新生兒聽力篩查的研究進展

許其華 蘇俊

2010年，根據(jù)第六次全國人口普查可知，我國的殘疾人總數(shù)約為8 502萬人，其中聽力言語障礙的總人數(shù)約2 780萬，患病率達到2.18%，先天性聽力障礙發(fā)病率為1‰～3‰，每年新增聽力障礙的兒童超過30萬，其中新生兒約2.3萬，是世界上聽障兒童數(shù)量最多的國家之一[1]。先天性聽力障礙可能由一種或多種因素引起，孕婦孕期感染、使用某些藥物，新生兒早產(chǎn)、缺氧等非遺傳因素是導致新生兒聽力障礙的高危因素[2]，但至少50%的病例與遺傳因素相關。先天性聽力障礙影響深遠，它不僅影響語言的習得，而且可能會阻礙認知發(fā)育，影響兒童的身心發(fā)展和生活質量。通過聽力篩查及早發(fā)現(xiàn)，有針對性的干預可以大大減少先天性聽力障礙造成的負面影響[3]。目前國內外新生兒聽力篩查包括常規(guī)新生兒聽力篩查、基因篩查、巨細胞病毒檢測。

1 常規(guī)新生兒聽力篩查方法

多個國家制定了常規(guī)新生兒聽力篩查方法，采用耳聲發(fā)射（otoacoustic emissions，OAEs）和/或自動聽性腦干反應（auotmatic auditory brain stem，AABR）測試作為篩查項目，二者作為無創(chuàng)記錄，操作方便，大量研究表明二者結合，能有效且較準確地識別大多數(shù)聽力受損的新生兒[4]。

OAEs是由Kemp[4]（1978）提出的，是目前應用最廣泛的聽力學檢查方法，包括自發(fā)性耳聲發(fā)射和誘發(fā)性耳聲發(fā)射，其中誘發(fā)性耳聲發(fā)射包括瞬態(tài)誘發(fā)耳聲發(fā)射、畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射、刺激頻率耳聲發(fā)射和電誘發(fā)耳聲發(fā)射。耳聲發(fā)射是由于耳蝸外毛細胞的運動引起基底膜發(fā)生振動，產(chǎn)生的機械能，通過中耳傳播至外耳道，利用敏感麥克風記錄到的信號[4]。檢查結果一般采用信噪比來判斷，并且觀察潛伏期和幅值是否異常。目前臨床應用最廣泛的是瞬態(tài)誘發(fā)耳聲發(fā)射和畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射，此外，也可使用對側聲抑制耳聲發(fā)射，通過給對側耳白噪聲，來記錄上橄欖復合體對一側耳蝸外毛細胞的聲音放大作用的抑制效果，以潛伏期和幅值的變化來評估聽覺傳出系統(tǒng)功能[5-6]。

聽性腦干反應（audiotry brain stem，ABR）由Jewett等[7]（1970）首次記錄到，是一種聽覺誘發(fā)電位，通過給予刺激聲，包括click聲、短純音、chirp聲等在頭皮記錄到的電位，能夠反映從外周到腦干整個聽覺通路的功能，其常通過波峰、波間潛伏期來判斷，目前對于ABR各波起源尚不明確，但I波最可能來源于聽神經(jīng)。因此通過記錄ABR波形或潛伏期來檢查聽覺通路的完好性，還可用于客觀聽閾的評估。其中AABR相對于ABR，克服了傳統(tǒng)ABR測試費時、對波形的鑒別主要依賴于測試者經(jīng)驗等缺點[8]，適合于新生兒聽力篩查，但AABR的通過標準不同，直接影響其敏感性和特異性，在對高危兒童或篩查時掃描次數(shù)明顯增加的新生兒，有必要進行隨訪避免假陰性。

臨床上使用OAEs比AABR更方便，但OAEs只能反映耳蝸毛細胞的功能狀態(tài)，存在漏診的可能；同時OAEs的信號本身微弱，易受外界環(huán)境噪聲、新生兒外周聽覺細胞發(fā)育特點等影響[9]，從而導致誤診；AABR能自動檢測判別，能更好地評估聽覺系統(tǒng)，已成為評估和確認新生兒聽力篩查失敗的金標準[10]。但其耗時相對較長，需要新生兒保持鎮(zhèn)靜狀態(tài)，且結果容易受偽跡等干擾，難以準確分辨波形[11]。

常規(guī)新生兒聽力篩查方法在我國已普遍開展，作為目前通用的新生兒聽力篩查方法，具有較高便捷性和準確性，但由于使用的測試方法等因素，無法檢測到輕度聽力障礙，并且部分疾病例如聽神經(jīng)病，可能會造成結果假陽性，并不能單單依靠OAEs和AABR進行篩查。

2 基因篩查

遺傳是導致先天性聽力障礙的重要因素之一，研究已經(jīng)明確基因和聽力的關系，半數(shù)的聽障兒童是由致聾基因引起，主要包括：常染色體顯性、常染色體隱性、性連鎖和線粒體遺傳[12]。目前發(fā)現(xiàn)的致聾基因近300種，包括：SLC26A4、GJB2、GJB3等耳聾相關基因?；蛐酒?、基因Sanger測序、目標耳聾基因靶向捕獲測序、全外顯子組測序及全基因組測序等，但目前臨床上應用較多的是前三種[13]。

