人參固本口服液治療放化療骨髓抑制機制探討

譚峰 管華全 樊巧玲

摘要?骨髓抑制是惡性腫瘤放化療中的常見不良反應之一。中醫(yī)藥在治療放化療所致的骨髓抑制中具有效果明確、不良反應小的優(yōu)點。人參固本口服液由千古名方六味地黃丸與人參固本丸合方而成，是治療放化療骨髓抑制的有效藥物?，F(xiàn)從人參固本口服液的組方結構、功效特點和現(xiàn)代藥理研究探究其治療放化療骨髓抑制的機制，以期為人參固本口服液在放化療骨髓抑制防治中的應用提供理論指導。

關鍵詞?人參固本口服液;放化療;骨髓抑制;組方結構;人參固本丸;六味地黃丸;補腎;機制

Abstract?Bone marrow suppression is one of the commonest side effects in chemoradiotherapy for malignant tumors.Traditional Chinese medicine has the advantages of clear effect and small adverse reaction in the treatment of myelosuppression caused by radiotherapy and chemotherapy.Renshen Guben Oral Liquid is a combination of classic prescriptions，Liuwei Dihuang Pills and Renshen Guben Pills.It is an effective prescription for treating bone marrow suppression caused by radiotherapy and chemotherapy.This study explores the mechanism of the treatment of myelosuppression caused by radiotherapy and chemotherapy from the formulation structure，efficacy characteristics and modern pharmacological studies ofRenshen Guben Oral Liquid to provide theoretical guidance for the application of it in the prevention and treatment of bone marrow suppression caused by radiotherapy and chemotherapy.

Keywords?Renshen Guben Oral Liquid; Radiochemotherapy; Bone Marrow Suppression; Formula Structure; Renshen Guben Pill; Liuwei Dihuang Pill; Tonifying kidney; Mechanism

中圖分類號：R289.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.018

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的常見病、疑難病，放化療是臨床治療惡性腫瘤的重要手段之一，但是其不良反應是導致放化療期間患者病情惡化及影響抗癌效果的主要因素[1]，而骨髓抑制是放化療最常見的不良反應之一[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學治療放化療所致的骨髓抑制主要采用成分輸血、使用各種血細胞集落刺激因子或造血干細胞移植等方法，雖然可以在短時間內將白細胞或血小板增加，但是隨著放化療次數(shù)的增加，這些方法的有效性會逐漸降低，且這些方法價格昂貴，并可出現(xiàn)過敏、皮疹、發(fā)熱、移植物抗宿主病、肝炎等嚴重并發(fā)癥[3]。近年來，中醫(yī)藥治療放化療所致骨髓抑制具有效果穩(wěn)定、不良反應小的優(yōu)點。人參固本口服液組方源自治療千古名方人參固本丸與六味地黃丸，臨床實踐顯示人參固本口服液是治療放化療骨髓抑制的有效藥物?，F(xiàn)對人參固本口服液治療放化療骨髓抑制的機制進行探究，以期為臨床應用提供理論指導。

