黃連及其復(fù)方在眼科臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

葉姍姍，許超，樊華，宋劍濤

黃連在我國(guó)藥用歷史悠久，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》[1]，被列為上品，能“瀉心火，去中焦?jié)駸帷薄爸沃T瘡，赤眼暴發(fā)”。又如《原機(jī)啟微》[2]言黃連爐甘石散（黃連、爐甘石、冰片）：“諸目病者俱可用，病宜者治病，不宜者無(wú)害也?！彪S著現(xiàn)代對(duì)黃連藥理作用的深入研究，在眼科領(lǐng)域，如眼瞼、結(jié)膜、淚囊、視網(wǎng)膜、黃斑等眼部病變，黃連及其復(fù)方均得到廣泛應(yīng)用。為了進(jìn)一步研究和推廣黃連及其復(fù)方在眼科的臨床應(yīng)用，本文將基于文獻(xiàn)檢索資料總結(jié)黃連的藥理作用，以及黃連及其復(fù)方在眼科臨床應(yīng)用等方面的研究現(xiàn)狀。

1 黃連的化學(xué)成分和藥理作用

黃連屬毛莨科多年生草本植物，包括三角葉黃連、云南黃連等種類。黃連化學(xué)成分包括生物堿類、木脂素類、酚酸類、揮發(fā)油類、黃酮類、萜類、甾體、多糖類等。目前，已從黃連中分離出44 種生物堿[3]，主要為異喹啉類生物堿，含原小檗堿類（黃連堿、小檗堿、表小檗堿、藥根堿、巴馬?。㈦p芐基異喹啉類等，原小檗堿類占黃連總生物堿的70%～80%，是黃連的指標(biāo)性成分。其中小檗堿（又名黃連素）是黃連中含量最高的化合物（5%～8%），次之為黃連堿、藥根堿[4]。藥理研究[5-8]表明，黃連中所含的有效成分具有多種藥理作用，可通過(guò)不同途徑發(fā)揮抗炎、抗菌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化等作用。現(xiàn)代研究以小檗堿為主，其藥用單體已被廣泛用于治療腸炎、痢疾，最新研究[9]顯示，小檗堿廣泛的抗病毒活性，在預(yù)防和治療新型冠狀病毒肺炎方面可作為口服治療性候選藥物。小檗堿的作用機(jī)制從體內(nèi)到體外再到具體的分子靶點(diǎn)均已得到闡明，其抗炎、抗菌、免疫調(diào)節(jié)作用在眼科各種疾病中亦有重要價(jià)值，為黃連在眼科的臨床應(yīng)用提供了充分的理論依據(jù)。

2 眼科臨床應(yīng)用

2.1 免疫與抗炎作用

西醫(yī)常用抗炎藥雖然效果較好，但易產(chǎn)生耐藥性，長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致藥源性角膜病變、高眼壓等不良反應(yīng)[10]，黃連治療急、慢性炎癥副作用小，療效顯著。黃連的主要成分黃連堿與小檗堿可降低炎性組織中性粒細(xì)胞中磷脂酶A2 活性及前列腺素E2 的含量，抑制核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-kB）信號(hào)通路的激活[11]，減少腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-8、IL-6等炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[12]。

2.1.1眼表疾病 黃連的免疫與抗炎作用在眼部炎性疾病中應(yīng)用廣泛，如過(guò)敏性結(jié)膜炎、瞼板腺囊腫、干眼等。（1）過(guò)敏性結(jié)膜炎：黃連素滴眼液霧化聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療過(guò)敏性結(jié)膜炎能夠加速緩解眼部炎癥及不適癥狀[13]。張勐[14]將64 例過(guò)敏性結(jié)膜炎患者分為治療組和對(duì)照組各32 例，治療組用黃連滴眼液霧化聯(lián)合鹽酸萘甲唑啉滴眼液滴眼治療，對(duì)照組單純西藥點(diǎn)眼，結(jié)果治療組眼部癥狀、體征積分及IL-1β 水平較對(duì)照組均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）瞼板腺囊腫：黃連制成膏劑外敷或配伍清熱藥物可促進(jìn)囊腫縮小。頡瑞萍[15]采用院內(nèi)制劑鐵箍膏（含大青葉、黃連、黃柏）外敷患眼；李江全[16]予普濟(jì)消毒飲煎服，治療小兒霰粒腫均獲滿意療效；王醫(yī)壇[17]臨證用黃連溫膽湯加減治療小兒瞼板腺囊腫辨證屬痰熱阻結(jié)型，服用15 劑后囊腫基本消除。（3）干眼：慢性結(jié)膜炎、瞼緣炎引起的干眼多伴肝火實(shí)熱，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服黃連羊肝丸，見(jiàn)效快并可縮短滴眼液的使用時(shí)間[18]。黨毓起[19]治療濕熱夾瘀型糖尿病患者干眼，予大全寶光散（酒黃連、白礬、龍膽等）熏洗雙眼，經(jīng)治療1 周雙眼無(wú)明顯干澀不適，療效滿意。

