黃芪四君子湯及其化裁方臨床與實驗研究進(jìn)展*

李杏英，胡雪原，李勇華，楊德全

(重慶三峽醫(yī)藥高等專科學(xué)校中醫(yī)學(xué)院，重慶 萬州 404120)

黃芪四君子湯是由黃芪合四君子湯而成。四君子湯載于方劑學(xué)著作《太平和劑局方》，是補氣的經(jīng)典方與基礎(chǔ)方，由此衍生而來眾多益氣健脾的方劑。黃芪味甘性溫，是補氣的要藥之一，具有益氣固表、升陽舉陷、消腫斂瘡、托毒生肌之功效。后世眾多醫(yī)家結(jié)合臨證體會認(rèn)為，黃芪有助四君子湯補脾益氣的功效，能進(jìn)一步加強(qiáng)其補益正氣的作用[1-2]。近年來，黃芪四君子湯及其化裁方被廣泛用于婦產(chǎn)科、內(nèi)科、腫瘤科等疾病的治療，臨床與實驗研究取得了一定進(jìn)展，綜述如下。

1 臨床研究

1.1 在婦產(chǎn)科疾病的應(yīng)用

謝玲等[3]觀察四君子湯合黃芪輔以飲食及運動療法治療氣陰兩虛型妊娠期糖尿病，設(shè)置對照組(單純飲食及運動療法)，以臨床療效，治療前后血糖、血脂及腎臟功能水平，羊水過多、子癇前期、早產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫綜合征與新生兒高膽紅素血癥、妊娠期高血壓和剖宮產(chǎn)的發(fā)生率為評價指標(biāo)，證實四君子湯合黃芪輔以飲食及運動療法能有效緩解妊娠期糖尿病的癥狀，控制血糖、血脂水平，改善腎臟功能，并對妊娠結(jié)局有積極影響。相關(guān)研究[4-8]表明：黃芪四君子湯能有效控制妊娠期糖尿病(氣陰兩虛型)患者血糖、血脂，調(diào)控C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素(IL)-6 、IL-8等炎癥相關(guān)指標(biāo)，值得臨床推廣應(yīng)用。楊然等[9]指出黃芪四君子湯聯(lián)合個性化營養(yǎng)干預(yù)可有效改善妊娠期糖尿病患者血糖、血脂及重組人視黃醇結(jié)合蛋白4水平，降低圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生，能改善妊娠結(jié)局。相關(guān)臨床觀察[10-12]證實，黃芪四君子湯聯(lián)合個體化營養(yǎng)干預(yù)治療妊娠期糖尿病療效顯著，可能與其降低C反應(yīng)蛋白等血清炎癥因子含量、提高M(jìn)g2+和脂聯(lián)素水平有關(guān)。陳昆[13]、謝玲等[14]通過隨機(jī)對照臨床試驗，檢測了空腹、餐后2 h血糖，糖化血紅蛋白，C反應(yīng)蛋白、蛋白尿率、子癇前期發(fā)病率、早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、新生兒呼吸窘迫綜合征、低血糖與巨大兒的發(fā)生率，以及血清Mg2+和脂聯(lián)素水平，結(jié)果提示黃芪四君子湯聯(lián)合二甲雙胍能夠顯著改善血糖水平，降低妊娠期糖尿病患者的血清C反應(yīng)蛋白，提高M(jìn)g2+及脂聯(lián)素水平，減少妊娠不良結(jié)局，改善新生兒情況。李娜[15]、蔣天青等[16]、謝亞麗[17]認(rèn)為，黃芪四君子湯聯(lián)合門冬胰島素注射液治療妊娠合并糖尿病效果顯著，可調(diào)控患者血糖，有利于自然分娩，改善妊娠結(jié)局，無不良反應(yīng)。張靜等[18]、張瑞存等[19]、朱偉勇[20]指出，黃芪四君子湯聯(lián)合胰島素治療妊娠期糖尿病，能改善中醫(yī)證候、血糖代謝、胰島素抵抗，并減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。付繼鋒等[21]、劉梅等[22]對比了單用門冬胰島素注射液、門冬胰島素注射液聯(lián)合黃芪四君子湯治療妊娠期糖尿病的療效，認(rèn)為兩者聯(lián)用能明顯縮短患者血糖達(dá)標(biāo)所需時間，降低胰島素的用藥劑量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，改善母嬰圍產(chǎn)期情況。

1.2 在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用

1.2.1 食管癌

徐旭東等[23]給予食管癌術(shù)后早期患者黃芪四君子湯和腸內(nèi)營養(yǎng)，結(jié)果明顯改善了患者的術(shù)后營養(yǎng)狀態(tài)與免疫功能，促進(jìn)了康復(fù)。提示食管癌術(shù)后早期以黃芪四君子湯輔助進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)是食管癌圍手術(shù)期安全有效的營養(yǎng)補給途徑。