1?放化療骨髓抑制的中醫(yī)學病因病機

惡性腫瘤的放化療治療，是利用各種電離輻射作用或藥物成分的細胞毒性，直接殺傷快速增殖細胞，達到抑制腫瘤細胞生長的目的。但是放化療也會殺傷體內生長旺盛的正常細胞，尤其是骨髓細胞，造成骨髓抑制。放化療骨髓抑制臨床表現(xiàn)為不同程度的感染、貧血以及出血，以感染最常見，主要原因在于患者骨髓中的造血前體細胞活性下降，和以白細胞減少為主的外周全血細胞數(shù)量下降有關。白細胞減少導致感染風險增加，可出現(xiàn)乏力、精神不佳、發(fā)熱等癥狀;紅細胞與血紅蛋白減少則加重貧血，出現(xiàn)面色蒼白、體倦乏力等癥狀;血小板減少增加出血風險，嚴重者甚至顱內出血，多器官組織衰竭[4]。從中醫(yī)學角度分析，放化療本質是“以毒攻毒”的治療方法，而放化療骨髓抑制應當屬于藥“毒”致病的范疇[5]。中醫(yī)學無“骨髓抑制”病名，根據(jù)其面色蒼白、頭暈、神疲乏力、食欲不振及腰膝酸軟、發(fā)熱、出血等主要表現(xiàn)將其歸為“血虛證”“血證”“內傷發(fā)熱”等范疇，其發(fā)病分別與血液化生不足、血液運行異常及氣血陰陽失衡有關。腎藏精，主骨而生髓，為五臟六腑之大主?！端貑枴り庩枒蟠笳摗吩啤澳I生髓”，《素問·逆調論》則直言“腎不生則髓不能滿”，故腎精是否充盈決定著骨髓的化生。腎所藏先天之精，可化生元陽、元陰，為五臟六腑陰陽之根本，而腎精的盛衰決定全身氣血的榮枯。放化療毒性峻烈，一方面可以消抑癌毒，治療腫瘤;但另一方面也存在損傷臟腑，耗傷氣血之弊端，甚則可直接損傷骨髓，耗損腎中精氣。腎精虧損，又可涉及他臟，而變生諸證。

1.1?肺腎兩虛，衛(wèi)氣不固?衛(wèi)氣又稱衛(wèi)陽，具有衛(wèi)外御邪的作用。而衛(wèi)氣的化生、運行又取決于腎和肺。《靈樞·營衛(wèi)生會》言：“營出于中焦，衛(wèi)出于下焦”，指出衛(wèi)氣源自腎。衛(wèi)氣衛(wèi)外功能的強弱是由腎主一身之陽氣決定的，腎之盛衰決定一身陽氣的衰旺及其主外功能的強弱。腎陽旺則諸陽旺，衛(wèi)氣衛(wèi)外功能亦強，邪氣不可侵犯;腎精虧虛，元陽衰弱，衛(wèi)氣衛(wèi)外功能亦弱，導致外邪侵襲，故《靈樞·本臟》稱“腎合三焦膀胱，三焦膀胱者，腠理毫毛其應”，《靈樞·五癃津液別》斷言“五藏六腑……腎為之主外”。衛(wèi)氣輸布于全身，發(fā)揮實腠理、衛(wèi)外御邪的作用，又是借肺氣的宣發(fā)來實現(xiàn)。而肺的上述作用依賴于腎氣的補充和蒸化才能正常進行，如《靈樞·本輸》所說：“少陰屬腎，腎上連肺，故將兩臟?！奔粗挥心I的功能正常，肺才能正常宣發(fā)，衛(wèi)陽才能固密腠理。放化療可損傷腎中精氣，致肺氣失資助，則衛(wèi)陽虛弱，不得敷布于體表肌腠皮毛，腠理疏松，外邪易侵襲人體而致病，因此放化療骨髓抑制的患者極易罹患感染性疾病。

1.2?脾腎兩傷，陰血不生?腎藏精而生髓，髓生血，精血同源并互為資生。《諸病源候論》曰：“腎藏精，精者，血之所成也?！薄稄埵厢t(yī)通》指出：“血之源頭出于腎……精不瀉，歸精于肝而化清血。”說明腎與血液的生成密切相關。同時腎精化髓而生血又依賴脾胃運化的水谷之精的補充，此所謂“以后天充養(yǎng)先天”。而脾胃的生化作用則需借助腎精所化陽氣的激發(fā)，正如《張聿青醫(yī)案》指出：“脾胃之腐，尤賴腎中一點真陽蒸變?！庇纱丝梢姡⒛I功能的協(xié)調對于生精化血起著重要作用。放化療后，腎虛精虧，骨髓不充，脾胃虛損，健運失常，則氣血化生乏源，先天之精失于充資，精血無以化生而致機體氣血精液虧損，致骨髓空虛、生血障礙，患者常可出現(xiàn)面色蒼白、頭暈、神疲乏力、食欲不振等貧血表現(xiàn)。

