中藥調(diào)脂抗動脈粥樣硬化研究現(xiàn)狀與對策

陳 昕，薛金貴

臨床應用調(diào)脂藥物的目的是降低病人的臨床患病率和死亡率，主要分為降膽固醇的他汀類藥物和降三酰甘油(TG)的貝特類藥物，新的降脂藥物如前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9型(PCSK-9)抑制劑，可以大幅度降低病人的膽固醇水平，從而降低冠心病病人的死亡率。大量臨床研究證實，無論采取何種藥物或措施，只要能使血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平降低，就可穩(wěn)定、延緩或消退動脈粥樣硬化病變，降低動脈硬化性心血管疾病(ASCVD)的發(fā)生率、致殘率和死亡率[1]。國內(nèi)外血脂異常防治指南均強調(diào)，LDL-C在ASCVD發(fā)病中起著核心作用，提倡以降低血清 LDL-C水平來防控ASCVD危險。所以，推薦以LDL-C為首要干預靶點。中醫(yī)學中沒有高脂血癥的說法，但是與其相關的論述記載詳細，如 《素問·通評虛實論》中：“凡治消痹、仆擊、偏枯萎厥，氣滿發(fā)膩，甘肥貴人，則膏粱之族也?！爆F(xiàn)在多數(shù)學者將高脂血癥歸于“血瘀”“痰濁”“血濁”等范疇。中藥調(diào)脂治療的首要目標也應該是減少病人的死亡率，其次是降低LDL-C幅度；同時應該研究其內(nèi)在的作用機制，明確靶標。本研究將近10年內(nèi)調(diào)脂中藥進行梳理，期望能夠引起同行的重視，深入研究中藥調(diào)脂的臨床療效和作用機制。

1 調(diào)脂中藥的分類

中藥調(diào)脂藥物的分類不同于西藥，西藥由于作用靶點明確，可以明確分為他汀類降脂藥(主要是降低LDL-C)，貝特類降脂藥(主要是降低TG)。中醫(yī)學有獨特的辨證體系和臨床實踐，目前靶標尚不明確，仍按照辨證論治的分型原則進行論治。

2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》從政策層面明確提出中醫(yī)高脂血癥診斷分型標準，將血脂異常分為肝腎陰虛證、痰濁阻遏證、陰虛陽亢證、氣滯血瘀證。2008年中華中醫(yī)藥學會心病分會根據(jù)臨床研究進展，更新了臨床分型：痰濁阻遏證、氣滯血瘀證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證。經(jīng)過10年的臨床研究，2017版《血脂異常中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》提出新的建議，對血脂異常病人可根據(jù)證候特點，首先采用復合證型(痰濁內(nèi)阻證、脾虛濕盛證、氣滯血瘀證、肝腎陰虛證)進行辨證，若復合證型未能概括病人證候特點，則可采用單證型(單證型首先分為實證和虛證。實證包括血瘀證、痰濁證、氣滯證和寒凝證；虛證包括氣虛證、陰虛證和陽虛證)進行辨證。

應該說中醫(yī)的辨證分型和用藥更具有個體化和針對性，為每個病人進行量身定制調(diào)脂方案，這種分型分類方法由于具有很大的隨機性和隨意性，變量太多，使得臨床研究難度加大。所以中藥調(diào)脂藥物的分型要求要客觀化、實用化和標準化，以利于臨床和科學研究。

2 中藥調(diào)脂的臨床療效評估

根據(jù)目前降脂藥物的臨床療效評判標準，調(diào)脂中藥應該從以下3個方面進行臨床療效評估：①冠心病死亡率，因急性心肌梗死、急性腦血管形成入院等臨床終點事件；②實驗室檢查療效判定標準；③中醫(yī)證候療效判定標準。

2.1 中藥調(diào)脂臨床終點事件療效觀察 目前尚無調(diào)脂中藥治療高脂血癥臨床終點事件療效觀察方面的研究。中醫(yī)藥辨治高脂血癥安全有效，有多靶點、多途徑、標本兼治、不良反應少的治療特色。需注意的是，中醫(yī)學對高脂血癥的研究仍然任重而道遠，應及早建立中醫(yī)學對高脂血癥規(guī)范化的疾病名稱、辨證分型以及診斷標準，完善中醫(yī)理法方藥體系。對于治療高脂血癥除了上述研究方向外，還可從以下3個方面繼續(xù)深入探討：第一，客觀化臨床療效評價體系的統(tǒng)一；第二，血脂客觀指標與中醫(yī)辨證分型的相關性；第三，高脂血癥病人服藥后的遠期療效及合并癥改善情況。

