腸道菌群與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

豆文婷 李曉惠

1.北京大學(xué)首都兒科研究所教學(xué)醫(yī)院，北京 100020；2.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100020

微生物群落及其包含的所有基因，被稱為“微生物區(qū)系”。人類腸道微生物區(qū)系的組成和代謝功能在3 歲前較為相似，隨著年齡增長，由于宿主基因、飲食、環(huán)境、藥物等因素的影響，個(gè)體間腸道微生物區(qū)系的差異會(huì)逐漸增大[1-2]。腸道微生物區(qū)系可以調(diào)節(jié)宿主的腸道屏障功能，包括完整緊密的黏膜連接和正常的黏膜免疫。腸道微生物區(qū)系與宿主間的動(dòng)態(tài)平衡是哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)進(jìn)化的一個(gè)主要驅(qū)動(dòng)力。研究發(fā)現(xiàn)，微生物定植對淋巴組織形成和免疫系統(tǒng)發(fā)育有著深遠(yuǎn)的影響[3]。腸道微生物區(qū)系的組成主要有厚壁菌門、擬桿菌門、變形桿菌門和疣微桿菌門等，其在健康個(gè)體中保持相對穩(wěn)定[4]。腸道菌群代謝產(chǎn)物的改變及特定類群比例的變化，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文對腸道菌群與心血管疾病發(fā)生發(fā)展及病理生理變化進(jìn)行綜述，以期深入認(rèn)識(shí)該類疾病的發(fā)病機(jī)制，為臨床干預(yù)提供新的思路和靶點(diǎn)。

1 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是多因素作用的血管炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化與腸道微生物組成改變有關(guān)，其斑塊中的特定細(xì)菌類群也存在于腸道中，因此腸道菌群是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)細(xì)菌的潛在來源[5-6]。有學(xué)者通過元基因組分析發(fā)現(xiàn)，與健康人比較，動(dòng)脈粥樣硬化患者腸道內(nèi)含有較高水平的鏈球菌和腸桿菌[7]。腸道內(nèi)微生物對膳食的代謝產(chǎn)物會(huì)影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展。

腸道微生物區(qū)系的特定物種可以將富含膽堿、磷脂酰膽堿和L-肉堿的物質(zhì)代謝成三甲胺（TMA），TMA 吸收入血，進(jìn)入肝臟后由黃素單加氧酶氧化為三甲胺-N-氧化物（TMAO）。TMAO 是一種可改變蛋白質(zhì)構(gòu)象的小分子活性物質(zhì)（即模擬蛋白質(zhì)伴侶）。研究發(fā)現(xiàn)，TMAO 通過激活PKC/NF-κB 通路，可上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[8]。TMAO 也可通過刺激泡沫細(xì)胞的形成及增強(qiáng)血小板的高反應(yīng)性，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成[9]。

另有研究報(bào)道，抑制微生物TMA 裂解酶可以減少ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成[10]。糞便微生物區(qū)系移植小鼠模型研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化易感性可通過腸道微生物移植傳播[11]。

2 心力衰竭

腸道微生物區(qū)系組成和功能改變引起的代謝紊亂可能影響心力衰竭的發(fā)展。對充血性心力衰竭患者和健康人的糞便細(xì)菌進(jìn)行比較顯示，充血性心力衰竭患者可能存在腸道致病菌和念珠菌的過度生長，且與患者臨床疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[12]。

心力衰竭的“腸道假說”[13]認(rèn)為，心力衰竭時(shí)心輸出量不足會(huì)引起腸道低灌注，導(dǎo)致腸道缺血、水腫和炎癥，進(jìn)而破壞腸道屏障功能，引起腸黏膜通透性增加，使得腸道細(xì)菌及細(xì)菌內(nèi)毒素（LPS）更易進(jìn)入血液；宿主體內(nèi)的Toll 樣受體4 可感知循環(huán)內(nèi)毒素，髓樣分化因子88 可介導(dǎo)下游信號(hào)，刺激腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）的產(chǎn)生及泡沫細(xì)胞的形成[14]，從而引起心力衰竭。同時(shí)心力衰竭患者循環(huán)中升高的TNF-α、IL-6 可引起腸道通透性增加[15]。LPS 本身也可破壞腸道黏膜屏障功能。失代償性心力衰竭患者血液LPS 水平明顯升高[16]。腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（short-chaih fatty acid，SCFA）可通過降低腸腔pH 值和抑制病原微生物來維持腸道屏障[5]，防止內(nèi)毒素進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。腸道環(huán)境的改變會(huì)影響正常的微生物群落及其代謝產(chǎn)物，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)展。

血漿TMAO 水平升高可以作為心力衰竭患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)分層指標(biāo)[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)充膽堿（TMAO產(chǎn)生的前體物質(zhì)）和直接膳食補(bǔ)充TMAO 都會(huì)導(dǎo)致其水平升高，進(jìn)而加重心肌纖維化及心臟功能相關(guān)參數(shù)的惡化[17]。Chen 等[18]的研究提出，TMA 形成抑制劑可降低西方飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠循環(huán)中TMAO 水平，進(jìn)而預(yù)防之后出現(xiàn)的心功能障礙。β-甲酚硫酸鹽，是一種腸道菌群的代謝產(chǎn)物，可影響還原型輔酶Ⅱ氧化酶活性和活性氧的產(chǎn)生，對心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致舒張功能障礙[19]。