2.1.2青光眼和葡萄膜炎 黃連溫膽湯聯(lián)合噻嗎洛爾滴眼液治療青光眼睫狀體炎綜合征效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療，并顯著降低癥狀積分、IL-4、干擾素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）水平[20]。劉宗梅[21]自擬解毒涼血湯（含黃連6 g）治療37 例急性前葡萄膜炎患者，治愈28 例，好轉(zhuǎn)9 例，且減少了激素用量。高健生[22]采用交泰丸（黃連配伍肉桂）加味辨證治療肝膽火熾型葡萄膜炎，可獲奇效。

2.1.3其他眼病 黃連解毒湯[23]用于化學(xué)致眼燒傷患者，治療1～2 周自覺(jué)癥狀可消失，眼部體征及視力均有改善，療效滿意。彭華[24]認(rèn)為眼挫傷重度前房積血患者乃氣火上沖，損傷血脈，屬氣血瘀滯夾熱證，止血當(dāng)降火降氣，予大黃黃連瀉心湯合除風(fēng)益損湯內(nèi)服，療效確切。大黃黃連瀉心湯代茶飲具有清熱瀉火止血之功，可治療球結(jié)膜下出血[25]。

2.2 抗菌和抗病毒作用

抗菌素的使用存在細(xì)菌多重耐藥性的問(wèn)題，而從黃連中篩選的有效成分或聯(lián)合用藥能夠有效抑制多重耐藥菌的生長(zhǎng)[26]。小檗堿對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌均有抑制作用，且可抑制病毒蛋白ICP27 和ICP8 的表達(dá)，發(fā)揮體外抗單純皰疹病毒1型的作用[27]。

2.2.1角膜炎 高麗華[28]予氯霉素聯(lián)合普濟(jì)消毒飲（含黃連9 g）治療單純皰疹病毒性角膜炎，較單純西醫(yī)治療組有效率高，病程短。楊培學(xué)[30]應(yīng)用黃連羊肝丸治療病毒性角膜炎患者，觀察組300 只眼，治愈275 只眼，總有效率97%。羅耀紅[30]自擬解毒消翳湯（含黃連6 g）治療35 例細(xì)菌性角膜炎患者，治愈28 例，好轉(zhuǎn)5 例。

絲狀角膜炎臨床上較為常見(jiàn)且易反復(fù)發(fā)作，予抗炎、抗病毒等滴眼劑效果不明顯，楊薇[31]辨證部分病例為肝陽(yáng)虛所致寒熱錯(cuò)雜證，予烏梅丸（含黃連6 g）內(nèi)服，取黃連上清氣火，治療2 周后角膜光滑，無(wú)絲狀物。欒瑛[32]發(fā)現(xiàn)黃連配金銀花、板藍(lán)根等制成的復(fù)方黃連滴眼液，可提高該病治愈率且未出現(xiàn)復(fù)發(fā)病例。

2.2.2帶狀皰疹性眼病 帶狀皰疹性眼病是三叉神經(jīng)節(jié)與水痘病毒接觸后，波及三叉神經(jīng)眼支引起的角膜炎、繼發(fā)性青光眼等疾病。周小玲[33]予普濟(jì)消毒飲（含黃連10 g）聯(lián)合西醫(yī)抗病毒藥物治療帶狀皰疹性眼病患者，中西醫(yī)結(jié)合治療組治愈率85.0%，單純西醫(yī)治療組治愈率42.9%。臨床應(yīng)用的自擬黃連相關(guān)復(fù)方多配伍黃芩、連翹、金銀花、野菊花等清熱解毒類中藥，結(jié)合西藥用于帶狀皰疹性角膜炎[34]及帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛[35]，療效亦確切，優(yōu)于西醫(yī)療法。

2.2.3淚囊炎 急性淚囊炎的中醫(yī)病機(jī)為熱毒內(nèi)蘊(yùn)，氣血凝滯，肉腐成膿，黃連解毒湯以黃連為君藥，可直折火勢(shì)。林華[36]予黃連解毒湯內(nèi)服治療116 例（118 只眼）漏睛瘡患者，痊愈87 例，好轉(zhuǎn)29 例。

2.3 抗氧化作用

黃連還具有改善糖代謝、抗氧化等藥理作用。氧自由基化學(xué)活性強(qiáng)且具有破壞性，可導(dǎo)致多種疾病及組織衰老[37]，黃連中主要生物堿、多糖等具有不同程度的抗氧化活性，其中小檗堿作用最強(qiáng)[38]。研究[39]表明小檗堿可通過(guò)磷酸腺苷活化蛋白激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（adenosine monophosphate-activated protein kinase/mammalian target of rapamycin，AMPK/mTOR）信號(hào)通路調(diào)控自噬蛋白Beclin-1、微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3-II（microtubule-associated protein 1 light chain 3-II，LC3-II）水平，減少視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，降低氧化應(yīng)激水平，抑制Müller 細(xì)胞凋亡，還可通過(guò)調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）信號(hào)通路，促進(jìn)抗氧化蛋白Nrf2 表達(dá)[40]。

