標志物，值得研究人員進一步研討與借鑒[43]。