1.3?肝腎失養(yǎng)，營血不藏?肝腎同居下焦，肝木為腎水所生，即腎為肝之母，肝為腎之子。《素問·五運行大論》云：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓，髓生肝?！备嗡匮?，來源于先后天之精。腎精充足則能生血以涵肝木，肝血充足則又可化精養(yǎng)腎，此即所謂“肝腎同源”“乙癸同源”?！杜R證指南醫(yī)案》曰：“肝為風木之臟，因有相火內寄，體陰用陽，其性剛，主動主升，全賴腎水以涵之，血液以濡之?！庇纱丝梢姼蔚纳砉δ苷Ｅc否全賴先天腎水的滋養(yǎng)。放化療后，腎精不足，肝失所養(yǎng)，不能藏血，則血不尋常道，易發(fā)生各種出血。

綜上所述，放化療之藥毒為骨髓抑制的外因，其直接損害髓海，耗傷腎精，殃及肺、脾、肝三臟，以致肺失宣降，衛(wèi)氣失固;脾不運化，營血不充;肝失藏血，血溢脈外，但總以腎精虧虛，髓海失充為基礎。

2?人參固本口服液治療放化療骨髓抑制的組方機制

放化療骨髓抑制究其病因源自藥“毒”甚而為害，病位以腎為中心，損及肺、脾、肝三臟，造成腎虛精虧，髓海失養(yǎng)、氣血俱虛是其核心病機，治法以益精填髓、補腎固本為主，兼顧肺、脾、肝三臟之氣血，臨床治療所用人參固本口服液組方由人參固本丸及六味地黃丸合方化裁而來，具有滋陰益氣、固本培元之功。

2.1?人參固本丸?又名二黃丸，由人參、熟地黃、生地黃、麥冬、天冬五味藥物組成，首載于南宋葉大廉的《葉氏錄驗方》。其中載有“二黃丸”，用藥與“人參固本丸”相同?！度~氏錄驗方》“二黃丸”下云：“夫人心生血，血生氣，氣生精，精盛則須發(fā)不白，顏面不衰，可以延年益壽。其夭多由服熱藥性燥，不能滋生精血，可不悲夫。”余深諳此理，以謂藥之滋補，無出生地黃、熟地黃、天冬、麥冬……生地黃生精血，用天冬引入所生之地，熟地黃補精血，用麥冬引入所補之地，4味互相，該說載于《本草綱目》，可考而知。而又以人參為通心氣之主，使五味并歸于心。藥之滋補，無出于此[6]。

宋代以后，人參固本丸的主治病癥逐漸發(fā)生了變化，用于治療以陰精血虛為主的病癥。明代張景岳的《景岳全書》引本方，主治“脾虛煩熱，金水不足，及肺氣燥熱，作咳作嗽，或小便短少赤色，澀滯如淋，大便燥結”。清代醫(yī)家葉天士尤擅運用此方，《臨證指南醫(yī)案》中風、虛勞、吐血等13篇、16案中涉及此方[7]。

2.2?六味地黃丸?出自宋·錢乙的《小兒藥證直訣》，作為兒科補腎之專藥，主治小兒“五遲”之證，明代薛己又將其擴大至成人，明確指出本方有“壯水制火”之功，凡“腎經陰精不足，陽無所化，虛火妄動……宜用六味地黃丸補之”。后世醫(yī)家將其作為滋陰益精填髓的代表方劑，《四庫全書目錄提要》更稱其為“直補真陰之圣藥”。方中熟地黃補腎滋陰益精;山茱萸補腎益精，兼能養(yǎng)肝;山藥補腎固精，兼能補脾。肝脾腎三臟并補，以補腎精為主，佐以牡丹皮、茯苓、澤瀉補中有瀉，補而不滯。

