周曉園教授中西醫(yī)結(jié)合治療CD5+彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤案例分析

張秉芬

彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-ell lymphoma，DLBCL）是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤類型，占不同地理區(qū)域所有病例的30%～40%[1]，同時(shí)在臨床表現(xiàn)和預(yù)后等方面存在高度的異質(zhì)性，屬于中高危侵襲性淋巴瘤。CD5是一種表達(dá)于T細(xì)胞及少部分B細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，其相對(duì)分子質(zhì)量為67 kD，結(jié)構(gòu)上分為胞內(nèi)區(qū)與胞外區(qū)，分別含有93個(gè)氨基酸及347個(gè)氨基酸。周曉園教授，是原衛(wèi)生部國(guó)家中醫(yī)藥管理局指定為全國(guó)腫瘤專業(yè)著名中醫(yī)顧振東教授的學(xué)術(shù)繼承人，山東省五級(jí)師承第二批指導(dǎo)老師，臨床善于采用中西醫(yī)結(jié)合方法治療各種惡性腫瘤，尤其是在治療中晚期腫瘤患者及減輕腫瘤術(shù)后、放化療的毒副作用等方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)并取得顯著療效。本文旨在通過(guò)周曉園教授采用中西醫(yī)結(jié)合治療手段治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤案例一則，分析探討其治療惡性腫瘤的經(jīng)驗(yàn)。

1 病案介紹

患者女，51歲。因“面部及頸前區(qū)腫脹2月”。于2017年3月3日入院治療?；颊?月前無(wú)明顯原因及誘因出現(xiàn)前胸及頸部等多發(fā)腫塊，伴有胸悶、氣短、低熱，2017年1月5日行包塊彩超示：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫大，雙側(cè)頸部及右上胸壁實(shí)性包塊。2017年2月4日行頸部、胸部強(qiáng)化CT示：（1）雙側(cè)頸部腫塊，胸大肌內(nèi)側(cè)腫塊，胸腺腫塊，頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)，縱隔、雙側(cè)腋窩腫大淋巴結(jié)；淋巴瘤?纖維瘤；（2）符合雙肺炎性病變，雙側(cè)胸腔積液CT表現(xiàn)。后行左側(cè)穿刺淋巴結(jié)組織淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破碎，淋巴組織顯著增生，其中可見(jiàn)大的異型樣細(xì)胞，組織細(xì)胞豐富，結(jié)合免疫標(biāo)記，傾向B細(xì)胞淋巴瘤富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤可能性大，必要時(shí)取完整淋巴結(jié)送檢。免疫組化：CD20、EMA+（個(gè)別陽(yáng)）、PAX5、CD5+、CD3+（T 細(xì)胞）、CD163+（組織細(xì)胞）、CD68+（組織細(xì)胞）、lysozyme、CD21+（FDC）、CD23-、CD30-、CD15-、S-100-、CD35-、Ki-67+（30%）。入院癥見(jiàn)：面部及頸前區(qū)腫脹，平臥有憋悶感，右肩部疼痛，咽部異物感，雙手顫動(dòng)，無(wú)明顯飲多食多、無(wú)多汗，無(wú)發(fā)熱，無(wú)胃脹胃痛，納一般，眠尚可，二便調(diào)。近期體重下降約2 kg。

入院后給予“參芪扶正注射液、苦參堿氯化鈉注射液清熱解毒”并配合中藥扶元化積湯以益氣扶正。待患者正氣慢慢恢復(fù)，足以抗邪后遂于2017年3月4日、3月35日排除化療禁忌，予“長(zhǎng)春新堿 1 mg d1+ 表柔比星 40 mg d1+ 環(huán)磷酰 400 mg d1+ 強(qiáng)的松 60 mg d1～5”化療2次，2017年4月19日排除化療禁忌，予“長(zhǎng)春新堿1 mg d1+表柔比星60 mg d1+ 環(huán)磷酰 600 mg d1+ 強(qiáng)的松 60mg d1～5”化療，在化療期間配合中藥化療解毒湯理氣健脾以減輕化療的毒副作用，化療結(jié)束后預(yù)防白細(xì)胞降低中藥配合扶元升白湯加減（雞內(nèi)金 15 g，甘草 6 g，黃芪 18 g，黨參 15 g，茯苓 18 g，陳皮12 g，莪術(shù) 12 g，香附 15 g，枳殼 15 g，白術(shù) 15 g，砂仁 12 g，枸杞子 15 g，仙鶴草 18 g，仙靈脾 15 g，清半夏 9 g，補(bǔ)骨脂9 g，菟絲子15 g）以升高白細(xì)胞。隨后又排除化療禁忌給予R-CHOP方案并配合中藥調(diào)理以減輕化療毒副作用。

