外陰色素減退性疾病的研究進(jìn)展

關(guān)心怡 趙春梅

廣東省婦幼保健院婦科，廣東廣州 510000

外陰色素減退性疾病是一組女性外陰皮膚和粘膜組織發(fā)生色素改變和變性的常見慢性瘙癢性皮膚疾病，主要包括外陰慢性單純性苔蘚（vulvar chronic simple lichen，LSC）、外陰硬化性苔蘚（vulvar lichen sclerosus，LS）、扁平苔蘚等[1]。其主要臨床特征為外陰瘙癢、疼痛、灼熱和性交困難等，常見皮膚呈苔蘚樣變，治療方法有藥物治療，如強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇乳膏、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（inhibitors of calcineurin，CIs）、類維生素a 藥物等；物理治療包括激光治療、光動(dòng)力療法、超聲治療等；另外藥物治療無(wú)效、有惡化傾向者還可以選擇手術(shù)治療[2]。外陰色素減退性疾病是外陰惡性鱗狀細(xì)胞瘤的危險(xiǎn)因素，其發(fā)生惡變的風(fēng)險(xiǎn)為2%～6%，最新的研究表明，可以通過(guò)早期的干預(yù)來(lái)預(yù)防以上臨床癥狀的進(jìn)一步發(fā)展，甚至可以通過(guò)后期干預(yù)阻止癌癥的發(fā)生，因此，這類患者需要接受長(zhǎng)期的治療、觀察[3]。本文現(xiàn)對(duì)外陰色素減退性疾病的研究進(jìn)展作一綜述。

1 臨床癥狀及體征

LS 常見表現(xiàn)為外陰瘙癢、疼痛、灼熱和性交困難，未經(jīng)積極治療最終可能導(dǎo)致陰唇萎縮、小陰唇消失、陰蒂掩埋、便秘、排便疼痛、尿路阻塞、皮膚皸裂引起的出血和其他功能障礙等[1]。瘙癢是LSC 的主要癥狀[4]。

典型的體征可見苔蘚樣變，包括但不局限于以下表現(xiàn)：象牙白色丘疹樣或黃色花斑樣；皮膚增厚、色素增加；水腫；毛細(xì)血管擴(kuò)張；皮膚皸裂、潰瘍；侵蝕性變化；紅斑等[3]。LS 的癥狀分布多變，典型表現(xiàn)是癥狀圍繞外陰、會(huì)陰和肛周皮膚分布，但它亦能影響大、小陰唇和陰道口的肛周區(qū)域、陰蒂和其內(nèi)表面，LS 很少侵犯陰道本身，偶于子宮脫垂時(shí)見陰道壁出現(xiàn)鱗狀化生[2-3]。

2 流行病學(xué)

臨床上經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的LS 的發(fā)生率約為1.7%，其中39%的患者臨床上無(wú)癥狀，因此臨床上LS 的患病率可能會(huì)被低估[5]。LS 的發(fā)病率呈雙峰分布，分別是青春期和成年中后期，另外女性的發(fā)病率是男性的10 倍，最常見的是在50～60 歲的女性中，而男性則多發(fā)生在30～50 歲[4-7]。

3 病因

目前，臨床上該類疾病的病因不明，可能與免疫、性激素、基因表達(dá)等方面相關(guān)[8]。據(jù)介紹，人類白細(xì)胞抗原Ⅱ類抗原DQ7 與LS 的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)LS 患者經(jīng)常感染自身免疫性疾病，如Ⅰ型糖尿病、甲狀腺疾病和白化病等[2]。雌激素在LS 患者的病因中亦可能發(fā)揮重要的作用，尤其是對(duì)于青春期前和絕經(jīng)后的女性患者[5]。

相關(guān)家族和雙胞胎的研究已經(jīng)顯示出LS 的遺傳易感性，攜帶HLA-A*11、-B*15 或-DRB1*12 基因型的女性同時(shí)發(fā)生LS 和LSC 的風(fēng)險(xiǎn)較正常人高，另外，LS 的主要易感基因還包括HLA-B*13，同樣，對(duì)于LSC，HLA-B*35 為其主要易感基因[8-9]。

在生殖器LS 和LS 相關(guān)的外陰惡性鱗狀細(xì)胞瘤中均已報(bào)道了TP53 基因（TP53）、K-RAS 基因（KRAS）、P16 基因和死亡關(guān)聯(lián)蛋白激酶1（death-associated protein kinase 1，DAPK1）等基因的超甲基化，研究顯示，LS 與異常的5-羥甲基化和異檸檬酸脫氫酶表達(dá)的改變有關(guān)[10]。

有研究指出，LSC 相關(guān)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中表現(xiàn)出環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）免疫陽(yáng)性反應(yīng)，考慮可能是慢性炎癥刺激所致，COX-2 的表達(dá)可能與細(xì)胞凋亡和增殖之間的不平衡相關(guān)[11]。

