基于腦腸軸探討肝郁脾虛型糖尿病胃輕癱*

郭 倩，萬生芳，何蘊(yùn)良，馬欣欣，張 倩，張 磊，舒 暢，李亞玲，楊雅麗

(1．甘肅中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州730000； 2．甘肅中醫(yī)藥大學(xué)科研實(shí)驗(yàn)中心，甘肅 蘭州 730000； 3．甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)病變、胃腸激素紊亂、細(xì)胞水平的病變(胃平滑肌病變、Cajal間質(zhì)細(xì)胞病變)、高血糖、氧化應(yīng)激等因素密切相關(guān)[1]。DGP的臨床表現(xiàn)有惡心、嘔吐、餐后飽脹感、打嗝、上腹部脹滿疼痛、早飽、食欲不振、體質(zhì)量減輕等，是一種進(jìn)行性消耗性疾病，是以無機(jī)械性腸梗阻存在的胃腸動(dòng)力障礙、胃排空延遲、胃腸肌電紊亂為特點(diǎn)的臨床癥候群，占DM的 50%～76%[1]。DGP可對(duì)患者的學(xué)習(xí)和工作，甚至身體和心理造成一定的負(fù)面影響。目前，DGP的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床治療效果不佳，因此有關(guān)DGP的研究成為科研工作者關(guān)注的熱點(diǎn)。筆者查閱文獻(xiàn)[2]發(fā)現(xiàn)，腦腸軸是調(diào)節(jié)DGP的重要機(jī)制，而腦-腸肽是腦腸軸的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)，因此，可通過調(diào)節(jié)腦-腸肽改善腦腸軸以改善DGP的臨床表現(xiàn)及病理特征。當(dāng)腦-腸肽紊亂時(shí)可誘導(dǎo)DGP的發(fā)生發(fā)展。DGP主要有肝郁脾虛、脾氣虛弱、胃陰不足、濕熱中阻等[3-4]不同證型，而肝郁脾虛證是DGP的重要中醫(yī)證型，同時(shí)文獻(xiàn)[5]表明腦腸軸與肝郁脾虛證具有明確相關(guān)性。本文就肝郁脾虛型DGP與腦腸軸的相關(guān)性進(jìn)行論述。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

糖尿病胃輕癱屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”“痞滿”等范疇，病位在肝、脾，常見病機(jī)為肝郁脾虛、胃失和降，氣機(jī)升降失調(diào)[6]。患者思慮過多則傷脾，脾運(yùn)化失司，胃失和降，中焦氣機(jī)受阻則為“痞滿”。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》指出：“肝病必犯脾土，是侮其所勝也?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為，脾胃為氣機(jī)升降之樞紐，脾主升，胃主降，而肝主疏泄對(duì)該樞紐起關(guān)鍵作用，肝氣條達(dá)有助于脾胃之氣的升降；反之，喜怒無常，情志不遂，肝氣失于疏泄則橫逆乘脾犯胃，脾升胃降失調(diào)。DGP產(chǎn)生于DM的后期，以脾虛為基礎(chǔ)，兼有肝郁的基本病機(jī)，予以疏肝健脾和胃法能促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、提高胃排空率和胃動(dòng)力水平，降低胃動(dòng)素、胃泌素、生長(zhǎng)抑素等腦-腸肽[7]，能有效緩解DGP的病變進(jìn)程，改善臨床表現(xiàn)。

2 腦腸軸概念及功能

腦腸軸是神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)將腦與胃腸道聯(lián)系起來的通道，具有雙向調(diào)節(jié)作用，是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道間的一種特殊溝通方式。胃腸道是體內(nèi)唯一由中樞神經(jīng)、腸神經(jīng)和自主神經(jīng)共同支配的系統(tǒng)。腦腸軸的調(diào)節(jié)功能主要表現(xiàn)在：胃腸道內(nèi)的各種靶細(xì)胞、靶器官接收腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)信息，中樞神經(jīng)系統(tǒng)將各種傳入信息進(jìn)行整合，從而調(diào)控胃腸道的感覺、動(dòng)力和分泌功能；又可通過內(nèi)臟反作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺、情緒和行為中樞。胃、腸道是機(jī)體內(nèi)具有感覺、運(yùn)動(dòng)功能的器官，異常的精神活動(dòng)可導(dǎo)致胃腸道感覺、運(yùn)動(dòng)功能的改變，引起胃腸動(dòng)力障礙。

