活血通絡法治療缺血性眼病的臨床和實驗研究進展

賈鑫，韓龍輝，韓天雨，張銘連

缺血性眼病是眼部缺血性疾病的總稱，包括各種原因引起的眼組織缺血、缺氧性病變。在這個廣義的概念下，缺血性視網(wǎng)膜病變包括視網(wǎng)膜動脈阻塞、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、眼缺血綜合征、糖尿病視網(wǎng)膜病變等。缺血性脈絡膜病變包括三角綜合征、妊高征脈絡膜視網(wǎng)膜病變等，以及缺血性視神經病變都屬于缺血性眼病范疇[1]。該類疾病臨床范圍廣，病因復雜，最終導致患者視力下降甚至失明。目前，中醫(yī)藥治療缺血性眼病的重要性日益凸顯，具有療效好、成本低、毒副作用小的優(yōu)點。本文將圍繞活血通絡法應用于缺血性眼病臨床治療和實驗研究的進展進行討論。

1 中醫(yī)學對缺血性眼病的認識

缺血性眼病屬中醫(yī)眼科視瞻昏渺、暴盲、青盲等范疇?！鹅`樞·大惑論》曰[2]：“五臟六腑之精氣皆上注于目而為之精，精之窠為眼，骨之精為瞳子，筋之精為黑精，血之精為絡”，《靈樞·口問》曰[2]：“目者，宗脈之所聚也”，表明目視功能與機體臟腑、經絡、氣血津液密切相關。氣循目絡以運血，血經目絡化生津液以養(yǎng)目，因而中醫(yī)絡病理論闡述缺血性眼病為以血為本，病邪入絡，氣血失和，毒邪阻絡所致[3]。

河北省首屆名中醫(yī)張銘連教授（以下稱“張教授”）在絡病理論的基礎上結合臨床診治經驗創(chuàng)立了“目絡學說”，強調目絡是氣、血、津液在目輸布和轉化的樞紐，是連接目與人有機整體的要道[4]。目絡通暢，則氣、血、津液輸轉有序，故目視精明；而目絡怫郁，則氣、血、津液失和，致目疾叢生。張教授提出“目絡瘀阻”是缺血性眼病的核心病機，貫穿整個病機演變過程[4]。缺血性眼病以正氣虧虛為發(fā)病基礎，氣血運行失調導致外易受邪氣、內易生瘀濕，阻滯目絡；瘀血和痰濕排出不暢，釀生毒邪，損傷目絡，進一步加重瘀濕，虛、郁、瘀、濕、毒等病理因素相互影響形成惡性循環(huán)，終致絡損神傷，發(fā)為缺血性眼病[5]。

缺血性眼病的發(fā)生，既與眼局部因素有關，也受到患者全身狀況和眼整體狀況的影響[2,6]?，F(xiàn)代醫(yī)學亦證實，缺血性眼病的發(fā)生發(fā)展受到血壓、血糖、血脂、心理等諸多因素影響，患者常存在心腦血管疾患[7-9]。高血壓、動脈粥樣硬化、大動脈炎、糖尿病等血管疾病易誘發(fā)視網(wǎng)膜動/靜脈阻塞[10-11]、眼缺血綜合征[12]、缺血性視神經病變[13]、糖尿病視網(wǎng)膜病變[14]等缺血性眼病。由此，從中醫(yī)學人體自身的整體性出發(fā)，以發(fā)展的視角把握缺血性眼病的病理變化，有益于缺血性眼病的臨床診治工作，做到標本兼治[2,15]。

2 活血通絡法治療缺血性眼病的臨床應用

中醫(yī)眼科認為，缺血性眼病雖病因繁復，但主要病機不外氣血虧虛、痰瘀互結、目絡阻滯、毒邪敗絡[5]，應以益氣、活血、化瘀、通絡為主要治法[4]。以絡病理論為基礎，醫(yī)家根據(jù)缺血性眼病的疾病特點和臨床表現(xiàn)辨證施治，主要采用活血化瘀、活血通絡、通竅活血、滌痰開竅、滋補肝腎等方法[2]。其中，活血通絡法以活血化瘀、益氣通絡為主要治則，適用于各種原因導致的氣滯血瘀、阻滯目絡而引發(fā)的缺血性眼病[16]。

張教授在清代名醫(yī)王清任補陽還五湯基礎上結合缺血性眼病臨床治療經驗，創(chuàng)立了活血通絡湯，臨證加減組方用于治療目絡瘀阻的缺血性眼病患者，并據(jù)此方研制而成活血通絡顆粒，獲國家發(fā)明專利（專利號：ZL200910175379.9）。該方主要由黃芪、當歸尾、赤芍、川芎、桃仁、紅花、丹參、葛根、絲瓜絡、郁金、石菖蒲、水蛭等組成。方中黃芪為補氣之要藥，大補元氣以助血行，瘀消絡通；當歸尾補血，丹參、赤芍、川芎活血行滯，復全身氣機；桃仁、紅花活血破瘀，水蛭破血祛瘀；葛根、石菖蒲宣氣通竅，絲瓜絡、郁金行氣解郁，涼血祛瘀[3]。諸藥合用，活血破瘀，理氣通絡，相得益彰。

