桂甘龍牡湯治療室性早搏療效及安全性的Meta分析

張文杰 吳曉博 譚雨晴 李軍 查玉玲

摘要?目的：系統(tǒng)評價桂甘龍牡湯治療室性早搏的療效及安全性。方法：檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library、Pubmed、SinoMed、EMbase共7個數(shù)據(jù)庫，搜集有關桂甘龍牡湯治療室性早搏的隨機對照試驗（RCT），檢索時間限定為建庫至2020年3月。由2名研究人員獨立參與文獻篩選、提取資料和風險評估過程，然后使用Revman 5.3軟件進行Meta分析。結果：納入18個RCT共1 377例患者。Meta分析結果顯示：有效率RR=1.26，95%CI為1.18～1.34，P<0.000 01;臨床癥狀療效：RR=1.23，95%CI為1.14～1.33，P<0.000 01;動態(tài)心電圖：MD=-424.99，95%CI為-640.98～-209.00），P=0.000 1;中醫(yī)癥狀療效：MD=-4.45，95%CI為-5.83～-3.07），P<0.000 01;不良反應：RR=0.39，95%CI為0.23～0.67），P=0.000 7。結論：桂甘龍牡湯治療室性早搏的療效優(yōu)于對照組，療效及安全性兼具。受納入研究的數(shù)量與質(zhì)量限制，需要擴大樣本量，開展更為嚴格的隨機對照、多中心、雙盲、前瞻性臨床試驗，為臨床實踐提供更多證據(jù)。

關鍵詞?桂甘龍牡湯;室性早搏;心陽不振;Meta分析;系統(tǒng)評價;隨機對照試驗;療效;安全性

Abstract?Objective：To systematically review the efficacy and safety of Guigan Longmu Decoction in the treatment of premature ventricular contraction（PVC）.Methods：CNKI，Cochrane Library，WanFang Data，Pubmed、SinoMed，EMbase，VIP databases were searched to collect randomized controlled trials （RCTs） about the treatment of PVC from inception to March，2020.A total of 2 researchers independently participated in the process of literature screening，data extraction and risk assessment，and then used Revman 5.3 for meta-analysis.Results：A total of 18 RCTs involving 1 377 patients were included.The results of meta-analysis showed that，the effect rate RR=1.26，95%CI 1.18 to 1.34，P<0.000 01; curative effect on symptoms RR=1.23，95%CI 1.14 to 1.33，P<0.000 01; improve effect on dynamic electrocardiogram（DCG） MD=-424.99，95%CI -640.98 to -209.00，P=0.000 1; curative effect on TCM symptoms MD=-4.45，95%CI -5.83 to -3.07，P<0.000 01; rate of adverse reactions RR=0.39，95%CI 0.23 to 0.67，P=0.0007.Conclusion：Guigan Longmu Decoction has more significant curative effect than control group，both with efficacy and safety.The quantity and quality of this study limited conducts more large sample RCT with rigorous control，multicenter，random，double blind and prospect to provide more evidence for clinical support.

Keywords?Guigan Longmu Decoction; Premature Ventricular Contraction; Heart-yang Inactivation; Meta-analysis; Systematic review; Randomized controlled trial; Efficacy; Safety

中圖分類號：R289.5;R541文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.015

室性早搏，亦稱室性期前收縮（Premature Ventricular Contraction，PVC），是指His束及分支以下心室肌的異位興奮灶提前除極而產(chǎn)生的心室期前收縮，臨床最為常見[1]。心臟有無器質(zhì)性病變均可出現(xiàn)室性早搏。心悸是PVC患者最常見的主訴，同時伴有心臟停跳感。不同的室性早搏根據(jù)不同的治療目的給于不同的治療方案。PVC的藥物治療需充分考慮藥物的治療作用和不良反應，而對于頻繁出現(xiàn)早搏的患者常處于憂慮的情緒中，增加兒茶酚胺的釋放，使早搏更加頻繁[2]。因此，能夠安全有效地緩解PVC患者癥狀并減少室性早搏數(shù)成為臨床需要。