2.2 中藥調(diào)脂實驗室檢查療效觀察 因為單味中藥缺乏臨床辨證論治，單味中藥治療高脂血癥的臨床研究很少，大多數(shù)是實驗研究方面的數(shù)據(jù)，為臨床辨證使用具有降脂作用的中藥提供依據(jù)。如有研究用荷葉10 g泡水200 mL，飯前服用，每日2次，對19例痰濕體質(zhì)高脂血癥伴肥胖病人療效顯著，能使體質(zhì)指數(shù)(BMI)、總膽固醇(TC)、TG、LDL-C含量明顯降低(P<0.01)；高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量明顯升高(P>0.05)[2]。何首烏具有降低TC、TG的作用，對于高血壓合并高血脂的老年病人具有拮抗脂肪代謝的功效，同時還具有減少細胞氧化、增強抗病能力、保護肝臟、消炎鎮(zhèn)痛等藥理作用[3]。具有良好的降血脂作用的單味藥還有苦丁茶、絞股藍、山楂、澤瀉、三七、決明子、大黃、黃連、人參、杜仲、葛根、虎杖、烏梅、水蛭、桑寄生、羅布麻、丹參、姜黃、黃精、五味子等。單味藥物的研究多局限于動物實驗，尚缺乏臨床循證醫(yī)學證據(jù)。

復方中藥調(diào)脂作用的研究很多，大多數(shù)都是采用臨床生化指標作為療效判斷的標準。曾健[4]運用二至丸合六味地黃丸加減/溫膽湯加減/龍膽瀉肝湯加減/通瘀煎加減聯(lián)合西藥組與單純西藥組對比，LDL-C水平在西藥組下降28.6%(4.2 mmol/L與3.0 mmol/L)，而加載中藥組下降39.0%(4.1 mmol/L與2.5 mmol/L)；TG水平在西藥組下降40.7%(2.7 mmol/L與1.6 mmol/L)，而加載中藥組下降53.69%(2.8mmol/L與1.3 mmol/L)，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。翟永治[5]對比血府逐瘀湯聯(lián)合辛伐他汀(治療組)與單純辛伐他汀(對照組)治療效果，治療后治療組血漿HDL-C水平明顯升高，且高于對照組，治療組血漿TC、TG和LDL-C水平明顯低于對照組。荷丹片主要組方為荷葉、丹參、山楂、番瀉葉、鹽炒補骨脂，具有化痰降濁、活血化瘀的功效，主要以降低TG為主[6]。血脂康主要成分為紅曲，主要降低高脂血癥病人TC、TG水平[7]。自擬降脂方(柴胡9 g，黃芩18 g，當歸9 g，白芍18 g，黨參18 g，生白術18 g，白茯苓9 g，枳殼9 g，干姜6 g，細辛6 g，山楂18 g，澤瀉9 g，制大黃9 g，甘草9 g)治療高脂血癥合并脂肪肝病人60例，療程60 d，結(jié)果顯示，治療組(自擬降脂方組)TC、TG、LDL-C水平較對照組(辛伐他汀組)下降更明顯，且臨床療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)[8]。應用活血降脂顆粒(丹參30 g，赤芍15 g，郁金12 g，桃仁10 g，紅花10 g，制何首烏12 g，生山楂30 g，牛膝15 g，姜黃20 g，熟地15 g，枳殼10 g，葛根30 g)治療腎虛血瘀型高脂血癥病人，療程2個月，病人TC、TG及HDL-C水平明顯降低(P<0.01)[9]。自擬疏肝健脾湯(柴胡、香附、郁金、川芎、炒枳殼、茯苓、白術、荷葉、草決明、澤瀉、虎杖、生山楂、白芍、炙甘草)治療高脂血癥35例，療程60 d，結(jié)果顯示其治療效果與辛伐他汀對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[10]。運用Meta分析對中醫(yī)健脾化痰類方治療高脂血癥痰濁證的臨床療效進行評價，結(jié)果顯示：在降低TG方面，中藥組療效優(yōu)于西藥組；在調(diào)節(jié)TC、LDL-C、HDL-C方面，中藥組與西藥組療效相當[11]。松齡血脈康膠囊是由松葉、葛根、珍珠粉等組成，具有平肝潛陽、鎮(zhèn)心安神、活血化瘀功效。相較于西藥組，松齡血脈康膠囊聯(lián)合阿托伐他汀鈣或辛伐他汀治療的血脂總療效優(yōu)于對照組，能有效升高HDL-C 水平，降低TC、TG、LDL-C水平[12]。銀藍膠囊被證明具有明顯的脂質(zhì)調(diào)節(jié)作用，能夠降低TG、TC，主要通過靶向肝X受體(LXR)及其相關途徑發(fā)揮作用[13]。