3 高血壓病

高血壓病患者腸道微生物群落細(xì)菌多樣性降低、微生物結(jié)構(gòu)和功能紊亂、發(fā)酵產(chǎn)物改變[20]。自發(fā)性高血壓病患者糞便微生物群落的厚壁菌與擬桿菌比例失衡，產(chǎn)生乙酸鹽和丁酸的細(xì)菌減少，產(chǎn)生乳酸鹽的細(xì)菌如鏈球菌增多，其腸道菌群的改變與血壓水平密切相關(guān)[21]。糞便移植可以調(diào)節(jié)血壓變化，有研究顯示，一位患者接受糞便移植后，以前控制良好的血壓增加到200/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[22]。

隨著對腸道菌群與高血壓病關(guān)系認(rèn)識(shí)的深入，人們提出了其發(fā)病的潛在機(jī)制，包括SCFA 信號(hào)、“腦-腸-骨髓軸”等[23-24]。

SCFA 由醋酸、丁酸和丙酸組成，是由宿主腸道內(nèi)微生物對膳食纖維的代謝作用而產(chǎn)生。SCFA 通過與宿主G 蛋白偶聯(lián)受體，如Gpr41 和Olfr78 等相互作用影響宿主細(xì)胞。Gpr41 的激活導(dǎo)致血壓降低，而Olfr78 的激活導(dǎo)致血壓升高[25]。Olfr78 與Gpr41 的平衡在SCFA 誘導(dǎo)的血壓調(diào)節(jié)通路中起關(guān)鍵作用。Olfr78或Gpr41 的過度表達(dá)或缺乏，或由于腸道細(xì)菌改變引起的SCFA 失衡，都會(huì)打破這兩種受體間的平衡，進(jìn)而影響宿主血壓水平。Santisteban 等[24]首次提出高血壓病的“腦-腸-骨髓軸”假說，認(rèn)為大腦、腸道微生物群和骨髓（免疫系統(tǒng)）在控制血壓的功能上可能是相互交織的，其的功能障礙可能與高血壓病有關(guān)。小鼠間糞便移植實(shí)驗(yàn)顯示，腸道菌群在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)、影響血管功能和控制血壓方面具有重要作用[26]。

4 川崎病（Kawasaki disease，KD）

Takeshita 等[27]對20 例KD 患兒、20 例急性發(fā)熱患兒和20 名健康兒童的糞便中常見微生物類群研究顯示：KD 患兒糞便中乳酸桿菌檢出率明顯低于發(fā)熱患兒和健康兒童，因此提出腸道菌群可能與KD 的發(fā)病有關(guān)。但該研究是采用細(xì)菌培養(yǎng)的傳統(tǒng)方法來分離鑒別微生物種類，忽略了部分無法培養(yǎng)的細(xì)菌種群。新近比較KD 患兒與健康兒童腸道菌群的研究表明，KD 患兒的腸道菌群豐度和結(jié)構(gòu)均發(fā)生了明顯改變，乳酸桿菌屬、韋榮球菌屬和梭菌屬豐度減少，擬桿菌屬、腸球菌屬和副桿菌屬豐度增加[28]。隨著研究的深入，目前已經(jīng)證實(shí)腸道微生物區(qū)系的失衡可能間接干擾先天性免疫和獲得性免疫功能，并且可變的微生物區(qū)系與環(huán)境因素（主要是感染性因素）相互作用可能選擇性地促進(jìn)遺傳易感兒童KD 的發(fā)展[29]。Nagata 等[30]對19 例KD 急性期患兒和15 例年齡匹配的對照組患兒空腸黏膜分離出的微生物產(chǎn)生的熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）和超抗原的研究表明，KD 患兒腸道內(nèi)特有的細(xì)菌具有超抗原活性；這些細(xì)菌的培養(yǎng)上清液含有HSP，HSP 可以誘導(dǎo)T 細(xì)胞分裂和促炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，參與KD 的發(fā)生。

Kinumaki 等[31]采用比較元基因組學(xué)的方法，分析KD 病程中腸道菌群的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性期羅氏菌屬和葡萄球菌屬最為豐富；非急性期，反芻球菌、布魯氏菌、糞便桿菌和玫瑰花桿菌的數(shù)量相對增加，提示這些菌屬可能影響到KD 的病情發(fā)展。且有研究表明，急性KD 患兒全身炎癥生物標(biāo)志物水平顯著升高，腸球菌屬和螺桿菌屬微生物群落的改變與IL-6 呈正相關(guān)，提示腸道菌群的改變與全身炎癥密切相關(guān)[32]。但有關(guān)腸道菌群在KD 發(fā)病中的作用及其機(jī)制尚未完全闡明，有待進(jìn)一步探索。

綜上所述，腸道菌群的比例失調(diào)及其代謝產(chǎn)物的變化與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。已有研究在小鼠模型上通過應(yīng)用抗生素、益生菌等改變腸道菌群而達(dá)到治療心血管疾病的效果，例如給予鼠李糖乳桿菌gr-1 可以縮小心肌梗死面積并改善心功能[33]；萬古霉素和米諾環(huán)素干預(yù)可降低自發(fā)性高血壓病大鼠的收縮壓[34]。

相信在不遠(yuǎn)的將來，通過改變腸道菌群可能成為改善心血管疾病預(yù)后的新靶點(diǎn)。