2.3?人參固本口服液組方配伍?人參固本口服液合人參固本丸與六味地黃丸二方而成。方中生地黃、熟地黃，滋陰養(yǎng)血，補腎填精，固本培元，共為君藥;人參補肺益肺，山藥健脾固腎，山茱萸補益肝腎，三藥共為臣藥;麥冬、天冬滋陰潤燥而清虛熱，共為佐藥。茯苓甘淡滲濕而健脾運，澤瀉利水化濕而瀉腎濁，牡丹皮辛涼疏散而泄肝火，此三味與生地黃、熟地黃、人參、山藥、山萸肉、天冬、麥冬等味甘滋膩之品相配，補中有行，補而不滯，共為佐制之用。諸藥配合，共奏滋陰益氣、固本培元之功。全方以補腎益精、填補髓海為重，兼顧肺、脾、肝諸臟。肺腎氣陰并補，實衛(wèi)氣以御外;脾腎精血同調，益精充髓而生血;肝腎陰血互滋，扶陰抑陽而寧血。正對放化療骨髓移植之病機，大固人體之本元，使人體精髓足，腎氣旺，氣血充，諸臟平，從而減少感染、貧血、出血的發(fā)生，緩解全身虛弱證候。

3?人參固本口服液治療放化療骨髓抑制的現(xiàn)代藥理研究結果

人參固本口服液組方由六味地黃丸變化而來。六味地黃丸作為補腎益精填髓的經典方劑，已被證實能有效減輕放化療骨髓抑制。六地黃丸聯(lián)合放化療治療宮頸癌的臨床觀察顯示，六味地黃丸能夠顯著提高宮頸癌患者的免疫功能，改善肝腎陰虛型子宮頸癌患者臨床癥狀，并可減輕放化療不良反應[8]。肖文沖[9]通過放化療制造骨髓抑制模型，發(fā)現(xiàn)六味地黃丸在增加外周血細胞計數(shù)、骨髓細胞計數(shù)及各系細胞集落數(shù)等方面均優(yōu)于對照組，明顯減輕了放化療所致的骨髓抑制。戴漢源等[10]發(fā)現(xiàn)六味地黃湯能通過激活JAK/STAT和Ras/MAP激酶等信號轉導途徑促進紅系祖細胞的成活、增殖與分化，顯著提升骨髓抑制小鼠的EPO mRNA和EPORmRNA的表達水平，從而恢復紅系造血能力。而高冬等[11]通過動物實驗證明六味地黃丸能升高SCA-1和CD34的表達，從而激活造血干細胞，增加骨髓中造血干細胞數(shù)量和增強增殖能力，從而提高機體造血和免疫功能。閆延濱等[12]對60例骨髓抑制患者進行隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可升高患者骨髓中紅細胞生成素、干細胞生長因子水平，糾正紊亂的免疫狀態(tài)。張鵬等[13]證實六味地黃丸能夠提高再生障礙性貧血模型小鼠體內血清EPO以及脾組織中EPO的陽性表達。

同時，六味地黃丸對于腫瘤放化療具有減毒增效作用。六味地黃湯全方對阿霉素治療小鼠肝癌實體性及腹水型均有協(xié)同作用[14]。六味地黃丸聯(lián)合5-Fu對抑制胃癌細胞增殖有協(xié)同作用，且增強裸鼠體質，減輕化療的不良反應[15]。

人參固本口服液組方的主要藥物如人參、生地黃、熟地黃、山萸肉、山藥、麥冬等，均被證實具有顯著改善骨髓抑制的作用[16]，其中人參的作用尤為突出。人參被用于治療包括血液疾病在內的多種疾病已有1 000余年的歷史，能夠增強機體抵抗力，消除致病因素，改善免疫功能，減少化療藥物的不良反應[17]。人參主要活性成分為人參多糖和人參皂苷。Sun等[18]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷具有造血生長因子樣活性，可通過促進骨髓抑制小鼠造血祖細胞增殖和造血祖細胞分化，從而逆轉環(huán)磷酰胺（CTX）化療所致的骨髓抑制和全血細胞減少。Han等[19]的研究表明，人參皂苷Rb1、Rb2或Rc在腸道菌群作用下的主要代謝產物人參皂苷化合物K可以通過bcl-2/bax信號通路和MEK/ERK信號通路調控細胞凋亡，促進骨髓有核細胞（BMNC）進入正常細胞周期后可以正常增殖和分化，從而使外周血細胞有恢復正常的趨勢。Liu等[20]研究證實，Rg1通過促進脾臟EMH中HSPCs的增殖和HSPCs從脾臟向骨髓遷移，改善了CTX誘導的骨髓抑制。