中藥具有廣譜調(diào)脂作用，既能夠降低TC、LDL-C、TG水平，又能夠升高HDL-C水平；中藥調(diào)脂的平均幅度在20%左右，臨床根據(jù)病人的血脂水平用藥，如果病人血脂很高，估計降20%～30%不能達標，則需要在西藥降脂治療基礎上加用中藥，才能達標；如果病人的血脂不是很高，可以單用中藥調(diào)脂，使之達標。

2.3 中藥調(diào)脂中醫(yī)證候療效觀察 中醫(yī)證候療效是中醫(yī)判斷藥物效果的重要方面，由于有較大的主觀性，不能作為主要的療效判斷標準，也不能單獨作為標準進行藥物療效判斷，因此，多數(shù)臨床研究都是既觀察臨床癥狀，又觀察臨床生化指標。高脂血癥病人的中醫(yī)癥狀不僅指高脂血癥本身，還包括高脂血癥造成的并發(fā)癥等引起的癥狀，臨床需要仔細甄別。曾健[4]采用中西醫(yī)結(jié)合治療高脂血癥90例，中藥加載組中醫(yī)證候總有效率為84.44%，西藥組為67.78%(P<0.05)。馮而標等[14]使用柴胡桂枝干姜湯合當歸芍藥散加減對TC和(或)TG升高的肥胖病人進行了臨床觀察，該研究以血脂水平的下降情況作為療效標準，經(jīng)60 d治療后顯效率為67.2%，同時病人BMI均下降。有Meta分析顯示，健脾化痰類方治療高脂血癥痰濁證臨床有效率優(yōu)于西藥治療，中藥組中醫(yī)證候改善療效明顯優(yōu)于西藥組[11]。有研究采用血府逐瘀膠囊治療高脂血癥病人，每次3粒，每日3次，飯后口服，結(jié)果顯示，治療組在改善病人的證候積分及證候療效方面優(yōu)于對照組(P<0.01)。認為血府逐瘀膠囊治療高脂血癥病人有顯著的降脂療效，并能改善病人臨床癥狀，且臨床應用安全性較好，無明顯不良反應[15]。觀察中藥自擬方(生黃芪30 g，全瓜蔞15 g，薤白12 g，制半夏12 g，益母草30 g，丹參12 g)與阿托伐他汀鈣片對氣虛痰瘀型高脂血癥伴頸動脈斑塊病人的臨床療效，分別用Crouse積分和斑塊面積兩種方法統(tǒng)計分析兩組頸動脈斑塊，治療12周后，兩組血脂指標、頸動脈斑塊面積、中醫(yī)癥狀總積分比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明中藥自擬方在改善中醫(yī)臨床癥狀方面優(yōu)于西藥組，且中藥組無嚴重不良反應[16]。有研究中對照組采用辛伐他汀、血脂康兩種藥物聯(lián)合用藥，研究組采用降脂類中藥(組方丹參25 g，山楂、何首烏、虎杖、茯苓各30 g，白術20 g，澤瀉、決明子、銀杏葉各15 g，黨參、枳實各10 g)治療，結(jié)果顯示，研究組中96%的病人病情改善，對照組僅75%病人病情改善；研究組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組[17]。孫玉虹[18]采用枳曲降脂膠囊治療高脂血癥，以血脂4項、頸動脈內(nèi)膜-中層厚度、肝臟B超檢查、中醫(yī)證候積分方法觀察中醫(yī)痰濕阻遏證相關癥狀發(fā)現(xiàn)，中藥組與西藥組比較，HDL-C升高明顯，枳曲降脂膠囊還能使頸動脈內(nèi)膜-中層厚度變薄，并能明顯減輕脂肪肝及肝纖維化，改善中醫(yī)證候。祝星超[19]為觀察中藥(組方：白術 20 g，決明子、銀杏葉各15 g，山楂20 g，澤瀉15 g，黨參、枳實各10 g，丹參25 g，何首烏、茯苓、虎杖各30 g，白參 22 g，水煎300 mL)治療高脂血癥的臨床療效，分別給予觀察組和對照組中藥和阿托伐他汀治療，連續(xù)治療1個月后，觀察組總有效率為 93.33%，高于對照組的73.33%(P<0.05)，兩組TG、TC、LDL-C水平均降低，且觀察組均低于對照組(P<0.05)，觀察組不良反應率低于對照組。