《中醫(yī)病證診斷療效標準》中心陽虛弱證是心悸的6大證型之一[3]，心陽虛衰是心氣虛弱的進一步發(fā)展?，F(xiàn)代醫(yī)家郭士魁認為，心律失常的發(fā)生本于陽虛，在其基礎上形成一系列改變，如寒凝、血瘀、濁阻、氣滯等，導致脈絡阻滯，心失所養(yǎng)而出現(xiàn)結代脈[4]?！秱摗分杏行年柌徽裰录?，振奮心陽，補氣以溫心的心悸診治方法[5]，桂甘龍牡湯為其代表方劑。文獻檢索發(fā)現(xiàn)有大量關于桂甘龍牡湯治療室性早搏的臨床報道，但由于缺乏嚴格對照、多中心、隨機雙盲、前瞻性的大樣本臨床試驗，不能從循證角度得出可靠結論，因此深入系統(tǒng)評價桂甘龍牡湯治療室性早搏具有臨床意義。我們擬借助系統(tǒng)評價的方法對開展隨機對照試驗（RCTs）的研究進行Meta分析，客觀評估桂甘龍牡湯治療室性早搏的療效和安全性，以期為經(jīng)典名方的傳承和臨證運用提供文獻支持。本研究利用Cochrane系統(tǒng)評價方法對所納入的隨機對照試驗進行Meta分析，研究桂甘龍牡湯治療室性早搏的療效及安全性，以期為其臨床應用提供最佳證據(jù)。

1?資料與方法

1.1?文獻檢索?檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library、Pubmed、SinoMed、EMbase共7個數(shù)據(jù)庫，搜集有關桂甘龍牡湯治療室性早搏的隨機對照試驗，檢索時間范圍為建庫至2020年3月，手工檢索以防疏漏。中文檢索詞包括：桂甘龍牡、桂枝甘草龍骨牡蠣、室早、室性早搏、室性期前收縮、室性過早搏動、室性期外收縮，室性異位搏動。英文檢索詞包括：“GuiZhi GanCao LongGu MuLi”“Gui Gan Long Mu”“Premature Ventricular Contractions”“Premature Ventricular Beats”“Ventricular Premature Complex”“Ventricular Ectopic Beats”“Ventricular Extrasystoles”。

1.2?納入標準

1.2.1?研究類型?桂甘龍牡湯干預室性早搏的隨機對照試驗（RCTs）。

1.2.2?研究對象?符合室性早搏診斷標準的患者[6]，不限性別，年齡等。

1.2.3?干預措施?對照組給予基礎疾病西藥常規(guī)治療，如阿司匹林腸溶片、他汀類藥物、ACEI類藥物、硝酸酯類藥物等，對具體藥物、服用劑量及方法不限，并在常規(guī)治療基礎上或予抗心律失常西藥，包括酒石酸美托洛爾、普羅帕酮片、鹽酸美西律，均按照說明書推薦用法用量使用;觀察組在對照組基礎上予桂甘龍牡湯加減方藥。

1.2.4?質(zhì)量評價指標?由2名研究人員進行偏倚風險評價，根據(jù)Cochrane手冊RCT風險偏倚評估工具，并交叉核對結果。

1.3?排除標準?1）不含主要結局指標的文獻;2）無法獲取全文且聯(lián)絡作者未答復者;3）數(shù)據(jù)有誤、不全或無效的文獻;4）合并有嚴重冠心病，如急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛，重度心力衰竭（心功能NYHA分級Ⅲ、Ⅳ級）;5）有如心肌病、風濕性心臟病、病毒性心肌炎、肺源性心臟病或先天性心臟病等其他心臟病者;6）嚴重電解質(zhì)紊亂、洋地黃中毒等藥物中毒、嚴重貧血、甲狀腺功能亢進等或其他不明原因?qū)е碌氖倚栽绮?7）合并腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病;8）合并其他惡性心律失常，如病態(tài)竇房結綜合征、室顫、房撲等。