自2017年6月28日行“利妥昔單抗”靶向治療，同時(shí)配合化療，于2017年6月28日、2017年7月26日、2017年9月1日3次排除化療禁忌，予“利妥昔單抗500 mg d1+長(zhǎng)春新堿 1.0 mg d1+ 地塞米松磷酸鈉注射液 10 mg d1～5+順鉑20 mg d1～5方案”，2017年9月30日行“利妥昔單抗500 mg d1+ 長(zhǎng)春新堿 1.0 mg d1+ 甲潑尼龍片 48 mg d1～5 方案治療”，2017年10月28日、2017年11月21日、2017年12月15日、2018年1月8日行“利妥昔單抗”單藥靶向治療，并配合中藥、抗炎、止吐等治療，病情控制可。2018年3月27日頸前輕微腫脹，觸之無(wú)腫塊、無(wú)疼痛。查體：全身淋巴結(jié)未觸及明顯腫大。

按：該患者為中年女性，經(jīng)病理及免疫組化確診為CD5+彌漫性大B細(xì)胞瘤，且已經(jīng)出現(xiàn)臨近組織器官的損害和全身癥狀。周曉園教授采用中西醫(yī)結(jié)合的方法進(jìn)行治療，選用大B細(xì)胞瘤常用的R-CHOP化療方案，同時(shí)化療時(shí)配合化療解毒湯減毒增效，化療結(jié)束后采用扶元升白湯預(yù)防化療后遺留毒副反應(yīng)。

化療解毒湯組成：蒲公英 24 g，黨參 12 g，白術(shù) 12 g，茯苓 12 g，甘草 3 g，清半夏 9 g，陳皮 12 g，竹茹 9 g，厚樸18 g，木香 12 g，黃連 9 g，丹參 9 g，大黃 6 g，枳實(shí) 18 g。該方藥為四君子湯合黃連溫膽湯加減，方中采用黨參、白術(shù)、茯苓、甘草補(bǔ)氣健脾，半夏、陳皮、竹茹化痰散結(jié)，厚樸、木香行氣燥濕，黃連、蒲公英清肺胃之熱，大黃、枳實(shí)通腑泄熱，丹參活血涼血除煩。全方從痰、熱、瘀入手進(jìn)行辨證，立足中焦脾胃，全方攻補(bǔ)兼施、標(biāo)本同治，起到扶正抗癌、減毒增效的作用。

扶元升白湯組成：黃芪 18 g，清半夏 9 g，陳皮 12 g，黨參 15 g，白術(shù) 15 g，茯苓 18 g，甘草 6 g，雞內(nèi)金 15 g，莪術(shù) 12 g，香附 15 g，枳殼 15 g，砂仁 12 g，枸杞子 15 g，仙鶴草 18 g，仙靈脾 15 g，補(bǔ)骨脂 9 g，菟絲子 15 g。該方藥為六君子湯加減化裁而成。方中六君子湯化痰健脾補(bǔ)氣，枳殼、砂仁燥濕化痰行氣，雞內(nèi)金健脾散結(jié)，針對(duì)腫瘤結(jié)塊結(jié)聚在內(nèi)，阻遏血液循環(huán)必然出現(xiàn)瘀血，采用莪術(shù)、香附活血行血，化血中之滯；為預(yù)防白細(xì)胞下降，采用枸杞子、仙鶴草、仙靈脾、補(bǔ)骨脂、菟絲子補(bǔ)腎補(bǔ)虛。

2 討論

目前，DLBCL的治療仍以化療、放療、手術(shù)治療、免疫治療等常規(guī)治療為主要手段?，F(xiàn)階段采用的免疫聯(lián)合化療的R-CHOP（即利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松）方案與原始CHOP方案相比，顯著提高了臨床緩解率（ORR），延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），3年內(nèi)PFS從33%提高到68%[2]，但仍有30%左右的患者療效欠佳或者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。如何進(jìn)一步增強(qiáng)療效，減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移成為臨床需要解決的重要問(wèn)題。

