莫西沙星治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的研究進展

覃雅婷 張蕊君 楊斌

莫西沙星是第四代氟喹諾酮類抗生素，被廣泛用于治療皮膚、軟組織、腹腔和呼吸道感染[1-2]，可通過抗菌和抗炎作用，減少氣道的細菌負荷和炎癥，用于慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者的治療[3]。最新研究報道，在我國40歲及以上人群的慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患病率為13.7%，全國患病總人數(shù)約為9 990萬人，由此帶來了沉重的經濟和社會負擔[4]。慢性阻塞性肺疾病的特點是頻繁急性發(fā)作和下呼吸道感染，這也是嚴重COPD患者住院和死亡的最常見原因[5-7]。為更好地了解莫西沙星在AECOPD治療中的應用情況，本文就莫西沙星治療AECOPD的作用機制、臨床效果及安全性做一綜述。

1 莫西沙星治療AECOPD的相關機制

1.1 降低炎癥因子水平，減輕炎癥反應

目前尚不明確COPD氣道炎癥反應的機制，但大多數(shù)學者認同多種炎性介質和細胞因子共同參與COPD患者氣道的非特異性炎癥反應，其中血清C反應蛋白（CRP）、前白蛋白（PA）、白細胞介素-8（IL-8）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在炎癥反應及免疫調節(jié)中發(fā)揮重要作用[8]。下呼吸道感染引起的氣道炎癥是慢性阻塞性肺疾病急性加重的主要病因[9]。有研究結果顯示，當AECOPD伴有呼吸道感染時，氣道內新菌株出現(xiàn)或細菌負荷增加，病毒及細菌炎性壞死物釋放出IL-8、TNF-α等因子，引起血清IL-8、TNF-α水平的升高[9]。IL-8是激活和誘導中性粒細胞變形的細胞因子，可使多種炎癥細胞發(fā)生脫顆粒，從而釋出溶酶體；TNF-α參與機體的多種炎癥及免疫調節(jié)反應[8]。在COPD患者中，IL-8及TNF-α水平隨著肺功能損傷嚴重程度的增加而不斷升高[9]。TNF-α是COPD的誘導、啟動因子，通過過度合成與釋放IL-8引發(fā)炎癥，二者共同促進了機體炎癥反應過程增強和放大，在AECOPD的發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義[9]。

一項共納入156例AECOPD患者的研究發(fā)現(xiàn)，急性炎癥期AECOPD患者體內血清超敏C-反應蛋白（hs-CPR）濃度可在4～6 h升高，48 h內即可達到血液峰值，且隨著炎癥的消退，hs-CPR濃度逐漸下降。結果顯示，觀察組在綜合治療基礎上加用莫西沙星靜脈滴注，治療8 d后，患者血清hs-CPR、IL-8、TNF-α較治療前降低且明顯低于對照組（P＜0.05），并且具有組織修復能力的前白蛋白（PA）相比對照組明顯升高（P＜0.05）[8]。熊天增[10]在研究中共納入113例AECOPD患者，根據(jù)治療方案的不同分為莫西沙星組（n=62）和左氧氟沙星組（n=51），結果表明與左氧氟沙星組對比，莫西沙星組治療后hs-CPR降低更加顯著。新近研究研究顯示，莫西沙星治療AECOPD效果較左氧氟沙星能夠顯著降低WBC和CRP、IL-6等炎癥反應因子的水平[11]。由此提示在抗炎效果方面，莫西沙星優(yōu)于左氧氟沙星，這是莫西沙星治療AECOPD效果更佳的重要機制之一。

1.2 有效清除病原菌

AECOPD的常規(guī)治療包括抗生素、支氣管擴張劑、糖皮質激素、氧療和通氣等[12]。研究報道約有一半AECOPD由細菌感染引起[13]，其中流感嗜血桿菌是最常見的病原體[14]。作為一種廣譜抗生素，莫西沙星對包括革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、非典型病原體和厭氧菌在內的細菌均有殺菌活性，其滅菌譜幾乎包括所有與AECOPD相關的細菌，如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、黏膜炎莫拉氏菌、大多數(shù)金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體等[15]。大量研究結果表明，與臨床上其他常用的抗生素相比，莫西沙星治療AECOPD的細菌清除率更高。一項隨機、雙盲、雙模擬、設置對照的MAESTRAL（the Moxifloxacin in Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis Trial）研究共納入1 352例AECOPD門診患者，該研究將細菌學數(shù)據(jù)結果與臨床多個指標共同分析。結果顯示，對實際符合方案（per protocol，PP）組和意向治療方案（intent-to-treat，ITT）組痰液中分離出的所有病原體，莫西沙星組細菌清除率均高于阿莫西林/克拉維酸組（PP：70.4% vs 64.4%，P=0.078；ITT：66.0% vs 58.8%，P=0.026）。MAESTRAL研究結果還表明，相比阿莫西林/克拉維酸，莫西沙星對AECOPD最常見的病原體流感嗜血桿菌清除率也更高，二者清除率分別為89.2%和66.7%（P=0.002）[16]。林其昌等[17]采用前瞻性、多中心、隨機對照方法，共收集202例需要抗生素治療的AECOPD患者，研究發(fā)現(xiàn)細菌清除率莫西沙星組為51.9%（14/27），頭孢哌酮/舒巴坦為48.3%（14/29），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明莫西沙星的細菌清除率與頭孢哌酮/舒巴坦相當。另有研究發(fā)現(xiàn)，在臨床上莫西沙星組細菌清除率可達到84.38%（27/32），明顯高于左氧氟沙星組的61.54%（16/26），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）[10]。