2.3.1糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病證候表現(xiàn)從陰虛向氣陰兩虛再向陰陽(yáng)兩虛轉(zhuǎn)化，腎陽(yáng)虛不能抑心火，心火上擾目竅致視網(wǎng)膜病變。高健生[41]基于消渴與心腎二臟的密切關(guān)系從心腎論治糖尿病視網(wǎng)膜病變，以交泰丸為基礎(chǔ)擬方形成密蒙花方治療糖尿病視網(wǎng)膜病變，有助于增強(qiáng)治療效果，同時(shí)更好地控制血糖。宋劍濤[42]予密蒙花方治療非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病患者，試驗(yàn)組治療后較治療前視力、視野均有改善（P＜0.05），療效優(yōu)于單純羥苯磺酸鈣治療組。

實(shí)驗(yàn)研究[43]證實(shí)交泰丸浸膏對(duì)鏈脲佐菌素性糖尿病大鼠視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞凋亡具有抑制作用，且能夠抑制細(xì)胞毛細(xì)血管的形成。另外，交泰丸可降低大鼠模型視網(wǎng)膜及視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞中NF-κB 的表達(dá)，從而減輕眼底早期損害[44]。陳廣[45]運(yùn)用加味交泰丸治療大鼠糖尿病視網(wǎng)膜病變，發(fā)現(xiàn)中藥可抗氧化應(yīng)激及減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，防治早期大鼠糖尿病視網(wǎng)膜病變。

2.3.2年齡相關(guān)性黃斑變性 越來(lái)越多學(xué)者[46]認(rèn)為，年齡相關(guān)性黃斑變性主要病機(jī)為氧化應(yīng)激和炎癥損害導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞功能障礙，而小檗堿能夠通過(guò)激活A(yù)MPK 通路抑制過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的氧化損傷。本課題組根據(jù)“光毒”理論[47]，對(duì)小檗堿干預(yù)光損傷小鼠模型的作用機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)模型組氧化應(yīng)激基因Hmox1、Cp 和炎性基因Cat、Aif1、Gpx1、Sod1 的mRNA 水平增加，小檗堿治療組的基因水平明顯減少，2 組具有顯著性差異[48]，表明小檗堿具有抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)、減輕光感受器細(xì)胞損傷的作用；進(jìn)一步研究[49]觀察到小檗堿可以降低P2X4 受體表達(dá)水平，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化，減少細(xì)胞凋亡，還可以增加視網(wǎng)膜光損傷模型小鼠TRPV1 受體的表達(dá)，發(fā)揮保護(hù)視網(wǎng)膜的作用，以上研究均為小檗堿通過(guò)抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)干預(yù)年齡相關(guān)性黃斑變性轉(zhuǎn)向臨床治療提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。此外，本課題組臨證以中醫(yī)“光毒”理論為指導(dǎo)思想論治年齡相關(guān)性黃斑變性，在中藥復(fù)方中加入黃連，能夠加強(qiáng)臨床療效[47]。

2.4 其他作用

黃連配伍肉桂、干姜等溫性藥物還用于Meige 綜合癥、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，具體藥理作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.4.1Meige 綜合征 交泰丸含黃連與肉桂，是治療心腎不交證的經(jīng)典方，具有鎮(zhèn)靜安神之效，用于Meige 綜合征，能夠平衡陰陽(yáng)使眼瞼開(kāi)合有度，鎮(zhèn)靜之力可增強(qiáng)解痙藥物的療效[50]。

烏梅丸含黃連、干姜，用于寒熱錯(cuò)雜、上寒下熱證，臨床上綜合全身癥狀辨證論治，亦可治療肝陽(yáng)虛型[31]Meige 綜合征，能夠顯著改善患者眼瞼、面部痙攣及抑郁情緒。

2.4.2中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變 張麗霞[51]辨證治療中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，分析的患者臨床癥狀，具有急躁易怒、夜寐不安等表現(xiàn)，予烏梅丸加減化裁，收到意外效果。

3 小結(jié)

基于黃連及其復(fù)方在眼科應(yīng)用的文獻(xiàn)回顧，黃連單味藥的應(yīng)用較少，黃連及其復(fù)方在眼科的應(yīng)用主要集中在清熱瀉火解毒方面，使用較多的復(fù)方包括以黃連為君藥的黃連解毒湯、黃連溫膽湯，以黃連配伍的大黃黃連瀉心湯、普濟(jì)消毒飲、黃連羊肝丸、交泰丸、烏梅丸。黃連的抗炎、抗菌作用在眼表疾病中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，抗氧化作用能夠抑制視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡、抗視網(wǎng)膜光損傷，在糖尿病視網(wǎng)膜疾病中得到應(yīng)用，并具有治療年齡相關(guān)性黃斑變性的潛在作用。雖然研究發(fā)現(xiàn)黃連有效成分具有抗視網(wǎng)膜光損傷、氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，但還是需要大樣本、多中心實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步論證其作用機(jī)制，以應(yīng)用于臨床實(shí)踐，并加強(qiáng)開(kāi)展黃連外用的研究如黃連素眼用新劑型，開(kāi)拓黃連在眼科臨床中的應(yīng)用價(jià)值。