CD5含有一個(gè)基于酪氨酸的免疫受體抑制基序，它可抑制T細(xì)胞反應(yīng)并保護(hù)B細(xì)胞免受B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)介導(dǎo)的凋亡[3]。CD5+DLBCL是DLBCL中的一種稀有亞型，好發(fā)于老年女性，常有乳酸脫氫酶升高、B癥狀、多發(fā)結(jié)外病變，骨髓、肝脾和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）最易受累，初次就診時(shí)患者即已多處晚期（常達(dá)Ⅲ或Ⅳ期），基礎(chǔ)情況不良，國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分高，呈侵襲性病程，預(yù)后差[4]，且與細(xì)胞起源無(wú)關(guān)[5]。CD5表達(dá)是DLBCL的不良預(yù)后因素，Linderoth等[6]及Wright等[7]的研究成果亦表明，CD5+的DLBCL生存率及PFS更低。CD5+DLBCL侵襲性強(qiáng)，生存期明顯短于CD5-DLBCL，患者遠(yuǎn)期生存率低，病死率高，預(yù)后極差。而多發(fā)結(jié)外病變和CNS受侵又是影響其預(yù)后的關(guān)鍵因素。NCCN指南建議累及骨髓、眶周、腦膜、睪丸等處的DLBCL應(yīng)進(jìn)行CNS的預(yù)防。而國(guó)內(nèi)學(xué)者張建華等[8]認(rèn)為，早期使用大劑量的甲氨蝶吟治療同時(shí)進(jìn)行鞘注，或?qū)︼B腦進(jìn)行放療可能有利于防止發(fā)生CNS的受侵，這一想法仍需大量病例資料去進(jìn)行總結(jié)驗(yàn)證。張倩等[9]則認(rèn)為應(yīng)對(duì)此類患者行常規(guī)的CNS預(yù)防。

周教授認(rèn)為惡性腫瘤患者多以“正氣虧虛”為本，“邪毒蓄積”為標(biāo)，治當(dāng)以攻補(bǔ)兼施或以補(bǔ)為主，提倡“培正固本”，通過(guò)中藥提高患者自身免疫力，抑制或延緩腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量。認(rèn)為腫瘤的治療應(yīng)當(dāng)是長(zhǎng)期、持久、緩慢進(jìn)行的，應(yīng)該在盡可能的情況下先行手術(shù)或介入治療，再行放化療，若過(guò)分強(qiáng)調(diào)化療，則有些患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，甚至危及生命[10]。正如《素問(wèn)·六元正紀(jì)大論》中所講的“大積大聚，其可犯也，衰其大半而止，過(guò)者死”“以平為期，而不可過(guò)”[11]。周曉園教授認(rèn)為中藥作用有二：一是扶正抗癌，增強(qiáng)體質(zhì)，改善生活質(zhì)量，延緩病情，二是減輕放化療的副作用，減輕痛苦。

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤屬于一種異質(zhì)性疾病，具有獲得性耐藥、原發(fā)性耐藥、腫瘤微環(huán)境（TME）/細(xì)胞黏附介導(dǎo)3種耐藥類型[12]。本案例的患者為彌漫性大B淋巴瘤患者，行多周期化療后的病例，周曉園教授認(rèn)為該患者在很大程度上存在耐藥的情況，對(duì)該病治療首先要全面評(píng)估患者狀態(tài)，需整體治療。病因病機(jī)總體屬“邪之所湊，其氣必虛”，故治療首先是扶助正氣，而“脾胃為后天之本”，故腫瘤患者首先要顧護(hù)脾胃，《陰陽(yáng)應(yīng)象大論》講“清陽(yáng)出上竅，濁陰出下竅，清陽(yáng)發(fā)腠理，濁陰走五臟，清陽(yáng)實(shí)四肢，濁陰歸六腑”，所以脾胃之氣一則重在補(bǔ)，二則重在通[11]。其次，腫瘤為有形之邪，積聚在體內(nèi)，必然影響氣血運(yùn)行，治療重在散結(jié)行氣活血，遵循《內(nèi)經(jīng)》“堅(jiān)者消之，結(jié)者散之”的原則，常常采用活血行氣、軟堅(jiān)散結(jié)等治法達(dá)到標(biāo)本兼治。最后也應(yīng)當(dāng)辨證與辨病相結(jié)合，每一種腫瘤既有腫瘤本身的共性特征，同時(shí)還具有發(fā)病部位不同而引起的個(gè)性化特質(zhì)，在腫瘤治療過(guò)程中要根據(jù)發(fā)病部位的不同配合引經(jīng)藥、局部用藥等以提高臨床療效。