莫西沙星藥物動力學研究指出，給藥結束時血中莫西沙星的平均最大濃度為（5.9±0.9）mg/L；給藥后3.5 h，痰或支氣管分泌物中莫西沙星濃度達到（4.5±2.2）mg/L；血漿和支氣管分泌物平均總AUC分別為（45.1±10.1）和（40±17.9）。該研究發(fā)現(xiàn)莫西沙星在支氣管分泌物的平均滲透率非常好，為（0.9±0.4）。這些結果進一步闡釋了莫西沙星細菌清除率較高的原因[18]。綜上所述，莫西沙星相比臨床常用的阿莫西林/克拉維酸和左氧氟沙星等抗生素有更顯著的抗菌作用，不僅可以用于AECOPD患者的治療，還可以考慮用于預防COPD病情的加重。

2 莫西沙星的臨床效果

2.1 改善患者肺功能

COPD患者病情反復急性加重會導致肺功能降低，所需恢復時間延長，生存質量和5年生存率也會因此下降[2，6]。一項前瞻性觀察性研究共納入64例細菌來源中度惡化COPD患者，用莫西沙星治療后，患者肺功能指標得到明顯改善：FVC占預計值百分比（FVC%pred）從（69.4±8.7）%提高到（74.3±9.1）%；FEV1占預測值百分比（FEV1%pred）從（50.1±7.4）%變?yōu)椋?4.7±6.7）%；25%到75%肺活量平均呼氣流量實際值與預計值之比（MEF25%～75%pred）從（62.4±10.8）%升至（68.1±11.2）%，治療前后差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明經治療患者肺功能得到改善[15]。MAESTRAL試驗結果表明，和阿莫西林/克拉維酸組相比，莫西沙星在K-M曲線所有時間點上FEV1和FEV1%pred均存在更大改善的趨勢[19]。熊天增等[10]研究結果也一致表明，莫西沙星治療后AECOPD患者FEV1與FEV1/FVC均有所提高，而且治療后莫西沙星FEV1和FEV1/FVC明顯高于左氧氟沙星組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。此外，莫西沙星還可以達到將AECOPD患者呼吸困難改善率及6 min步行距離增加率分別提高至72.86%和64.29%的良好效果[9]。因此可以認為，莫西沙星能有效改善AECOPD患者肺功能，緩解患者臨床癥狀。

2.2 提高臨床療效和改善預后

研究發(fā)現(xiàn)，在對照組使用常規(guī)治療方案基礎上，觀察組使用莫西沙星的臨床有效率為95.71%，明顯高于對照組（P＜0.05）[9]。Minov等[15]研究結果表明，門診中度AECPOD患者使用莫西沙星治療后，總有效率達到84.3%（54/64），其中以莫西沙星用作初始抗生素的臨床有效率為83.9%（26/31），在用另一種抗生素治療失敗后使用莫西沙星的臨床有效率為84.8%（28/33）。林其昌等[17]發(fā)現(xiàn)臨床使用莫西沙星治療AECOPD患者有效率為90.2%（92/102），而使用頭孢哌酮/舒巴坦治療的有效率為88.0%（88/100），兩種藥物臨床療效比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.616），但在抗生素使用時間及住院天數(shù)方面，莫西沙星組較頭孢哌酮/舒巴坦組均明顯縮短，兩種抗生素使用時間分別為（6.7±2.2）、（8.7±2.3）d，住院天數(shù)分別為（8.7±2.4）、（11.7±3.0）d，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）?？聞x[20]研究共納入134例COPD急性加重期患者，結果顯示莫西沙星臨床有效率明顯高于左氧氟沙星組（97.0% vs 82.1%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