2.1 活血通絡法治療視網(wǎng)膜動脈阻塞

張銘連等[17]以活血通絡湯為主結合西藥治療視網(wǎng)膜中央動脈阻塞52 例、視網(wǎng)膜分支動脈阻塞9 例，以視力提高2 行以上或視野某一子午線擴大5°以上為有效，其總有效率分別是84.6%和100.0%，并且顯示患者發(fā)病后接受治療的時間越早，療效越好；采用活血通絡藥物為主配合西藥治療晚期視網(wǎng)膜動脈阻塞66 例，其總有效率為87.9%，而西藥對照組為52.9%，比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）[18]。解世朋等[19]進行了視網(wǎng)膜中央動脈阻塞治療的隨機對照試驗，觀察組62 例應用活血通絡顆粒結合西藥治療，對照組62 例應用西藥治療，發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后，各時點視力均較初診時提高，有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組總有效率90.0%，對照組為74.2%，比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

以上文獻表明，采用活血通絡藥物治療視網(wǎng)膜中央/分支動脈阻塞，總體可取得滿意療效?；钛ńj藥物結合西藥治療能夠有效提高患者視力，改善視野損害，改善血液流變學指標，促進微循環(huán)及興奮神經元，從而達到提高患者視功能的目的。

2.2 活血通絡法治療前部缺血性視神經病變

常永業(yè)等[20]采用活血通絡顆粒治療前部缺血性視神經病變30 例，以視力提高1～3 行、視野擴大或不變、視盤水腫出血均有吸收為有效，其總有效率為96.70%，常規(guī)治療對照組為76.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。石慧君等[21]分析非動脈炎性前部缺血性視神經病變236 例，辨證分型氣滯血瘀證114 例和氣虛血瘀證89 例，分別占比48.3%和37.7%，施以活血通絡湯加減配合西藥治療，以視力、視野作為療效指標，治療后總有效率94.7%。朱成義等[22-23]開展了非動脈炎性前部缺血性視神經病變治療的隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)治療組患者視力、視野、血脂水平和血液流變學指標均有一定程度改善，其視神經病變的總有效率為88.24%，高于對照組71.43%，兩組比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

以上文獻表明，活血通絡藥物結合西藥治療前部缺血性視神經病變，可明顯提高患者視力，改善視敏感度、視野，促進視網(wǎng)膜水腫、出血的吸收，改善血液流變學指標。在給予活血通絡藥物治療時，可根據(jù)辨證分型加減組方，以取得較好的臨床療效。

2.3 活血通絡法治療慢性缺血性視網(wǎng)膜病變

肖家翔[24]、張寧等[25]分別報道采用活血通絡法治療包括糖尿病病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央/分支靜脈阻塞、眼缺血綜合癥、血液病眼底病變在內的共計67 例和60 例慢性缺血性視網(wǎng)膜病變患者，治療后患者視力提高，眼底情況改善，總有效率均在93%以上，取得了滿意的療效。

從以上文獻可以看出，活血通絡法自1996 年文獻報道應用至今，治療視網(wǎng)膜中央/分支動脈阻塞、前部缺血性視神經病變、糖尿病病性視網(wǎng)膜病變、眼缺血綜合癥等常見類型缺血性眼病的臨床效果顯著，可有效提高患者視力，改善眼底情況，促進其視功能的恢復。

3 活血通絡法治療缺血性眼病的基礎實驗研究

活血通絡法治療缺血性眼病的臨床療效已經證實，其作用機制亦隨著基礎實驗研究的開展逐漸明確。

3.1 對血液流變學及微循環(huán)的影響

已知各類型缺血性眼病的發(fā)生發(fā)展與高血黏度、高凝狀態(tài)、高血壓、高血脂、高血糖等血管危險因素息息相關。如動脈粥樣硬化，最常引起缺血性眼部并發(fā)癥，并以前部缺血性視神經病變?yōu)橹鱗10]；頸動脈、主動脈弓或心臟內的硬化斑塊，是視網(wǎng)膜動脈阻塞最常見的栓子來源[7]。現(xiàn)代藥理學研究表明，活血通絡方中的黃芪、丹參能夠降低血液黏稠度，改善血液流變學，降低微血管病變風險；并且能夠調控血管平滑肌，擴張血管、降低血壓、增強血管功能，促進機體組織器官血液循環(huán)，降低血栓風險[26-27]。丹參、川芎抑制血小板聚集，赤芍、紅花降低凝血因子活性，共同抑制血栓形成[28]。此外，丹參調節(jié)血脂，葛根調節(jié)血糖，諸藥合用，協(xié)同改善血液狀態(tài)，促進微循環(huán)[29]。