另外，亦發(fā)現(xiàn)外陰組織微循環(huán)紊亂引起的變性，可能在外陰非腫瘤性上皮性疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，微循環(huán)障礙可引起繼發(fā)性炎癥，其通過(guò)釋放炎癥介質(zhì)、刺激神經(jīng)末梢從而引起外陰瘙癢[12]。

4 病理變化

外陰色素減退性疾病的病理變化與其皮膚微血管的改變相關(guān)，毛細(xì)血管計(jì)數(shù)減少可引起上皮缺氧，并減少酪氨酸酶的活性，從而影響黑色素的合成，導(dǎo)致局部皮膚色素減退[13]。

LS 的特點(diǎn)是淋巴細(xì)胞反應(yīng)，組織學(xué)上表現(xiàn)為表皮萎縮、角化過(guò)度、濾泡堵塞、基底層退變、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)上方真皮乳頭處透明質(zhì)膜下的膠原[8，14]。LSC 以上皮增生和角蛋白層角化過(guò)度為主要特征[11]。

5 治療

根據(jù)LS 的免疫學(xué)病因，臨床上建議使用高效糖皮質(zhì)類固醇激素，推薦0.05%超強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇丙酸氯倍他索（clobetasol propionate，CP）作為一線治療方法，另外，0.1%強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇糠酸莫米松（mometosone furoate，MMF）目前亦廣泛運(yùn)用于臨床上，局部CIs、潤(rùn)膚劑、類維生素A 以及光動(dòng)力療法已被證明是一線治療的替代選擇，手術(shù)僅限于伴有惡性腫瘤的患者[2，15]。由于LS 會(huì)影響性功能，因此建議為患者提供心理咨詢[9]。

5.1 藥物治療

5.1.1 超強(qiáng)力皮質(zhì)類固醇乳膏 超強(qiáng)力糖皮質(zhì)激素，如CP，在LS 治療中被反復(fù)證明是有效和安全的，是LS首選的治療方案[9]。皮質(zhì)類固醇可通過(guò)引起表皮萎縮、減少炎癥和抑制局部免疫反應(yīng)來(lái)緩解癥狀，從而達(dá)到治療LSC 的目的[11，16-17]。另外，相關(guān)的臨床研究建議，可使用保濕霜或維生素E 作為應(yīng)用類固醇類藥膏的后續(xù)輔助方法，保濕霜的應(yīng)用可加速水脂膜的正?；?，有助于保留水分并保持皮膚的自然柔軟性[18-19]。

5.1.2 CIs CIs 是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可阻斷T 淋巴細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子，外用CIs（如他克莫司或吡美莫司）可作為治療LS 的二線用藥，1%吡美莫司乳膏可抑制抗原特異性或非特異性刺激后T 細(xì)胞的增殖，且不抑制角質(zhì)形成細(xì)胞合成膠原，因此不會(huì)導(dǎo)致皮膚的萎縮[20]。

5.1.3 類維生素a 藥物 類維生素a 是正常皮膚生長(zhǎng)發(fā)育所必需的物質(zhì)，可促進(jìn)正常表皮細(xì)胞的增殖和改變終末分化，被認(rèn)為是表皮生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)劑和分化的監(jiān)督者[21]。維甲酸類藥物已被臨床證明是治療LS 和LSC的有效藥物，單次局部應(yīng)用4 d 可刺激角質(zhì)形成、細(xì)胞增殖，并增加表皮細(xì)胞層數(shù)和表皮厚度[21，22，23]。

5.1.4 牛油果和大豆提取物 牛油果和大豆提取物（avocado and soybean extracts，ASE）具有抗炎、抗纖維化、潤(rùn)膚的作用，可能對(duì)輕度至中度的LS 有效，相關(guān)經(jīng)驗(yàn)表明，它可以在局部皮質(zhì)類固醇治療后維持LS癥狀的緩解[24]。

5.1.5 其他藥物 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中提出，2%的黃體酮和2%的睪酮在治療LS 時(shí)并不比石蠟軟膏更有效，且治療效果明顯低于0.05%的氯倍他索[25-26]。另外，局部應(yīng)用雌激素治療LS 的效果亦不理想，其只能減少絕經(jīng)后婦女的低雌激素性皮膚萎縮[27]。

抗組胺和抗炎化合物草酰胺組與安慰劑組進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)草酰胺組比安慰劑有更好的止癢作用，但對(duì)其他臨床癥狀卻無(wú)明顯改善[9]。

感染因素的相關(guān)致病性已被發(fā)現(xiàn)，因此抗生素亦可運(yùn)用到該類疾病的治療中，但研究發(fā)現(xiàn)其實(shí)際使用率較低[9]。