由于AECOPD患者治療期間常常使用吸入性的糖皮質激素，因此可能會影響免疫系統(tǒng)對細菌的清除，導致病原體根除不完全從而引起復發(fā)[18]。MAESTRAL試驗結果表明，與阿莫西林/克拉維酸相比，莫西沙星在第8周治療失敗/復發(fā)率顯示出非劣效性。并且對于痰中細菌培養(yǎng)陽性的患者，莫西沙星在治療中的臨床失敗率顯著低于阿莫西林/克拉維酸，其中PP患者分別為19.2%和26.1%[90%CI（-15.0，-0.75），P=0.030]，ITT患 者 分 別 為 19.0% 和25.4%[95%CI（-13.9，-1.44），P=0.016][19]。另一項多中心、雙盲、隨機、對照研究（MOSAIC）比較莫西沙星5 d療法和阿莫西林、頭孢呋辛酯或克拉霉素7～10 d療法分別用于治療AECOPD患者的療效。該研究結果表明，莫西沙星5 d療法的細菌清除率和臨床治愈率更高，而且和標準治療方案比較，莫西沙星5 d療法起效更快，復發(fā)率更低，能夠顯著延長發(fā)作間歇期，降低患者住院次數(shù)，可以顯著改善COPD患者的長期預后[17]。也有少數(shù)研究表明，莫西沙星有效率較高，但和對照組左氟氧沙星和頭孢類抗生素比較差異無統(tǒng)計學意義[20-22]。

總的來說，近年來越來越多的研究結果表明，臨床上使用莫西沙星治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期效果顯著，尤其是針對反復發(fā)作、需要住院治療或者有其他基礎疾病的中重度AECOPD患者[23]，其臨床有效率高，療效確切而且預后良好。

3 安全性研究

3.1 莫西沙星藥理學特點

莫西沙星是第四代呼吸類喹諾酮藥，其生物利用度可高達90%，血漿蛋白結合率約為50%，對肺組織滲透性好，在呼吸道組織中的濃度高于血液中的濃度[15，24]。臨床上COPD患者常合并其他系統(tǒng)的疾病，而莫西沙星可經肝臟和腎臟兩條途徑排泄，無需經細胞色素P450酶代謝途徑，對肝腎功能和糖代謝影響較小，因此莫西沙星對合并有肝功能或腎功能受損的患者安全性較高[25]。和傳統(tǒng)喹諾酮類抗生素相比，莫西沙星在其C-8位引入甲氧基，可同時對細菌DNA旋轉酶和拓撲異構酶Ⅳ等靶酶產生抑制作用，在增強抗厭氧菌活性的同時，還極大地降低了潛在光毒性[10]。C7處的大雙環(huán)稠合環(huán)和C8處的甲氧基共同賦予了莫西沙星避免耐藥突變體選擇的特性，獨特的化學結構將有利于避免治療過程中相關耐藥菌的出現(xiàn)[26]。

3.2 莫西沙星相關不良反應

莫西沙星的常見不良反應包括腹部不適、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、頭暈、視力模糊、焦慮和皮膚瘙癢等，治療期間可能出現(xiàn)的嚴重不良反應有嚴重的腹瀉、急性過敏反應、結締組織異常（肌腱斷裂和關節(jié)異常）、肌肉疼痛、精神錯亂、情緒激動、抑郁和QT間期延長等[15]。并且莫西沙星與其他藥物聯(lián)合使用不易發(fā)生藥物不良反應[20]，老年人對莫西沙星耐受良好[26]。據(jù)文獻報道莫西沙星的嚴重不良反應發(fā)生率僅為0.15%[15]。近年來，大多數(shù)研究表明莫西沙星用于治療 AECOPD 的不良反應發(fā)生率為 0～13.0%[15，25，27]，部分研究結果顯示莫西沙星和對照組抗生素不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[9，17，28]。由此可見，莫西沙星不僅具有優(yōu)良的藥代動力學特性，而且安全性與耐受性良好。

4 結語和展望

全球慢性阻塞性肺疾病倡議（2019 GOLD）和世界衛(wèi)生組織（WHO）定義慢性阻塞性肺疾病為以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為主要特征的常見可預防、可治療的疾病，該病與呼吸道和肺部對有害顆?；驓怏w的慢性炎癥反應相關[29]。COPD患者由于長期使用吸入性糖皮質激素治療，容易導致局部免疫功能低下，更易發(fā)生感染[16]。在臨床工作中，慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）主要是由細菌感染誘發(fā)。過去左氧氟沙星是呼吸道感染初始治療的推薦用藥，但近年來由于細菌耐藥等問題，左氧氟沙星對呼吸道感染的控制效果不夠理想[10]。目前國內外多數(shù)研究一致認為，針對AECOPD患者使用莫西沙星，臨床療效更為顯著。莫西沙星不僅可有效減輕炎癥反應，抗菌效果好，而且安全性較高，有助于縮短COPD急性發(fā)作病程，改善患者預后，對于提高AECOPD患者的治療效果有重要意義。COPD患者在非急性加重期是否需要使用抗生素來預防急性發(fā)作、提高生活質量仍存在一定爭議[3，30-31]，還需要更多的研究來證實并指導臨床實踐。臨床上使用莫西沙星治療AECOPD的機制、用法用量和安全性仍需進一步的研究探索，在保證用藥安全性的前提下發(fā)揮莫西沙星對AECOPD的治療作用，將有助于提高臨床治療效果、改善AECOPD患者預后及提高生存質量，筆者認為莫西沙星的藥物應用價值值得在臨床上推廣。