4?人參固本口服液治療放化療骨髓抑制的中醫(yī)學優(yōu)勢

4.1?古方新用，尊古法而不泥古?人參固本口服液組方源自古方“二黃丸”（即人參固本丸之別名），該方本為過服金石丹藥等燥烈藥物受損后的調治而設。后世醫(yī)家運用本方多側重于補虛，但忽視了“藥毒”在本方主治病癥形成中的重要意義。同時在人參固本丸的歷代應用中，不僅強調本方的補虛之功，也認可其治療因虛損所致之發(fā)熱、出血、虛勞等。人參固本口服液組方以古方“二黃丸”為基礎，尊古人立方之要旨，針對放化療之藥毒的特性，將本方用于治療放化療骨髓抑制所致之虛損以及由此所生之變證。

4.2?扶正固本，減藥毒兼御癌毒?放化療目前是治療癌癥（惡性腫瘤）的主要方法。癌癥之起因以癌毒為患，癌毒具有隱匿、兇頑、多變、損正、難消的顯著特點，其發(fā)生、發(fā)展、流注、殘留取決于正氣與癌毒之間交爭的盛衰關系。《醫(yī)宗必讀》言“壯盛人無積，虛人則有之，故當養(yǎng)正則邪自除”，說明了正虛與癌毒積聚，扶正與抑癌之間的辯證關系。而放化療則以兇猛峻烈之藥毒直折癌毒兇惡之勢，控制腫瘤的進展，減緩其變化，此所謂“以毒攻毒”。但大毒之品亦可傷人臟腑、損人正氣。人參固本口服液組方不僅消減放化療骨髓抑制所生之諸癥，其扶正固本之力備受后世醫(yī)家的推崇。明代醫(yī)家張景岳更將人參固本丸（人參固本口服液之方源）稱為“陰虛有火之圣藥也”。本方扶正使臟腑充養(yǎng)以消減藥毒之害，固本使正氣旺盛而抗御癌毒。

4.3?安全方便，效不減而性更優(yōu)?人參固本口服液系在人參固本丸基礎上合六味地黃丸，并改丸劑為口服液而成，既有湯劑吸收好、藥效強、起效快的優(yōu)點，又有成藥攜帶方便、服用便捷的優(yōu)勢。研究表明，人參固本口服液對于白細胞減少癥具有升高白細胞和增加血紅蛋白的作用，與人參固本丸無顯著差異，而在增強耐疲勞作用以及巨噬細胞吞噬功能方面優(yōu)于丸劑;同時，臨床驗證還表明，人參固本口服液服用方便，患者易接受，見效快，對肝腎功能和血象、心電圖無不良影響[21]。

5?討論

放化療是目前臨床治療惡性腫瘤的重要手段，而骨髓抑制則是其主要的不良反應，直接影響患者在放化療期間的療效、預后及轉歸，因此防治骨髓抑制也成為惡性腫瘤放化療成功的關鍵因素之一。基于放化療的藥“毒”特質，其性猛烈，侵襲人體，直損氣血，甚則損傷臟腑、精髓，尤其是腎。腎精虧耗，髓海失充，衛(wèi)陽難出，營血不生，陰血不藏，進而或外邪趁虛而入（各種感染），或血溢脈外（出血），或氣血大虧無以滋養(yǎng)（貧血、疲勞）。人參固本口服液從填補腎精、大補元氣出發(fā)，培本固元，兼顧肺、脾、肝三臟，使氣血充養(yǎng)，陰陽和合，臟腑平順，正氣得復。而現(xiàn)代藥理研究也證實人參固本口服液組方中主要組分以及單味藥物有顯著的促進骨髓造血功能恢復、改善骨髓抑制的作用，為人參固本口服液在治療放化療骨髓抑制中的應用提供了依據(jù)。

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（2021-05-28收稿?責任編輯：芮莉莉）