1.4?診斷標準?診斷為室性早搏，辨證為心陽不振型的患者，年齡、性別、病程不限。西醫(yī)診斷標準參照《EHRA/HRS/APHRS室性心律失常專家共識》[6];《室性心律失常中國專家共識》[1];《內(nèi)科學》[7]。中醫(yī)診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8];《中醫(yī)內(nèi)科學》[9]。結局指標：1）有效率。參照衛(wèi)生部心血管系統(tǒng)藥物、臨床藥理基地所制訂的《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導原則》及1979年中西醫(yī)結合會議制訂的療效標準[10-11]。有效率=顯效例數(shù)+有效例數(shù)/病例總數(shù)×100%。2）臨床癥狀療效。臨床癥狀有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/病例總數(shù)×100%。3）動態(tài)心電圖療效。24 h動態(tài)心電圖顯示的室性早搏數(shù)。4）中醫(yī)癥狀療效。中醫(yī)癥狀積分標準：心悸：0分：無;3分：偶感心悸，其癥輕微;6分：時有發(fā)生，持續(xù)時間較長，活動后發(fā)作;9分：頻發(fā)，持續(xù)時間長，平靜時發(fā)作。胸悶（痛）：0分：無;3分：偶感胸悶痛，自行緩解;6分活動后發(fā)作，休息后緩解，有嘆息樣呼吸;9分：胸悶如窒，平靜下亦發(fā)作，嘆息不止。畏寒肢冷：0分：無;3分：自覺畏寒肢冷，偶有發(fā)生;6分：自覺終日畏寒;9分：患者觸診肢涼，自覺靠近熱源不能緩解。脈象：0分：平脈;3分：弦細滑數(shù)或結代，服藥后易緩解;6分：弦細滑數(shù)或結代，服藥后不易緩解;9分：結代脈明顯，頻率較高。面色：0分：正常;3分：面色淡白;6分：面色淡白無華;9分：面色口白或紫暗。神疲乏力：0分：正常;3分：精神疲倦，不喜多言;6分：精神不振，喜臥懶言;9分：精神萎靡。自汗：0分：無;3分：平素皮膚微潮，活動則甚;6分：平素皮膚微潮，稍動汗出;9分：平素即汗出，活動則汗出如水。舌象脈象：正常記0分，不典型者記2分，典型者記4分。5）不良反應：服藥后引起患者主觀不適，如頭暈、惡心、腸胃不適等。1）和3）為主要結局指標。

1.5?資料提取?運用Endnote軟件進行文獻管理。兩位數(shù)據(jù)管理人員獨立篩選文獻，提取數(shù)據(jù)，并根據(jù)納排標準進行交叉核對。如有異議，與第三方商洽。在文獻篩選過程中，通過閱讀標題、摘要和全文來確定研究是否應包括在內(nèi)。如有必要，聯(lián)系文獻作者以獲取更多信息。采用Excel整理數(shù)據(jù)，包括研究者的基本信息（標題，第一作者，刊用雜志）、受試者特征（地區(qū)、年齡、性別、樣本量）和干預方式、風險評估七要素（Cochrane手冊）、結局指標等。

1.6?統(tǒng)計學方法?基于RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。納入研究結果間用χ2檢驗進行異質(zhì)性分析，若I2≤50%，P>0.1，差異無統(tǒng)計學意義，采用固定效應模型;否則采用隨機效應模型。檢驗水準設為α=0.05。顯著的臨床異質(zhì)性可行亞組分析或敏感性分析或只對結果語言描述。

2?結果

2.1?文獻檢索結果?共獲取230篇文獻。最終18項試驗納入本研究，文獻檢索和篩選流程圖見圖1。

2.2?納入研究表?18個隨機對照試驗被納入，共1 377例患者，其中觀察組共702例，對照組共675例。見表1。其中5項研究提及隨機數(shù)字表法[13，17，20，25-26]，1項研究提及雙色球法[18]，7項研究提及隨機[12，16，19，21-22，24，29]，其他5項研究隨機方案不清楚;分配方案的隱藏方法均未提及，所有研究數(shù)據(jù)無缺失。18篇文獻風險評估情況見圖2。

2.3?總有效率的Meta分析

2.3.1?有效率?納入的研究中有12項對有效率進行了描述。P=0.78，I2=0%，采用固定效應模型。桂甘龍牡湯干預室性早搏有效率（RR=1.26，95%CI為1.18～1.34），總效應檢驗Z=7.08，P<0.000 01，2組差異有統(tǒng)計學意義，表明桂甘龍牡湯治療室性早搏有療效。見圖3。