1.2.2 胃 癌

傅岳武等[24]發(fā)現(xiàn)，對胃癌術(shù)后患者施以黃芪四君子湯聯(lián)合腸外營養(yǎng)支持，在恢復(fù)排氣、促進(jìn)創(chuàng)口愈合、提高血清白蛋白、前白蛋白、IgG、IgA、IgM水平方面，作用優(yōu)于單一腸外營養(yǎng)支持，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，提示黃芪四君子湯聯(lián)合腸外營養(yǎng)支持可促進(jìn)胃癌術(shù)后患者的恢復(fù)，明顯提升患者的免疫功能，預(yù)防切口的感染。

1.2.3 大腸癌

代志毅[25]運用黃芪加四君子湯預(yù)防大腸癌FOLFOX4方案化療引起的周圍神經(jīng)毒性，結(jié)果顯示，黃芪加四君子湯健脾益氣，升陽和胃，可降低神經(jīng)毒性發(fā)生率和功能障礙發(fā)生率，從而緩解化療所致的慢性神經(jīng)毒性作用。

1.2.4 非小細(xì)胞肺癌

丁紀(jì)元等[26]將晚期非小細(xì)胞肺癌患者(病理診斷均為Ⅲ B期和Ⅳ期，均無化療禁忌證，并有影像學(xué)可評估標(biāo)準(zhǔn))隨機(jī)分為對照組與治療組，兩組均予注射用鹽酸吉西他濱1250 mg/m2(第1，8天)、順鉑25 mg/m2(第1-3天)，治療組加用黃芪四君子湯并隨癥加減，結(jié)果顯示黃芪四君子湯補氣養(yǎng)血，健脾和胃，能預(yù)防化療引起的胃腸道毒副作用，并能緩解骨髓抑制。

1.2.5 原發(fā)性肝癌

李杏英等[27]對老年原發(fā)性肝癌的臨床資料進(jìn)行了回顧分析，比較放療組與放療聯(lián)合黃芪四君子湯組的臨床總有效率,治療前后CD3+、CD4+及CD8+值,總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平，證實黃芪四君子湯可調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫功能，有效改善肝功能，提高放射增敏效果，患者接受程度高。張玉萍等[28]將介入治療后的肝癌患者隨機(jī)分為對照組與觀察組，每組各25例，分別給予復(fù)方甘草酸苷注射液治療、黃芪四君子湯，并均聯(lián)合成分輸血治療，結(jié)果觀察組的臨床療效、治療前后免疫功能、生活質(zhì)量評分均高于對照組，中醫(yī)證候積分低于對照組。提示對肝癌介入術(shù)后患者予黃芪四君子湯聯(lián)合成分輸血治療，療效顯著，能改善患者免疫功能與臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。

1.3 在內(nèi)科疾病治療中的應(yīng)用

1.3.1 糖尿病

張杰等[29]觀察了黃芪四君子湯聯(lián)合沙格列汀對老年2型糖尿病患者的臨床療效及對血清人新飽食分子蛋白1與性激素結(jié)合球蛋白水平的影響，證實黃芪四君子湯聯(lián)合沙格列汀可更有效地降低血糖水平，改善胰島素相關(guān)指標(biāo)(胰島素及胰島素抵抗情況，包括空腹胰島素、餐后2 h血糖、穩(wěn)態(tài)B細(xì)胞功能指數(shù)及胰島素抵抗指數(shù))；可調(diào)節(jié)血清人新飽食分子蛋白1和性激素結(jié)合球蛋白水平；能有效改善胰島素抵抗，降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

1.3.2 慢性乙型肝炎

馮小紅等[30]通過臨床隨機(jī)對照試驗，比較單用干擾素-α、黃芪四君子湯聯(lián)合干擾素-α治療慢性乙型肝炎的療效，結(jié)果顯示，在改善癥狀與體征、減輕肝臟炎癥、降低病毒載量與提升血清白細(xì)胞方面，黃芪四君子湯聯(lián)合干擾素-α組均優(yōu)于單用干擾素-α組(P<0.05)。表明黃芪四君子湯能改善患者癥狀，提高治療效果，減輕干擾素-α的副作用。馬翠玉等[31]指出，益氣健脾法可提高淡嫩舌患者的自然殺傷細(xì)胞免疫功能，這可能是益氣健脾法治療慢性乙型肝炎的作用機(jī)制之一。

1.3.3 消化性潰瘍

張菊香等[32]運用自擬黃芪四君子湯加減治療胃潰瘍57例(治愈33例，好轉(zhuǎn)19例，無效5例)、十二指腸潰瘍78例(治愈54例，好轉(zhuǎn)16例，無效8例)，總有效率為90.3%。提示消化性潰瘍的實質(zhì)為脾氣虛，補脾益氣法調(diào)節(jié)脾胃功能可從本質(zhì)上改善機(jī)體的免疫功能，從而獲得滿意的療效。