張銘連[18]、朱成義[22]的研究結果顯示：以活血通絡藥物為主治療視網(wǎng)膜動脈阻塞，治療后患者全血高切黏度、低切黏度、血漿黏度和血漿纖維蛋白原較治療前均顯著降低（P＜0.05）。張銘連等[30]進一步開展基礎動物實驗，發(fā)現(xiàn)活血通絡顆粒降低氣滯血瘀型SD 大鼠全血黏度值，并且抑制SD 大鼠動－靜脈旁路血栓形成，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。以上文獻表明，活血通絡藥物可明顯改善血液流變學指標，抑制血栓的形成，具有活血化瘀的作用。

3.2 對視網(wǎng)膜氧化應激及炎癥反應的影響

血管阻塞或痙攣引起的視網(wǎng)膜動脈阻塞、視網(wǎng)膜短暫性缺血發(fā)作等缺血性眼病易導致視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷（retinal ischemia－reperfusion injury，RIRI）。RIRI 是由于視網(wǎng)膜缺血持續(xù)時間超過一定限度，再恢復血流后視網(wǎng)膜損傷進一步加劇造成的，其病理機制與氧化自由基大量釋放、氧化應激和炎癥反應過度刺激有關?，F(xiàn)代藥理學研究表明，活血通絡藥物中的黃芪、丹參、葛根等中藥抗氧化自由基作用明顯，具有抑制氧化應激和炎癥反應的作用[26-27,29]。

細胞實驗結果表明，丹參中的活性成分能夠減輕視網(wǎng)膜內皮細胞和色素上皮細胞的氧化損傷，改善缺氧環(huán)境下的細胞功能障礙，增強視網(wǎng)膜屏障功能[31-32]。楊贊章等[33-34]進一步研究發(fā)現(xiàn)在兔RIRI 模型急性期，視網(wǎng)膜組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性下降，丙二醛（malondialdehyde，MDA）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、炎性因 子白介素6（interleukin 6，IL-6）、IL-1β、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）含量明顯升高，表明視網(wǎng)膜組織存在嚴重的氧化應激損傷和炎癥反應；以活血通絡藥物治療RIRI 模型，與模型組比較，視網(wǎng)膜組織SOD 活性顯著提高，MDA、NO、IL-6、IL-1β、TNF-α 含量明顯降低。此外，楊贊章[35]應用活血通絡藥物治療兔急性高眼壓模型，能減輕急性高眼壓視網(wǎng)膜的水腫程度，抑制急性高眼壓后血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）通透性的增加，及提高視網(wǎng)膜組織SOD 活性，降低MDA、NO 含量。

以上文獻表明，活血通絡藥物可抑制缺血缺氧的視網(wǎng)膜組織發(fā)生氧化應激和炎癥反應。急性高眼壓導致眼底組織缺血缺氧，而視網(wǎng)膜對缺血缺氧極為敏感，發(fā)生的氧化應激和炎癥反應引起視網(wǎng)膜血管內皮細胞損傷、BRB 破壞、視網(wǎng)膜神經節(jié)細胞（retinal ganglion cell，RGC）凋亡等嚴重損傷，推動缺血性眼病的發(fā)生發(fā)展[36]。活血通絡藥物可提高視網(wǎng)膜的抗氧化應激能力，減輕視網(wǎng)膜水腫損傷和BRB 破壞，以發(fā)揮視網(wǎng)膜保護作用。

3.3 對視網(wǎng)膜水液代謝的影響

視網(wǎng)膜水腫是缺血性眼病常見的眼底表現(xiàn)，是關系患者視力預后的重要因素。其發(fā)生機制既與氧化應激反應產物和炎性因子等物質損害BRB 引起血管源性水腫有關，亦與視網(wǎng)膜細胞水液代謝障礙引起細胞毒性水腫有關[37]。Müller 細胞作為視網(wǎng)膜最重要的膠質細胞，主要通過其上的水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）和內向整流鉀通道4.1（inwardly rectifying K+channel 4.1，Kir4.1）發(fā)揮作用，將細胞內多余的水和離子排出，維持細胞外環(huán)境穩(wěn)態(tài)[38]。