2.3.2?亞組分析?按觀察組是否基于抗心律失常西藥治療進行亞組分析。結果示：觀察組無論是基于抗心律失常西藥治療（RR=1.24，95%CI為1.11～1.39，P=0.000 3），還是未基于抗心律失常西藥治療（RR=1.26，95%CI為1.17～1.36），P<0.000 01），桂甘龍牡湯組對于治療室性早搏的總療效均優(yōu)于對照組。見圖3。

2.3.3?有效率發(fā)表偏倚?以有效率為參數(shù)繪制漏斗圖，檢驗納入研究是否存在發(fā)表偏倚。見圖4。中線左右各研究點基本呈現(xiàn)對稱分布，可以說明發(fā)表偏倚存在可能性較小。

2.4?臨床癥狀療效的Meta分析?納入的研究中有6項對臨床癥狀療效進行了描述。P=0.42，I2=0%，采用固定效應模型。桂甘龍牡湯干預室性早搏的臨床癥狀療效（RR=1.23，95%CI為1.14～1.33），總效應檢驗Z=5.22，P<0.000 01，2組差異有統(tǒng)計學意義，表明桂甘龍牡湯組治療室性早搏的臨床癥狀療效優(yōu)于對照組。見圖5。

2.5?動態(tài)心電圖療效的Meta分析?納入的研究中有10項對動態(tài)心電圖室性早搏數(shù)變化進行了描述。P<0.000 01，I2=97%，采用隨機效應模型。桂甘龍牡湯干預室性早搏的動態(tài)心電圖室性早搏數(shù)變化（MD=-424.99，95%CI為-640.98～-209.00），總效應檢驗Z=3.86，P=0.000 1，2組差異有統(tǒng)計學意義，表明桂甘龍牡湯組對于改善室性早搏的動態(tài)心電圖室性早搏數(shù)優(yōu)于對照組。見圖6。

2.6?中醫(yī)癥狀療效的Meta分析?納入的研究中有11項對中醫(yī)癥狀積分進行了描述，P<0.000 01，I2=97%，采用隨機效應模型。桂甘龍牡湯干預室性早搏的中醫(yī)癥狀積分（MD=-4.45，95%CI為-5.83～-3.07），總效應檢驗Z=6.30，P<0.000 01，2組差異有統(tǒng)計學意義，表明桂甘龍牡蠣湯組對于改善室性早搏的中醫(yī)癥狀療效優(yōu)于對照組。見圖7。

2.7?不良反應?納入的研究中有7項對桂甘龍牡湯的不良反應進行了描述，以評價藥物的安全性。P=0.83，I2=0%，采用固定效應模型。桂甘龍牡湯的不良反應（RR=0.39，95%CI為0.23～0.67），總效應檢驗Z=3.41，P=0.000 7，2組差異有統(tǒng)計學意義，表明對照組治療室性早搏的不良反應發(fā)生率高于桂甘龍牡湯組。見圖8。

2.8?敏感性分析?動態(tài)心電圖及中醫(yī)癥狀療效結果均為I2=97%，異質(zhì)性較大，通過敏感性分析，動態(tài)心電圖I2均>94%，中醫(yī)癥狀療效I2均>93%，仍呈現(xiàn)較大的異質(zhì)性，說明結果比較穩(wěn)定。

3?討論

室性早搏是最常見的心律失常之一。具有基礎心臟病的患者由于心肌病變，使電生理特性發(fā)生改變，為折返激動提供基礎，易發(fā)生室速和室顫。引起心電不穩(wěn)定狀態(tài)的疾病以冠心病居多，PVC可能起到觸發(fā)作用，激活潛伏的折返循環(huán)，誘發(fā)室性快速心律失常[2]。因此PVC具有重要的臨床意義。β受體阻滯劑等是針對頻發(fā)室早的IA推薦用藥，可減少室性早搏，但這些西藥具有顯著的負性肌力、負性傳導或致心律失常作用。中藥治療室性早搏的臨床研究頗多。系統(tǒng)評價中藥常用方劑包括桂甘龍牡湯治療室性早搏的療效，可為臨床應用治療心陽不振型室性早搏提供依據(jù)。