5.2 超聲治療

超聲療法可以改善微血管和神經(jīng)末梢的功能，可以加速組織重建，改善局部組織的微循環(huán)和營(yíng)養(yǎng)障礙，此外，它亦可以減少神經(jīng)末梢的刺激，緩解陰部瘙癢癥狀，初步臨床結(jié)果表明，超聲治療不僅可以治愈難治性外陰瘙癢，而且能恢復(fù)皮膚的彈性、形狀和外觀[13，28]。

5.3 5-氨基酚酸光動(dòng)力療法

研究表明，5-氨基酚酸光動(dòng)力療法（5-aminolevulinic acid photodynamic therapy，PDT）可通過(guò)光化學(xué)作用產(chǎn)生細(xì)胞毒性活性氧，殺滅增殖細(xì)胞，誘導(dǎo)局部T 淋巴細(xì)胞凋亡，它還可以促進(jìn)局部皮膚微循環(huán)以改善皮膚病變，恢復(fù)皮膚彈性，從而促進(jìn)皮膚重塑[4]。相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PDT 治療LS 的治愈率可達(dá)87.25%，治療過(guò)程中能達(dá)到美容效果[29]。PDT 最常用的化合物是帶有紅光（630～635 nm）和綠光（495～570 nm）的5-氨基乙酰丙酸[14，30]。

5.4 激光治療

CO2激光（FxCO2）在治療陰道萎縮方面已顯示出積極的臨床結(jié)果，并已被建議用于LS 的治療中，這種激光的波長(zhǎng)為10 600 nm，可以在軟組織表面產(chǎn)生微燒蝕效應(yīng)，脈沖光束可以保護(hù)組織免受過(guò)高溫度的損傷，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)激光治療，外陰LS 患者的癥狀和體征均有明顯的改善[14]。

5.5 脂肪源性干細(xì)胞注射和自體富血小板血漿

最近的研究表明，脂肪源性干細(xì)胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）具有血管生成特性，并能發(fā)揮一定的免疫調(diào)節(jié)作用，包括對(duì)膠原反應(yīng)性T 細(xì)胞的抑制作用，以及通過(guò)抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)來(lái)恢復(fù)免疫耐受的能力，可以減少患者典型的疼痛和燒灼感[31]。

自體富血小板血漿（Platelet-rich plasma，PRP）包含血小板和釋放生長(zhǎng)因子，其被認(rèn)為可以減少炎癥反應(yīng)、促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞增殖、修復(fù)組織和生成血管，有研究發(fā)現(xiàn)，CP 與PRP 治療之間最重要的區(qū)別是PRP 治療后有上皮細(xì)胞的恢復(fù)和皮膚的改善，PRP 可使LS病變完全再生，從而改善患者的生活質(zhì)量[32]。

5.6 經(jīng)皮電神經(jīng)刺激

電刺激可以通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖，減少膠原蛋白原纖維的凝固以及調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活動(dòng)，將損傷處皮膚從愈合或瘢痕狀態(tài)轉(zhuǎn)換到再生階段[33]。國(guó)外相關(guān)研究提出，經(jīng)皮電神經(jīng)刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）可明顯改善扁平苔蘚患者的瘙癢癥狀、生活質(zhì)量及降低疼痛評(píng)分，且治療過(guò)程中具有安全性及耐受性[34]。

5.7 外科治療

外陰手術(shù)僅限于嚴(yán)重的陰道口狹窄、 尿潴留、陰唇粘連、經(jīng)藥物治療后無(wú)效或者局部惡性化的患者[26]，手術(shù)治療后易致正常皮膚出現(xiàn)瘢痕硬化[35]，且有報(bào)道，手術(shù)后的復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%[25]。

6 隨訪

對(duì)于外陰色素減退性疾病患者的隨訪暫時(shí)沒(méi)有統(tǒng)一的意見，在初步診斷和接受治療后，建議隨訪3～6 個(gè)月以評(píng)估治療反應(yīng)[8]。對(duì)于有明顯癥狀、局部皮膚出現(xiàn)異常變化或有癌癥病史的婦女，應(yīng)在?？七M(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，對(duì)于皮質(zhì)類固醇治療無(wú)效的患者，建議通過(guò)活檢確診以排除不良病變[2]。

7 小結(jié)

目前外陰色素減退性疾病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，其發(fā)生發(fā)展受多種因素影響，免疫因子、遺傳基因、微循環(huán)障礙等亦可能參與到其中。CP 和MMF 可以作為其一線治療方案，替代治療方案包括CIs、類維生素a藥物、ASE、超聲、PDT、激光、注射ADSCs 和PRP 等，手術(shù)治療限于有惡化傾向或藥物治療無(wú)效者。外陰色素減退性疾病需長(zhǎng)期觀察，規(guī)范治療。