3 肝郁脾虛證與腦腸軸

情志變化是肝郁脾虛證的病因?qū)W基礎(chǔ)。肝失疏泄常導(dǎo)致機(jī)體功能紊亂，中樞神經(jīng)興奮，從而使機(jī)體的組織、器官發(fā)生相應(yīng)的功能和器質(zhì)性變化。肝氣失疏，橫逆犯脾，發(fā)展到肝郁脾虛證階段，可導(dǎo)致胃腸功能等方面的變化，因此，通過調(diào)節(jié)腦-腸肽治療肝郁脾虛類疾病已成為研究的熱點(diǎn)。研究表明，肝郁脾虛狀態(tài)下胃動(dòng)素(motilin，MTL)、胃泌素(gastrin，GAS)、生長(zhǎng)抑素(Somatostatin，SS)等腦-腸肽顯著降低，膽囊素、血管活性肽等腦-腸肽顯著升高，胃排空延長(zhǎng)，小腸推進(jìn)率減慢，胃動(dòng)力延遲[5]。從肝脾論治功能性消化不良能起到調(diào)控腦腸軸的作用，可提高食欲刺激素(ghrelin)水平，高效調(diào)節(jié)腦腸軸及胃腸激素水平[8]，從而緩解肝郁脾虛的病變狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，DGP的發(fā)生發(fā)展與腦-腸肽的激素水平密切相關(guān)——DGP大鼠胃排空延遲，胃泌素含量明顯升高，胰島素的分泌降低，疏肝健脾、理氣和胃法能顯著降低肝郁脾虛型DGP的胃動(dòng)素、胃泌素水平，上調(diào)ghrelin且下調(diào)膽囊素水平，降低血清血管活性肽和一氧化氮水平，減輕胃腸動(dòng)力障礙，提高胃腸動(dòng)力,改善DGP的臨床癥狀[9-10]。

4 腦-腸肽在肝郁脾虛型DGP發(fā)病中的調(diào)節(jié)機(jī)制

腦-腸肽具有神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)和激素分泌的雙重作用[2]，通過胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間傳遞信息來調(diào)節(jié)胃腸的運(yùn)動(dòng)和分泌。目前，已發(fā)現(xiàn)的腦-腸肽有60余種。DGP受多種因素綜合影響，而自主神經(jīng)功能障礙及胃腸激素異常與腦腸軸密切相關(guān)。腦腸軸通過腦-腸肽調(diào)節(jié)神經(jīng)、代謝、內(nèi)分泌等[11]系統(tǒng)，腦-腸肽變化與DGP的形成密切相關(guān)，具體如下。

4.1 MTL、GAS、SS與肝郁脾虛型DGP

MTL、GAS是調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的主要激素，是興奮性腦-腸肽，生理狀態(tài)下能夠刺激胃酸分泌，增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)，促進(jìn)胃排空[12]。SS是臨床診斷DGP[12]的重要指標(biāo)，屬于大分子肽裂解而來的多肽類物質(zhì)，抑制垂體生長(zhǎng)激素(GH)的基礎(chǔ)分泌，同時(shí)也能夠抑制腺垂體對(duì)各種刺激所引起的GH分泌反應(yīng)，如胃腸運(yùn)動(dòng)、低血糖等。因此，SS是抑制性腦-腸肽，能夠抑制胃酸分泌，減慢胃腸運(yùn)動(dòng)，減弱胃張力性收縮。研究表明，高血糖狀態(tài)下，胃平滑肌細(xì)胞變性，GAS、MTL、SS等分泌異常，胃動(dòng)力下降，胃排空延遲，從而產(chǎn)生肝郁脾虛型DGP[12-13]。在肝郁脾虛型DGP中，迷走神經(jīng)受抑制，胃酸的分泌減少，GAS、MTL的分泌增多，SS的分泌減少，而通過疏肝理脾之法能恢復(fù)機(jī)體氣機(jī)運(yùn)行,從而降低GAS、MTL等激素水平,升高SS水平，增強(qiáng)胃動(dòng)力，增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)，促進(jìn)胃排空，降低胃內(nèi)容物殘留率，縮短胃排空時(shí)間，修復(fù)平滑肌細(xì)胞，達(dá)到治療肝郁脾虛型DGP的目的[12-13]。