室性早搏既有心悸，胸悶、胸痛等臨床癥狀，也有動態(tài)心電圖或心電圖表現(xiàn)。因此既能緩解癥狀，又能有效減少室性早搏數(shù)，是評價室性早搏治療效果的一項綜合指標，即室性早搏治療總療效。本Meta分析結果表明：桂甘龍牡湯組與對照組比較，治療室性早搏的總療效更佳。按照是否基于抗心律失常西藥進行亞組分析，提示無論是否基于抗心律失常西藥，合用桂甘龍牡湯均優(yōu)于對照組的常規(guī)西藥治療。

將臨床癥狀改善療效與動態(tài)心電圖體現(xiàn)的室性早搏數(shù)分開進行評價，本Meta分析結果表明：室性早搏治療中，桂甘龍牡湯組在改善臨床癥狀療效、動態(tài)心電圖室性早搏數(shù)方面均優(yōu)于對照組。部分偶發(fā)室性早搏患者有嚴重的癥狀[30]，如心悸、胸悶、心臟停搏感，嚴重影響患者日常生活，桂甘龍牡湯組較單用西藥更能有效改善癥狀，或?qū)ΠY狀嚴重的心陽不振型室性早搏患者有臨床應用價值。動態(tài)心電圖是診斷和判斷室性早搏數(shù)量與程度的常用手段。室性早搏數(shù)量是臨床評價室性早搏治療效果的重要指標。桂甘龍牡湯組較單用西藥，在相同用藥時間內(nèi)更有效減少患者的室性早搏數(shù)，在客觀指標上體現(xiàn)了桂甘龍牡湯治療室性早搏的療效。

桂甘龍牡湯作為傳統(tǒng)中藥復方，從中醫(yī)癥狀療效角度評價其治療效果是必不可少的。中醫(yī)癥狀療效以積分的方式，從心悸、胸痛、畏寒肢冷、脈象、面色、神疲乏力、自汗、舌象8個角度，系統(tǒng)地評價了桂甘龍牡湯對于心陽不振型室性早搏的中醫(yī)治療效果。本Meta分析結果表明，桂甘龍牡湯組與對照組比較，更能有效改善心陽不振型室性早搏的中醫(yī)癥狀療效。桂甘龍牡湯作為治療心陽不振型心悸的代表方劑，方中桂枝性辛甘性溫，入心經(jīng)，能助心陽，通血脈，止悸動;炙甘草甘平，歸心脾經(jīng)，可補益心氣，益氣復脈。甘桂合用，益氣助陽復脈，共為主藥。生龍骨甘平質(zhì)重，歸心腎經(jīng)，鎮(zhèn)靜安神;生牡蠣咸微寒，歸肝腎經(jīng)，質(zhì)重能鎮(zhèn)。龍牡之伍并用于此，一取其質(zhì)重沉降，潛斂心陽之功;二取其固中安內(nèi)，益腎鎮(zhèn)驚之效[31]。諸藥合用，溫補心陽，安神定悸。

在疾病治療過程中，療效與安全性須同時兼顧，不良反應是安全性的重要體現(xiàn)。納入的研究中，不良反應包括頭暈、惡心、胃腸不適等，本Meta分析結果表明，桂甘龍牡湯組治療室性早搏的不良反應發(fā)生率低于對照組，說明合用桂甘龍牡湯加減治療室性早搏具有一定的安全性。

本研究結果存在一定的局限性：1）本研究涉及的地區(qū)分布不均勻，不具備廣泛推廣性;2）納入研究的樣本量小，缺乏多中心大樣本試驗;3）研究對象的基線與診斷標準不統(tǒng)一;4）由于納入的研究缺乏長期隨訪，無法評價桂甘龍牡湯的長期治療效果;5）隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法等的實施均存在不足，僅有4項研究提及具體的隨機序列產(chǎn)生方法，分配隱藏及盲法均未提及，納入研究的質(zhì)量不高。

綜上所述，當前證據(jù)顯示，桂甘龍牡湯既能夠改善癥狀并減少室性早搏數(shù)，且毒性低、不良臨床事件少，療效與安全性兼具，值得在臨床上推廣使用。但受限于納入研究的數(shù)量與質(zhì)量，需要擴大樣本量，開展更為嚴格的隨機對照、多中心、雙盲、前瞻性臨床試驗，為臨床實踐提供更多證據(jù)。

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（2020-05-13收稿?責任編輯：張雄杰）