對致聾基因的篩查不僅要針對新生兒還包括攜帶者即其父母，在新生兒出生時采集臍靜脈血或出生后采集足跟血，提取DNA進行檢測，用聚合酶鏈反應PCR擴增目的片段區(qū)域并加入引物，根據(jù)不同引物擴增產(chǎn)物的質荷比不同，來判斷有無堿基突變[14]。攜帶者基因篩查是用來檢測夫妻耳聾基因遺傳的風險，特別是自己有聽力障礙、有聽障家族史或已生育過聽力障礙患兒的夫婦，在孕前進行致聾基因篩查，可以預防或減少聽障患兒的出生。其中孕期是攜帶者篩查的最佳時間節(jié)點，了解夫妻雙方攜帶致聾基因的風險，在孕前或孕期給予建議，有效降低聽障新生兒的出生概率[15]。另外研究已表明人工耳蝸的植入效果和致聾基因密切相關，目前發(fā)現(xiàn)GJB2、SLC26A4基因突變的患者人工耳蝸植入效果較好，其他攜帶致聾基因的患者植入效果還需進一步研究[16]，在人工耳蝸植入資格評估時可以通過基因庫查找了解相關基因。

基因篩查技術能更好地彌補常規(guī)新生兒聽力篩查的不足，不僅能有效了解新生兒聽力受損的風險，還能為后期是否進行人工耳蝸植入提供依據(jù)。但由于費用、倫理等問題基因篩查目前并未在國內外普遍開展，對公共衛(wèi)生基礎設施進行升級和資源配置，將常見致聾基因的檢測納入常規(guī)聽力篩查，能有效提高健康新生兒的出生率。

3 巨細胞病毒檢測

先天性巨細胞病毒感染也是導致兒童聽障的另一個重要因素，研究表明其不僅是造成先天性也是遲發(fā)性聽力障礙的主要原因[17]。聽力喪失的速度會隨著年齡的增長而增加[18]，由于許多感染巨細胞病毒的兒童無癥狀或無特異性癥狀，因而對其的診斷具有較大挑戰(zhàn)，常表現(xiàn)為輕微，波動和漸進性的聽力下降常伴有認知障礙以及視力障礙[19]。胎盤發(fā)育不同階段的病毒傳播效率可能會影響胎兒感染。胎盤是分隔母體和胎兒循環(huán)的屏障，雖然有證據(jù)表明巨細胞病毒感染相關的病理是由胎兒直接感染所介導的，但最近的研究表明，胎盤細胞的巨細胞病毒感染也可能有助于胎兒的發(fā)病，其通過改變形成胎盤，最終導致胎盤功能不全[20-21]。

篩查巨細胞病毒的最佳時機是在新生兒期，應該盡早執(zhí)行（最好不遲于3周），受感染新生兒的尿液和唾液均含有高含量巨細胞病毒，可以通過聚合酶鏈反應PCR進行快速檢測[22]。由于唾液樣本容易獲得并且可以在室溫下存儲和運輸，在用作篩查工具方面具有明顯的優(yōu)勢，因此臨床上一般選擇唾液樣本進行檢測，但需要注意的是，為避免因母乳喂養(yǎng)導致篩查結果出現(xiàn)假陽性，應在新生兒未進行母乳喂養(yǎng)之前立即采集唾液樣本[23]。通過監(jiān)測和篩查先天性巨細胞病毒感染的新生兒，可以最大限度地提高健康新生兒的出生率，盡早發(fā)現(xiàn)聽力下降，認知障礙和視力障礙，有助于確診后的隨訪和定期檢查，應包括聽力學檢查，神經(jīng)發(fā)育評估和眼科評估等[24]。

目前國外研究認為巨細胞病毒檢測最重要的問題是檢測時間，巨細胞病毒檢測可能并非對所有新生兒都是有益的，因為許多患有巨細胞病毒的患者是無癥狀的，并且可能永遠不會出現(xiàn)聽力喪失或其他后遺癥，因此國內外都未將巨細胞病毒檢測納入新生兒聽力篩查的必測項目[2]。

一個包括常規(guī)新生兒聽力篩查，基因篩查和巨細胞病毒檢測在內的全面的新生兒聽力篩查將具有多種益處，其中包括：（1）預估聽力障礙風險并且通過早期干預，使新生兒受益；（2）為后期干預提供病理信息等[3]。有充分的證據(jù)表明，采用全面聽力篩查可以將對聽力受損的新生兒干預開始年齡降低到6個月以下[25]。全面的新生兒聽力篩查能為及早發(fā)現(xiàn)新生兒先天性聽力障礙并進行干預提供巨大幫助，能夠大大降低我國聽障兒童的發(fā)病率。

0～3歲前是嬰幼兒學習語言的關鍵時期，3歲左右，大腦可塑性最強，而早產(chǎn)，家族遺傳史，近親結婚等是導致新生兒聽力障礙的高危因素。臨床上必須重視，尤其是高危新生兒的聽力篩查和管理，要加強其監(jiān)護人的重視，對初篩未通過的新生兒及時進行復篩，對復篩未通過的新生兒進行隨訪和定期檢查，同時對確診的新生兒及早干預、評估，通過助聽器或人工耳蝸進行聽力補償。因此全面的必要的新生兒聽力篩查項目應加快普及，是一項需要不斷完善的且十分艱巨的長期任務。