1.3.4 便 秘

甘德春等[33]對90例肺脾氣虛型便秘患者給予黃芪湯合四君子湯加減治療并輔以健康指導(dǎo)，結(jié)果痊愈66例，顯效16例，有效4例，無效4例，有效率為95.56%。提示黃芪湯合四君子湯加減輔以健康指導(dǎo)治療肺脾氣虛型便秘具有較好的臨床療效。

1.3.5 其 他

廣東省名中醫(yī)劉英杰主任中醫(yī)師依據(jù)中醫(yī)辨證論治的特點，靈活運用黃芪四君子湯加減治療脾虛所致的慢性前列腺炎、兒童多發(fā)性抽動癥、變異性哮喘、頻發(fā)性室性早搏均取得了良好的療效[34]。

1.4 在皮膚科疾病治療中的應(yīng)用

蔡茂慶等[35-36]觀察了黃芪四君子湯治療疣的臨床療效，結(jié)果顯示，黃芪四君子湯能明顯提高非特異性細(xì)胞免疫功能，且臨床療效優(yōu)于左旋咪唑。

2 實驗研究

2.1 誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡

劉宏杰等[37]觀察了黃芪四君子湯含藥血清對人肝癌細(xì)胞SK-HEP-1增殖、遷移及凋亡的影響，結(jié)果顯示，其可明顯抑制SK-HEP-1增殖、遷移，具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，機(jī)制可能與上調(diào)細(xì)胞凋亡基因半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的基因表達(dá)有關(guān)。

2.2 改善營養(yǎng)狀況、甲狀腺功能及免疫功能

劉詩泆等[38]進(jìn)行了隨機(jī)對照動物實驗，分別予3組(每組50例)行Higgins法肝部分切除術(shù)的肝硬化肝癌模型大鼠常規(guī)經(jīng)口飲食、黃芪四君子湯聯(lián)合腸外營養(yǎng)、黃芪四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)，對比3組術(shù)前與術(shù)后大鼠的營養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)、免疫功能指標(biāo)、免疫細(xì)胞因子水平。結(jié)果3組術(shù)后諸指標(biāo)均較術(shù)前明顯改善，黃芪四君子湯聯(lián)合腸外營養(yǎng)組、黃芪四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)組改善優(yōu)于常規(guī)經(jīng)口飲食組，黃芪四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)組改善優(yōu)于黃芪四君子湯聯(lián)合腸外營養(yǎng)組。實驗證實，黃芪四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)能改善因肝硬化肝癌行肝部分切除術(shù)后大鼠的營養(yǎng)補給，并能改善機(jī)體的免疫狀態(tài)。

陳芝喜等[39]運用放射免疫分析法探討黃芪四君子湯對利血平導(dǎo)致類脾虛小鼠模型的甲狀腺素(T4)、心鈉素(ANP)、環(huán)腺苷酸(cAMP)與環(huán)鳥苷酸(cGMP)水平的影響，提示黃芪四君湯可以減輕利血平的藥物影響，改善脾虛證候，調(diào)節(jié)甲狀腺功能與ANP、 cAMP、cGMP水平可能是其作用機(jī)制之一。

3 小 結(jié)

黃芪四君子湯具有調(diào)節(jié)血糖、血脂、甲狀腺功能與免疫功能的作用，能改善胰島素抵抗，降低炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，改善癌癥患者術(shù)后營養(yǎng)狀況，預(yù)防放化療毒副作用，提高生活質(zhì)量。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，正氣內(nèi)存，邪不可干。在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中，正氣是主導(dǎo)因素，邪氣為外在條件，正氣與邪氣的較量結(jié)果決定了疾病的發(fā)生及其轉(zhuǎn)歸。因此，在疾病的預(yù)防與治療中要顧衛(wèi)正氣，同時祛除外邪，尤其應(yīng)以固護(hù)正氣為重點。《金匱要略》曰：“四季脾旺不受邪。” 脾胃健旺，則生化有源，升降得宜，五臟安和，百病不生; 脾胃失和，則外邪易侵，氣血不足或失和，臟腑不安，諸證迭起[40]。脾胃為后天之本、氣血生化之源，脾化生水谷“通”與“足”則正氣旺，抗邪于外。黃芪能增強(qiáng)四君子湯健脾胃、益正氣的功效。脾胃功能正常則有利于祛除病邪，減輕病邪對機(jī)體的損傷，故眾多醫(yī)家運用黃芪四君子湯治療妊娠期糖尿病、惡性腫瘤、慢性乙型肝炎、消化性潰瘍、便秘及皮膚病等均取得了較好的療效。黃芪四君子湯的開發(fā)與應(yīng)用具有廣闊的前景，但目前仍需對黃芪四君子湯的治療作用機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)深入的研究，并加強(qiáng)其藥代動力學(xué)與代謝組學(xué)的研究，以便進(jìn)一步開發(fā)和利用。