細胞實驗研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)Müller 細胞缺氧損傷模型，與正常對照組比較，模型組AQP4 蛋白表達明顯升高、Kir4.1 蛋白表達明顯降低；與模型組比較，活血通絡藥物組AQP4 蛋白表達明顯降低、Kir4.1 蛋白表達明顯升高[39]。楊贊章等[34]發(fā)現(xiàn)急性兔RIRI 模型早期的視網(wǎng)膜組織水腫明顯，視網(wǎng)膜組織中AQP4 蛋白表達量顯著高于對照組（P<0.05）；活血通絡藥物組視網(wǎng)膜組織水腫減輕，并且AQP4 蛋白表達量明顯降低，與模型組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。動物實驗結果與Müller 細胞實驗結果一致。

以上文獻表明，缺血缺氧環(huán)境破壞了Müller 細胞AQP4/Kir4.1 的耦聯(lián)關系，上調了視網(wǎng)膜AQP4 蛋白表達，從而引起視網(wǎng)膜水腫；活血通絡藥物可恢復Müller 細胞AQP4/Kir4.1耦聯(lián)，抑制AQP4 蛋白過量表達，以減輕視網(wǎng)膜組織的水腫程度。活血通絡藥物能夠促進視網(wǎng)膜水液代謝，發(fā)揮一定的利水作用。

3.4 對視網(wǎng)膜谷氨酸代謝的影響

缺血缺氧環(huán)境下，氧化應激反應產物和炎性因子等物質引起RGC 凋亡之外，視網(wǎng)膜高濃度的谷氨酸亦可引起RGC興奮性神經毒性損傷[40]，進而影響視功能。谷氨酸在視網(wǎng)膜內作為主要的興奮性神經遞質，在沖動傳導時由突觸短暫釋放，介導信號傳遞；而突觸間隙多余的谷氨酸則由Müller 細胞通過谷氨酸-天冬氨酸轉運體（glutamate-aspartate transporter，GLAST）和谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）進行攝取和代謝[41]。視網(wǎng)膜缺血缺氧時，不能被及時清除的高濃度谷氨酸過度刺激其受體，造成RGC 神經毒性損傷[42]。

體外培養(yǎng)Müller 細胞谷氨酸毒性損傷模型，與正常對照組比較，模型組Müller 細胞GLAST、GS 蛋白表達水平降低（P<0.05）；與模型組比較，活血通絡藥物組GLAST、GS 蛋白表達升高（P<0.05），并且胞外谷氨酸含量降低（P<0.05）[43]。韓龍輝等[44]建立大鼠RIRI 模型，與模型組比較，活血通絡藥物組視網(wǎng)膜組織中的凋亡相關因子活性顯著降低，細胞凋亡減少，GLAST、GS 蛋白表達升高，視網(wǎng)膜組織中游離谷氨酸濃度降低，并且取得了更好的電生理檢查結果。張寧等[45]檢測兔RIRI 模型玻璃體中的谷氨酸濃度發(fā)現(xiàn)，再灌注后活血通絡藥物組的玻璃體中谷氨酸濃度顯著低于模型組（P<0.05）。

以上文獻表明，視網(wǎng)膜缺氧損傷時，GLAST、GS 蛋白表達水平降低，引起視網(wǎng)膜組織和玻璃體中游離谷氨酸濃度升高，造成RGC 神經毒性損傷，細胞凋亡增加；活血通絡藥物可上調GLAST、GS 蛋白表達，促進缺氧視網(wǎng)膜的谷氨酸代謝，降低視網(wǎng)膜組織和玻璃體中的游離谷氨酸濃度，減少RGC 細胞凋亡，以改善視功能?；钛ńj藥物能夠促進視網(wǎng)膜谷氨酸代謝，具有視覺保護作用。

4 總結

中醫(yī)學認為缺血性眼病的發(fā)生發(fā)展呈現(xiàn)由氣及血、及絡的漸進規(guī)律，病因雖復雜多變，但主要病機不外氣血虧虛、痰瘀互結、阻滯目絡、釀生毒邪、損傷目絡，目絡瘀阻貫穿其中，虛、瘀、毒、水4 種基本因素相互影響，終致絡損神傷?；钛ńj法正是根據(jù)目絡瘀阻這一核心病機而確立，臨床辨證施治以活血通絡方加減治療缺血性眼病，旨在活血化瘀、益氣通絡，使得目絡通暢、神機復靈。活血通絡法治療缺血性眼病的作用機制與改善機體血液流變學和微循環(huán)、減輕視網(wǎng)膜氧化應激損傷和炎癥反應、促進視網(wǎng)膜Müller 細胞水液代謝、減少視網(wǎng)膜谷氨酸毒性損傷等方面有關，對缺血性眼病病機演變過程中的虛、瘀、毒、水4 種病理因素逐一擊破，從全身整體和眼局部均改善缺血缺氧對患者視功能的損害，以發(fā)揮視覺保護作用，有效提高患者視功能，取得滿意的臨床療效。