4.2 5-羥色胺、ghrelin、胃竇膽囊素與肝郁脾虛型DGP

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)是腦腸軸發(fā)揮作用的主要胃腸激素，是受體激動(dòng)劑，能夠促進(jìn)平滑肌收縮，促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，縮短胃排空時(shí)間，對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)起正向調(diào)節(jié)作用。5-HT及其受體是肝郁脾虛證的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)肝郁脾虛型胃腸道疾病具有調(diào)控作用。5-HT與胃腸運(yùn)動(dòng)最為密切,而DGP以胃動(dòng)力障礙、胃排空延遲為主要特征，若5-HT分泌不足則可誘發(fā)肝郁脾虛型DGP[14-15]。ghrelin是一種刺激進(jìn)食的循環(huán)激素，通過與生長(zhǎng)激素促分泌素受體(GHSR)結(jié)合促進(jìn)攝食和胃腸蠕動(dòng)[16]。胃竇膽囊素(cholecystokinin，CCK)能促進(jìn)胰腺分泌和膽囊收縮，推遲胃排空，提高消化能力[17]。在肝郁脾虛型DGP狀態(tài)下，ghrelin水平及蛋白表達(dá)降低，CCK分泌下降，胃排空率、胃竇協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)減弱，胰島素分泌不足，疏肝健脾、宣暢氣機(jī)療法可刺激ghrelin、CCK等的分泌，從而達(dá)到治療肝郁脾虛型DGP的目的[18]。

4.3 血管活性肽、一氧化氮與肝郁脾虛型DGP

血管活性肽(vasoactive peptide，VIP)和一氧化氮(nitric oxide，NO)均為胃腸道抑制性腦-腸肽，抑制胃酸分泌和胃腸蠕動(dòng)，對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。DGP狀態(tài)下，VIP、NO水平顯著上升，機(jī)體氣機(jī)運(yùn)動(dòng)受阻，胃腸蠕動(dòng)減弱，胃排空、胃內(nèi)殘留時(shí)間延長(zhǎng)[8]。針對(duì)肝郁脾虛狀態(tài)下的胃腸動(dòng)力障礙疾病，運(yùn)用疏肝理氣、健脾和胃法治療可抑制VIP的分泌，提高GAS、血漿胃動(dòng)素(MOT)含量[19]。DGP是由胃腸動(dòng)力障礙引起的慢性疾病，同時(shí)VIP、NO等腦-腸肽分泌紊亂參與DGP整個(gè)發(fā)病過程[20]，由此可推測(cè)，腦-腸肽VIP、NO也會(huì)在肝郁脾虛型DGP中異常分泌。因此，抑制VIP、NO的分泌能夠?qū)Ω斡羝⑻撔虳GP的治療起促進(jìn)作用。

5 小結(jié)與展望

肝郁脾虛型DGP以脾虛為本、肝郁為標(biāo)，與腦-腸肽的分泌密切相關(guān)，后者的正常分泌是前者痊愈的物質(zhì)基礎(chǔ)。通過上調(diào)促進(jìn)性腦-腸肽(如MTL、GAS、5-HT、ghrelin、CCK等)、下調(diào)抑制性腦-腸肽(如VIP、NO等)，能夠明顯改善臨床癥狀，減緩疾病進(jìn)程。