中藥在改善中醫(yī)證候療效方面效果顯著，采用中藥治療高脂血癥病人的總有效率較高，臨床指標改善較明顯，藥物安全性高，相對不良反應少。

3 中藥調(diào)脂以外的作用

血脂異常會對血管內(nèi)膜有一定的損傷，血脂異常長期得不到控制會造成代謝的紊亂，有可能引起全身血管的粥樣硬化，進而形成血栓。血脂異常還會引起微循環(huán)障礙，引發(fā)慢性代謝性疾病。高脂血癥多數(shù)無典型癥狀，但長期的高脂血癥也會給病人的身體機能帶來負面影響。中藥除了有調(diào)整血脂的作用以外，在抗血栓、改善微循環(huán)、減輕癥狀、提高生活質(zhì)量、降低心腦血管疾病的發(fā)病率與死亡率等方面也有良好的療效。自古以來中藥就被運用于治療血栓性疾病，中藥抗血栓的作用靶點具有多樣性，不僅能改善血液流變學的特性[20]，改善濃黏狀態(tài)使血流加速，抑制血小板聚集，影響凝血機制，還能起到溶栓的作用。舒血寧注射液通過減輕心肌缺血再灌注損傷，能夠減輕氧化應激、炎癥和血栓[21]。丹參多酚酸鹽聯(lián)合低分子肝素預防術后深靜脈血栓(DVT)的療效及安全性的Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥能顯著降低深靜脈血栓發(fā)生率，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[22]。凝血酶抑制劑療法已被認為是預防和治療心血管病最有效的治療手段之一。使用基于熒光的生化分析對銀杏葉中16種主要成分作用于人類凝血酶的抑制作用進行分析，發(fā)現(xiàn)銀杏葉中的主要成分對人類凝血酶有顯著的抑制作用，IC 50值范圍為8.05～17.83 mmol/L[23]，是天然的凝血酶抑制劑。血脂異常還會引發(fā)微循環(huán)障礙，在冠心病等治療中常用的活血化瘀藥如丹參、紅花、當歸、益母草等均被證實對微循環(huán)也有改善作用。觀察甲襞微循環(huán)可了解病人疾病進程，是評價病人微循環(huán)的重要指標。有研究觀察紅花注射液對冠心病病人甲襞微循環(huán)的治療作用，將50例冠心病病人作為研究組，50名健康志愿者作為對照組，給予研究組紅花注射液治療，每日1次，15 d為1個療程，研究組甲襞微循環(huán)得到了顯著改善，治療后各項指標高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[24]。觀察服用復方川芎膠囊4周的冠心病心絞痛病人發(fā)現(xiàn)，病人的甲襞微循環(huán)流速增加，流態(tài)改善[25]。除心血管疾病以外，中藥對血栓性脈管炎也有良好的治療作用。有實驗研究對大鼠血栓閉塞性脈管炎(TAO)模型給予丹酚酸B溶液研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B能夠顯著減少血漿中血栓素B2(TXB2)和內(nèi)皮素-1(ET-1)的表達，并增加6-酮前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的表達，在中高水平時能夠顯著抑制TAO模型大鼠股動脈壁上腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的過表達[26]。中藥在改善癥狀方面療效顯著，尤其對于情志軀體障礙的病人療效非常明顯。

4 結(jié) 語

雖然中藥調(diào)脂具有理想的療效，不良反應發(fā)生率也較少，但在臨床上運用不夠廣泛，沒有得到充分的認可和推廣，中藥復方制劑大多停留在Ⅰ期階段[27]，臨床上運用的多為中藥湯劑。運用中醫(yī)獨特的理論體系和治療方法，結(jié)合西藥治療，為臨床醫(yī)生的常用手段。為加速病人恢復進程，減少死亡率，需要加快中藥調(diào)脂的內(nèi)在機制研究，明確靶標，為中醫(yī)藥治療高脂血癥提供臨床依據(jù)，推動中藥復方調(diào)脂機制研究進展。